DEO
I
UVOD U FIZIOLOGIJU –
opšti principi
Poglavlje 1: Integrativna fiziologija - bazični principi
3-14
Poglavlje 2: Homeokineza: dinamika održavanja homeostaze
15-22
Poglavlje 3: Ćelijska fiziologija
23-38
Poglavlje 4: Međućelijska komunikacija
39-44
Poglavlje 5: Specifičnosti signalne transdukcije
45-52
Deo I – 1. Integrativna fiziologija – osnovni principi
POGLAVLJE
1
INTEGRATIVNA FIZIOLOGIJA - OSNOVNI PRINCIPI
Kratak istorijski pregled
Medicinska nauka je prešla određene faze razvoja - PARADIGME, koje predstavljaju izraz akumuliranog znanja
i iskustva datog perioda i zvanični naučni pogled na određena medicinska pitanja i probleme. Razvojem društva i nauke, smenjivale su se paradigme i formirali su se
novi naučni stavovi i pogledi. Prelaz iz jedne paradigme
u drugu uvek je imao određene implikacije na koncept
zdravlja i bolesti, kao i na pristup prevenciji, ispitivanju, dijagnostici i lečenju bolesti. Prva paradigma
predstavlja starokineski koncept zdravlja koji datira još
od pre 4000 godina. Bolest nastaje kao posledica poremećaja ravnoteže između pojedinih komponenti ljudskog tela, usled loše ishrane, nespavanja, nedovoljne fizičke aktivnosti, disharmonije u porodici i društvu. Stari
Kinezi su plaćali savete i intervencije lekara sve dok se
ne razbole. Kada se razbole, obično nisu više tražili pomoć doktora. Druga paradigma - starogrčko shvatanje
zdravlja i bolesti iz perioda oko 400 godina pre nove
ere. Prema tom konceptu sve zavisi od ekvilibrijuma između faktora spoljne sredine (vetrovi, temperatura, voda, zemlja i hrana) i načina života individue (ishrane,
pića, seksualnog života, rada i rekreacije). Ova ravnoteža između čoveka i njegove sredine određuje njegovu
unutrašnju ravnotežu. Prema ovoj paradigmi, medicina,
odnosno lekar, morali bi da pomognu prirodne snage
ozdravljenja i preventivno deluju na osnovu razumevanja ljudskog ekosistema. U ovoj hipokratskoj tradiciji
nalaze se i koreni savremene medicine. Treća paradigma, tj. socijalno-medicinski koncept, dominirao je od
XVIII do sredine XIX veka. Ljudi iz nižeg socijalnog
staleža češće su obolevali i umirali zbog loših životnih i
radnih uslova. Loši uslovi stanovanja, loša ishrana, nedovoljna ishrana i razni štetni faktori na radnom mestu
uzročnici su narušavanja zdravlja. Od tada je počela
borba socijalnih reformatora, poštenih političara i lekara
za poboljšanje uslova života radničke klase - da država
mora da vodi brigu o zdravlju naroda. Mnogi elementi
iz tog perioda za nas i mnoge druge zemlje u razvoju,
još uvek vrede. Četvrta paradigma - doktrina o speci-
fičnoj etiologiji (uzročniku) bolesti. Javlja se posle otkrića mikroskopa i identifikacije mikroorganizama kao
specifičnih prouzrokovača najvećeg broja poznatih zaraznih bolesti. Isti koncept je korišćen za objašnjenje
uzroka brojnih bolesti specifičnim agensima, kao što su:
radijacije, buka, fizički stres, razni hemijski agensi, alkohol, zagađenost vode i vazduha, duvan i mnogi drugi.
