Alzheimerova choroba
senility nádoba?
Helena Janíčková
8.3.2012, Krásný Ztráty
Alzheimerova choroba
senilita
demence
stařecká demence
další typy demence...
Peter Falk
Charles Bronson
Charlton Heston
Marice Ravel
Ronald Reagan
Terry Pratchett
pamět
myšlení
orientace v čase a prostoru
řeč
motorika
„mini-mental state“
amyloidní plaky
neurofibrilární klubka
ztráta neuronů
Zdroj: http:[email protected]/491093601/
Frankfurt am Main, 1906
Frankfurt am Main, 1906
Aloysius Alzheimer
Auguste Deter
Léčba Alzheimerovy choroby dnes
inhibitory acetylcholinesterázy?
antagonista NMDA receptorů?
acetylcholin
muskarinové receptory
acetylcholinesteráza
inhibitory acetylcholinesterázy
Zdroj: http://huehueteotl.wordpress.com/2008/07/
Přecenili jsme význam muskarinvých
receptorů?
Jiné možnosti léčby:
ovlivnění sekretáz
snížení cholesterolu
léčba zánětu
protilátky proti Aß
enzymy degradující Aß
přírodní látky
biomarkery
Baptismus vs. taoismus
Čemu věří baptisté?
Sporadická a familiární
Alzheimerova choroba
Vliv prostředí a sporadická forma Alzheimerovy choroby?
Odpověď dává Nun Study!
Sporadická a familiární
Alzheimerova choroba
Vliv genů a sporadická forma Alzheimerovy choroby?
Odpověď dává AlzGene!
Zdroj: http://www.alzgene.org/TopResults.asp
Zvířecí modely Alzheimerovy choroby
A opět muskarinové receptory...
GPCR receptory
Podtypy M1 až M5
Jsou také součástí
parasympatického
nervového systému
Zdroj: K Haga et al. Nature 000, 1-6 (2012) doi:10.1038/nature10753
Muskarinové receptory: hledání
ideálního ligandu
Acetylcholin
Carbachol
Muskarin
Atropin
Skopolamin
QNB
Xanomelin
Oxotremorin
...
Karbachol se váže na receptor s
vysokou nebo s nízkou afinitou
Snížená schopnost muskarinového receptoru
přecházet do vysokoafinitního stavu se může podílet
na progresi Alzheimerovy choroby.
Zdroj: Tsang S. W. Y. et al, 2006
Myší model Alzheimerovy choroby,
APPswe/PS1dE9
Zvýšená koncentrace beta amyloidu je patrná
u mladých zvířat, plaky se objevují cca v pěti měsících.
Poškození muskarinových
receptorů...
... pozorujeme v době, kdy se začínají objevovat
první amyloidní plaky
Efficacy of carbachol in stimulating GTPγ 3 5 S binding
Potency of carbachol in stimulating GTPγ 35 S binding
30
*
25
wt
tg
2.0
wt
tg
20
1.8
EC50 (µ M)
Bmax of GTPγ 35 S binding (fold over basal)
2.2
1.6
15
*
10
*
*
#
1.4
5
1.2
0
2
4
6
8
10
Ag e (mon ths)
12
14
16
18
0
0
2
4
6
8
10
Age (months)
12
14
16
18
CHO buňky exprimují M1 až M5
podtypy muskarinových receptorů
➔
➔
➔
➔
Akutní působení beta amyloidu nemá žádný vliv na funkci muskarinových receptorů.
Chronické působení beta amyloidu: buňky rostou 4 dny v jeho přítomnosti (100 nM).
K pokusům můžeme využít buňky nebo jen jejich membrány.
Chronické působení beta amyloidu neovlivňuje množství receptorů, ale ovlivňuje jejich
vazebné vlastnosti a funkčnost.
Snížená schopnost muskarinového
receptoru...
... přecházet do vysokoafinitního stavu se může
podílet na progresi Alzheimerovy choroby.
M1: displacement of 3H-NMS with carbachol
Specific binding of 3H-NMS (% of control binding)
110
100
90
80
70
60
50
M1 controls
40
M1 Aβ acute
M1 Aβ chronic
30
20
10
0
-9
-8
-7
-6
-5
-4
Karbachol (log M)
-3
-2
-1
Snížená schopnost muskarinového
receptoru...
... přecházet do vysokoafinitního stavu má vliv také
na jeho schopnost aktivovat další buněčné procesy.
M1 receptor-mediated
IPs accumulation
M2 receptor-mediated
inhibition of cAMP synthesis
105
100
cAMP synthesis (% control)
Net increase in IP´s accumulation
(% incorporated radioactivity)
40
M1 control
M1 Aβ 1-42
30
20
10
95
90
85
80
75
70
65
control
Aβ 1-42
60
55
50
45
0
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-8
Carbachol (log M)
E max of IP accu mulation
-6
-5
E max of cAMP synthesis
40
50
**
30
40
Ema x (% control)
Em ax (% incorporated radioactivity)
-7
Carbachol (log M)
20
30
20
10
10
0
M1 control
M1 A β
0
control Emax
Aβ Emax
-4
Hledání příčiny stále pokračuje: na lidském mozku i v buňkách...
přímá interakce
toxický vliv na buňku
změna koncentrace G-proteinů
změna membránového cholesterolu
menší počet receptorů
rozložení receptorů v membránových raftech
Hledání příčiny stále pokračuje: na lidském mozku i v buňkách...
přímá interakce
toxický vliv na buňku
změna koncentrace G-proteinů
změna membránového cholesterolu
menší počet receptorů
rozložení receptorů v membránových raftech
Hledání příčiny stále pokračuje: na lidském mozku i v buňkách...
přímá interakce
toxický vliv na buňku
změna koncentrace G-proteinů
změna membránového cholesterolu
menší počet receptorů
rozložení receptorů v membránových raftech
Hledání příčiny stále pokračuje: na lidském mozku i v buňkách...
přímá interakce
toxický vliv na buňku
změna koncentrace G-proteinů
změna membránového cholesterolu
menší počet receptorů
rozložení receptorů v membránových raftech
Hledání příčiny stále pokračuje: na lidském mozku i v buňkách...
přímá interakce
toxický vliv na buňku
změna koncentrace G-proteinů
změna membránového cholesterolu
menší počet receptorů
rozložení receptorů v membránových raftech
Hledání příčiny stále pokračuje: na lidském mozku i v buňkách...
přímá interakce
toxický vliv na buňku
změna koncentrace G-proteinů
změna membránového cholesterolu
menší počet receptorů
rozložení receptorů v membránových raftech
Hledání příčiny stále pokračuje: na lidském mozku i v buňkách...
přímá interakce
toxický vliv na buňku
změna koncentrace G-proteinů
změna membránového cholesterolu
menší počet receptorů
rozložení receptorů v membránových raftech
A není nakonec lepší dělat něco úplně jiného?
Alzheimerova choroba
senility nádoba?
Helena Janíčková
8.3.2012, Krásný Ztráty
Download

Prezentace KZ.pdf