Nastala je era borbe da se postigne što niži nivo ovih
agenasa u čovekovoj ekosredini i čuvanje stabilnosti
unutrašnje sredine organizma. Tu eru obeležio je veliki
francuski fiziolog Claude Bernard (Klod Bernar). Sledeća, peta paradigma, bila bi doktrina o stepenu osetljivosti individue na dejstvo različitih faktora iz spoljne
sredine. Saznanje o imunološkoj otpornosti otvorilo je
novu eru u prevenciji bolesti putem vakcinacije. Vakcinacijama se rešavaju mnogi problemi, a koncept o postojanju strogo individualne OTPORNOSTI, odnosno ODBRANE organizma na dejstvo faktora rizika, od izvanrednog je značaja. Najbolja zaštita protiv bolesti za jednu osobu je povećanje specifične i opšte otpornosti, tako da organizam može sam da se uspešno odupre različitim uzročnicima bolesti i drugim faktorima rizika koji
teže da naruše homeostazu, odnosno zdravlje. Peta paradigma je još uvek u fazi razvoja sa razvojem imunologije. Tu bi smo didaktički mogli da dodamo još nekoliko paradigmi koje se međusobno prepliću. Šesta paradigma je vezana za istraživanja hemodinamike, kao i
biohemijskih promena na nivou ćelije. Sedma paradigma - molekularna biologija u medicini i osma - razvoj
medicinske misli o mutaciji, ekspresiji gena, genetskom
inženjeringu i genetskoj terapiji, kao i primeni stem ćelija zajedno sa faktorima rasta.
U toku dva protekla milenijuma stalno je
postavljano jedno pitanje: kako funkcioniše
ljudski organizam? Eksplozija informacija o
tome postoji od molekularnog nivoa do organizma u celini. Fiziologija postaje logika živo-
3
4
Medicinska fiziologija – VM Mujović
ta, nauka koja objašnjava kako živi organizam
funkcioniše i opstaje u okruženju koje se stalno menja.
Danas, na početku trećeg milenijuma, medicinska nauka je dostigla nivo molekularne biologije. Sedamdesetih godina 19. veka genijalni
francuski fiziolog Claude Bernar (1813−1878)
prvi je uočio da sredina u kojoj se odvija život
nije atmosfera koja nas okružuje, već tečnost
koja kupa mišiće, žlezde, mozak i ostale organe
našeg tela. Ukazao je da zapremina i sastav
tečnosti u kojoj se nalaze ćelije našeg organizma moraju biti konstantni, te da stabilnost
unutrašnje sredine organizma (milieu organique interieur) omogućava ćelijama normalnu
funkcionalnost, uprkos varijacijama u spoljašnjoj sredini (milieu cosmique ambiant). Dalja
ispitivanja u ovom pravcu pokazala su da se
stabilnost unutrašnje sredine održava zajedničkim učešćem svih tkiva, organa i sistema u organizmu. Walter Cannon (1929) je za Bernardov “status quo” unutrašnje sredine dao naziv
homeostasis - zdravi uslovi u organizmu. To je
posebna paradigma koja je začeta u 19. veku,
ali još uvek traje! Fiziologija je nauka o organskim sistemima i njihovoj ulozi u homeostatskim mehanizmima kojim se održavaju optimalni uslovi u unutrašnjoj sredini organizma.
Ljudski organizam predstavlja nedeljivu i
funkcionalnu celinu u kojoj svaki organ, odnosno organski sistem - daje značajan doprinos u
održavanju homeostatske harmonije organizma. Telo je vodeni rastvor elektrolita, podeljen u tri glavna odeljka (trodimenzionalni sistem): intravaskularni prostor, intersticijumski prostor i intracelularni prostor. Dakle, trokomponentni model živog sistema bazira se
na postojanju tri odeljka koji su ispunjeni intracelularnom tečnošću (ICT), intersticijumskom tečnošću (IST) i krvnom plazmom. Između njih su dve membrane: kapilarni zid i
ćelijska membrana.
Fiziologija je fondacija medicinske prakse,
integrativna disciplina koja uključuje proučavanja, odnosno istraživanja od molekula i ćelija do organa i organskih sistema organizma,
kao i interakcije između svih ovih delova u
zdravlju i bolesti. Ona predstavlja sponu između bazičnih nauka i kliničke medicine. Nova
istraživanja i kliničko iskustvo proširuju naše
vidike, obogaćuju znanje i unapređuju medicinsku misao. Naučni rad neprekidno revitalizuje integrativnu fiziologiju i unapređuje kliničku praksu. Znanja iz fiziologije moraju se
BIOLOGIJA
ĆELIJE
PATOFIZIOLOGIJA
MOLEKULARNA
BIOLOGIJA
NEURONAUKA
FIZIOLOGIJA
ANATOMIJA /
HISTOLOGIJA
FARMAKOLOGIJA
KLINIČKA
MEDICINA
BIOFIZIKA
BIOHEMIJA
Slika 1-1. Dijagram pokazuje odnos i povezanost fiziologije sa drugim bliskim medicinskim disciplinama.
Deo I – 1. Integrativna fiziologija – osnovni principi
stalno usavršavati, a oblici nastave obogatiti i
osavremenjivati. Medicina u celini predstavlja
prvo nauku, zatim umetnost i edukaciju, a
tek onda praksu. Oni koji uče i obrazuju univerzitetske ljude moraju se baviti naukom i
stalno pratiti naučna dostignuća. To je Conditio sine qua non savremene medicine. Integracija fiziologije sa bliskim disciplinama bazične nauke, kao što su: biofizika, biohemija,
anatomija, histologija, imunologija, molekularna biologija, patološka fiziologija, neuronauka i farmakologija, prirodna je i neminovna (slika 1-1).
Fiziologija sintetiše brojne nalaze iz dodatnih naučnih disciplina i stavlja ih u kontekst
funkcije, tako da ima lidersku ulogu u integraciji bazičnih nauka od nivoa molekula do sagledavanja organizma u celini. Kao što reče L.
Paster: „Tajne boga biće nađene u beskrajno
malom“. To malo jesu molekuli, ali posle otkrića tajne, mora doći do primene, jer, bez
primene nauka je mrtva, a praksa bez nauke je
slepa. Zato treba težiti jedinstvu teorije i prakse, a ne opterećivati se suviše samo teorijom.
Studentima kroz učenje fiziologije treba davati
„slučajeve za rešavanje“ i na taj način ih
osposobiti da rešavaju praktične probleme i izgrade fiziološki način mišljenja. To je u fiziologiji praktična vežba - primena znanja u rešavanju problema. Jer, fiziologija kao studija
logike života, više predstavlja pravi put i način
mišljenja nego specifičnu eksperimentalnu metodologiju. Davno je prošlo briljantno "vreme
žaba" i fiziologije kao čisto eksperimentalne
nauke. Danas je u fiziologiji važno „KAKO“ i
„ZAŠTO“, a ne samo „ŠTA“. U šumi činjenica najvažnije je da se glavna stvar postavi na
pravo mesto i uoči kao GLAVNA STVAR. A
glavna stvar je da se ne žuri. Da se srodite sa
činjenicama. Neka se pretope u vas i postanu
deo vašeg mišljenja. Neka više ne budu znanje. Neka više postanu iskustvo za praktičnu
primenu teorijskog znanja. If you cannot use
it, you do not really know it!
5
Ćelija je osnovna i najmanja jedinica živog organizma koja ispoljava sve osobine života kao što su metabolizam, kretanje, razmnožavanje i nasleđivanje. Više međusobno
povezanih ćelija čine tkivo, više tkiva - organ,
a više organa grade organski sistem. Svaki živi
organizam započinje sa jednom ćelijom, oplođenom jajnom ćelijom. Jajna ćelija se deli na
dve kćerke ćelije, a njihovom daljom deobom
nastaje 4, a zatim 8 pa 16 i tako redom do hiljade i hiljade ćelija. Ćelije se množe i rastu, a
istovremeno diferenciraju, odnosno specijalizuju za posebnu funkciju. Tako, na primer, za
proizvodnju snage i pokreta nastaju mišićne
ćelije, za stvaranje električnih signala nervne
ćelije. Taj proces transformacije nespecijalizovane ćelije u specijalizovanu naziva se ćelijska
diferencijacija. Posle toga ćelije migriraju do
novih lokacija i selektivno se povezuju i vezuju (adhezija) sa drugim ćelijama produkujući
multicelularne strukture. Diferentovane ćelije
sa sličnim osobinama agregacijom grade tkiva
(nervno tkivo, mišićno tkivo...). Kombinacijom tkiva nastaju organi (srce, pluća, bubrezi...), a više organa se povezuje u organski sistem (slika 1-2, tabela 1-1).
Ćelije se mogu razlikovati po strukturi i
funkciji. Postoji oko 200 tipova ćelija u organizmu koje se dele u četiri osnovne kategorije:
(1) mišićne ćelije, (2) nervne ćelije, (3) epitelne ćelije, (4) ćelije vezivnog tkiva. U svakoj
od ovih funkcionalnih kategorija postoji nekoliko tipova ćelija. Tako, na primer, postoje tri
tipa mišićnih ćelija - skeletni, srčani i glatki
mišići. Svaka od ovih ćelija razlikuje se međusobno po obliku, mehanizmima kontrole kontrakcije i relaksacije, kao i po lokalizaciji u
različitim organima (mestima) tela.
Mišićne ćelije su specijalizovane da proizvode mehaničku silu koja omogućava kretanje. One mogu biti pripojene za kosti i omogućavaju pokrete ruku, nogu ili trupa. One mogu
biti pripojene za kožu, na primer mišići lica
zatežu kožu lica. Mišićne ćelije srca i glatke
mišićne ćelije krvnih sudova imaju svoje specijalne karakteristike.
6
Medicinska fiziologija – VM Mujović
Oplođena jajna ćelija
Deoba i rast
ćelije
Diferencijacija
ćelije
SPECIJALIZOVAN
TIP ĆELIJE
Epitelna ćelija
Ćelija
vezivnog tkiva
Nervna ćelija
Mišićna ćelija
TKIVA
FUNKCIONALNA
JEDINICA (nefron)
Nefron
ORGAN
(npr. bubreg)
ORGANSKI SISTEM
(npr. urinarni sistem)
ORGANIZAM U CELINI
Slika 1-2. Stepeni celularne organizacije.
Nervne ćelije su specijalizovane za inicijaciju i provođenje električnih signala. Signal
može inicirati novi električni signal u drugoj
nervnoj ćeliji, ili može stimulisati sekreciju
žlezdane ćelije, odnosno kontrakciju mišićne
ćelije. Dakle, nervne ćelije obezbeđuju glavnu
kontrolu aktivnosti drugih ćelija, kao i fenomene kao što su svesnost i percepcija.
Epitelne ćelije su specijalizovane za selektivnu sekreciju i apsorpciju jona i organskih
molekula. Lokalizovane su u različitim delovima tela, kao što su koža, pluća, urinarni i gastroinestinalni trakt. Tako epitelne ćelije na
površini kože predstavljaju barijeru i štite organizam od ulaska različitih supstanci iz spoljne sredine. Epitelnih ćelija ima i u žlezdama.
Ćelije vezivnog tkiva, kao što im ime kaže, imaju glavnu funkciju u povezivanju, održavanju i obezbeđivanju strukture tela. Ove
ćelije imaju tipično veliku količinu ekstracelularnog matriksa između sebe. Pored tipičnih
vezivnih ćelija i vlakana, ostali tipovi su ćelije
kostiju, masnog tkiva, eritrociti i leukociti.
Ćelije se kupaju u ekstracelularnoj tečnosti
(ECT). ECT natapa tzv. ekstracelularni matriks, koji je sastavljen iz proteinskih molekula
(i razume se minerala), specifičnih za svako tkivo. Tu su kolagena vlakna i elastična vlakna.
Kolageni čine 1/3 svih proteina u organizmu.
Analogno kategorijama ćelija, postoje i četiri osnovna tkiva: (1) mišićno tkivo, (2) nervno tkivo, (3) epitelno tkivo i (4) vezivno tkivo.
Tkiva su agregati pojedinih tipova specijalizovanih ćelija. Međutim, većina organa, kao što
su na primer bubrezi ili pluća, sadrže sve četiri
vrste tkiva.
Organi i organski sistemi. Organi su sastavljeni od četiri vrste tkiva aranžiranih u različitim proporcijama i delovima. Na primer, bubrezi sadrže (1) seriju malih tubula sagrađenih
od jednog sloja epitelnih ćelija, (2) krvne sudove, čiji zidovi sadrže različiti broj mišićnih
ćelija i vezivno tkivo, (3) produžetke nervnih
ćelija koji se završavaju blizu mišićnih i epitelnih ćelija, (4) elemente mreže vezivnog tkiva koja gradi kapsulu bubrega i nalaze se na
različitim lokacijama unutar bubrega. Mnogi
organi su organizovani u manjim funkcionalnim jedinicama, gde svaka od njih vrši funkciju organa. U bubregu su to nefroni kojih ima
oko 2,3 miliona u oba bubrega.
Ima više organskih sistema u organizmu. Njihov sastav i funkcija dati su u tabeli 1-1.
Deo I – 1. Integrativna fiziologija – osnovni principi
7
Tabela 1-1. Jedanaest majoritetnih organskih sistema
SISTEM
1. Kardiovaskularni
2. Nervni
3. Endokrini
4. Bubreg i puferski
sistem
GLAVNI ČINIOCI
REPREZENTATIVNE FUNKCIJE
Srce, krvni i limfni sudovi, krv, limfa
Mozak, kičmena moždina, periferni
nervi i ganglije, specijalni senzorni
organi
Žlezde sa unutrašnjim lučenjem: hipofiza, štitasta žlezda, nadbubrežne
žlezde, gušterača i polne žlezde
Bubrezi, ureteri, mokraćna bešika,
uretra
5. Respiratorni (disajni) Nos, dušnik, bronhije, pluća
6. Gastrointestinalni
(želudačno-crevni)
Usta, jednjak, želudac, tanko i debelo
crevo, pomoćne strukture, uključujući
pljuvačne žlezde, gušteraču, jetru i
žučnu kesu
7. Mišićni
Skeletni mišići
Koža i pridružene strukture: kosa,
10. Reproduktivni
11. Imunski
12. Genski
Kosti (duge i pljosnate)
Ženski: jajnici, jajovodi, materica,
vagina, mlečne žlezde
Muški: testisi, semene kesice, prostata, bulbouretralne žlezde, penis i semenovodi
Sistem razbacanih ćelija po organizmu
i u korelaciji je sa svim ostalim sistemima
Genska informacija sadržana u sekvenci DNA, pakovana u hromozomima
Homeostaza predstavlja stanje unutrašnjeg
ekvilibrijuma kada su svi sistemi u organizmu u balansu.
Osnovi molekularne biologije
Od genoma do funkcije
Na bazi molekulske strukture i funkcije živih
sistema rasvetljeni su mnogi homeostatski regulišući sistemi na celularnom, subcelularnom
i molekularnom nivou. Stalna sinteza proteina u ćelijama, kao i svakodnevna funkcija
svih ćelija, regulisane su genima (sinteza enzi-
Kontroliše i integriše telesne aktivnosti; funkcija
usko povezana sa aktivnošću nervnog sistema
Eliminiše različite krajnje produkte metabolizma
kao što su ureja, amonijak, mokraćna kiselina,
održava vodenosoni balans i acidobazni status,
endokrina uloga
Prenosi kiseonik iz atmosfere u krv i ugljendioksid
iz krvi u atmosferu
Snabdeva telo hranljivim sastojcima iz kojih organizam koristi energiju potrebnu za aktivnost i dobija
komponente za sintezu potrebnih supstanci
Pokreće telo i njegove delove
8. Integumentni (zaštitni) nokti, znojne i lojne žlezde
9. Skeletni
Povezuje unutrašnju i spoljnu sredinu tela; transportuje materijal putem krvi do / između različitih
ćelija i tkiva
Kontroliše i integriše telesne aktivnosti, odgovoran
za funkcije kao što su razmišljanje, apstraktno
mišljenje, govor i ponašanje
Štiti unutrašnje telesne strukture od spoljnih štetnih
uticaja; sprečava gubitak tečnosti (dehidracija)
važan za sve mehanizme termoregulacije
Podržava i štiti meka tkiva i organe; omogućava
pokrete tela i delova.
Proizvodi ženske gamete (jajne ćelije), obezbeđuje
pogodnu sredinu za razvoj oplođene jajne ćelije.
Proizvodi muške gamete (spermatozoide); omogućuje prenošenje sperme u ženski reproduktivni
sistem
Odbrana organizma i održavanje homeostazne
harmonije u unutrašnjoj sredini organizma
DNA ima dve funkcije: (1) iste kopije DNA se
prenose u ćerka ćelije i (2) ekspresija gena
ma, činilaca koagulacije, globinskog dela hemoglobina...). Telesne ćelije i nezrele polne
ćelije čoveka sadrže 46 (diploidni (2n) broj)
hromozoma ili 23 para hromozoma. Svaki par
hromozoma predstavlja homologe hromozome koji su isti po veličini, obliku i sadržaju
genetičkih informacija, a poreklom su jedan
od majke, a drugi od oca. 22 para hromozoma
su autozomi ili somatski hromozomi, a 1 par
su polni hromozomi - genozomi (XX ♀ ili
XY ♂). Hromozomska konstitucija predstavlja
kariotip čoveka. Na hromozomu su nanizani
geni koji imaju svoje tačno određeno mesto −
genski lokus. Genotip jedne osobe čini njenu
8
Medicinska fiziologija – VM Mujović
Slika 1-3. Centralna dogma u
molekularnoj biologiji. Sinteza RNA iz DNA označava se kao transkripcija, a
sinteza proteina iz mRNA,
naziva se translacija. Kompletan proces konstituiše
ekspresiju gena i protok
informacije od DNA i RNA
do PROTEINA.
genetsku konstituciju, a fenotip predstavlja
ekspresiju genotipa u morfološkom, biohemijskom ili fiziološkom smislu. Na osnovu dužine hromozoma i položaja centromere (spoja),
humani hromozomi su podeljeni u 7 grupa
označenih kao A, B, C, D, E, F i G. Unutar ćelije, DNA molekule su nagomilane u hromozomima i označavaju se kao hromozomalna
DNA ili genomska DNA. Epohalno otkriće
Watsona i Cricka (1953) o strukturi molekule
DNA, kao depou genetskih informacija, svakako je jedno od najvećih u prošlom (XX) veku. Sa malim izuzecima, sve ćelije tela dele istu
genetsku informaciju. Ova informacija je sadržana u sekvenci DNA, od čega je najviše pakovano u hromozomima unutar jedra svake ćelije.
Malu, ali značajnu frakciju ćelijske DNA nose
mitohondrije.
DNA ima dve funkcije.
Prva je da održi konstantan izvor genetskih
informacija za ćeliju. DNA replikacijom pri deobi ćelija, iste kopije DNA se prenose u ćerka
ćelije.
Drugi cilj DNA je da služi kao šablon (model) po kome se genetska informacija može
prevesti u funkcionalne jedinice ćelije. Funkcionalne jedinice su uglavnom proteini, ali one
takođe uključuju strukturnu i katalitičku RNA.
Ovaj sekundarni cilj se definise kao ekspresija
gena. Tako se prelazi put od gena do proteina,
odnosno od genoma do funkcije. Haploidni
humani genom sadrži 30.000 do 40.000 posebnih gena. Od toga se samo oko 10.000 aktivno
prevodi u proteine u bilo kojoj pojedinačnoj ćeliji. Ćelije u različitim tkivima imaju posebnu
morfologiju i funkciju i odgovaraju različito na
spoljašnje stimuluse, mada sadrže istu DNA.
Na primer, iako sve ćelije tela sadrže gen albumina, samo hepatociti mogu sintetisati i sekretovati ovaj protein u krv. Nasuprot tome, hepatociti ne mogu sintetisati miozin i još neke
kontraktilne proteine koje produkuju ćelije
skeletnih mišića. Dakle, neki geni su aktivni u
hepatocitima, dok su drugi mirni. Isto je tako u
ćelijama skeletnih mišića. Ovo je fenomen o
tkivno-specifičnoj ekspresiji gena. Ekspresi-
Deo I – 1. Integrativna fiziologija – osnovni principi
ja gena nije konstantna, već zavisi od stimulusa. Na primer, kad se nivo glukoze u krvi
smanji, α ćelije pankreasa luče hormon glukagon. Glukagon zatim u jetri, 15 puta povećava
ekspresiju gena koji kodira enzim fosfoenolpiruvat karboksilazu (PEPCK), koji dalje katališe glukoneogenezu. Ovo je primer indukovane ekspresije gena.
Ekspresija gena može biti regulisana u više
faza. Sinteza RNA iz DNA označava se kao
transkripcija, a sinteza proteina iz mRNA,
naziva se translacija. Kompletan proces, počevši od DNA u jedru do proteina u citoplazmi, konstituiše ekspresiju gena, koja uključuje više faza.
Molekuli DNA sadrže program o tome kako živo biće i njegovo potomstvo treba da izgledaju u određenim uslovima životne sredine.
Geni su samo segmenti molekula DNA, kojih
ima dovoljno za oko 107 gena, ali se smatra da
je od toga samo oko 5×104 takozvanih funkcionalnih gena koji kodiraju RNA, odnosno proteinski produkt − strukturni geni. Ukratko,
specifični proteini su nosioci strukturnih i
funkcionalnih karakteristika svake ćelije, pa
samim tim i tkiva, organa i sistema. Osobenosti ovih proteina su genetski određene genetskim informacijama smeštenim u DNA. Genetski kod se prvo transkribuje (kopiranje)
do RNA, a zatim se u procesu translacije specifične aminokiseline odvode na određena
mesta rastućeg polipeptidnog lanca sinteze
proteina. Tako se vrši genetska kontrola sinteze različitih tipova proteina. Ovaj tok genetskih informacija od DNA i RNA do proteina procesima transkripcije i translacije,
predstavlja centralnu dogmu u molekularnoj biologiji (slika 1-3).
Kvantitativne i kvalitativne promene u sintezi proteina mogu nastati na različitim karikama homeostatske regulacije transkripcije,
translacije, post-transkripciono, post ili pretranslaciono. Adaptacija prema fiziološkim
potrebama ili alteracija u patološkim uslovima
ovih genetskih homeostatskih mehanizama sin-
9
teze proteina važni su medicinski fenomeni za
interpretaciju mnogih pojava.
DNA i RNA
Sve biljke, bakterije, životinje i ljudi poseduju
genetske informacije u formi DNA unutar njihovih ćelija. DNA je dvolančani molekul (double helix), linearni polimer nukleotida koji
sadrži 4 tipa baza: dve purinske, adenin (A) i
guanin (G) i dve pirimidinske, timin (T) i citozin (C). Dva lanca DNA međusobno su povezana vodoničnim vezama između purinskih
baza jednog lanca i pirimidinskih baza drugog
lanca. Sparivanje baza je veoma specifično.
Tako se adenin uvek vezuje sa timinom (A-T),
preko dve vodonične veze, a guanin sa citozinom (G-C), preko vodonične veze. Taj sistem
dopunjavanja (komplementarnosti) purinskih i
pirimidinskih baza, tj. komplementarna struktura lanaca molekule DNA, omogućava replikaciju i reparaciju DNA. Svake tri uzastopne
baze čine šifriranu reč (genski kod). Četiri
nukleotida sadrže “4-jezična pisma” molekule
DNA: to su A, T, C i G. Genetički kod se prepisuje na informacionu ribonukleinsku kiselinu (iRNA). U procesu translacije na ribozomima, iRNA (ili mRNA) određuje broj i redosled aminokiselina koje ulaze u sastav polipeptidnog lanca. Transportna (tRNA) ribonukleinska kiselina doprema aminokiseline
do ribozoma na kojima se vrši sinteza proteina.
RNA molekuli su takođe linearni polimeri
nukleotida koji sadrže ribozu umesto dezoksiriboze, a zatim četiri tipa baza, od toga su tri
(A, G, C) iste kao u DNA, ali je četvrta uracil
(U) umesto timina (T). Uracil (U) se razlikuje
od timidina (T) samo u odsustvu metil grupe,
tako da DNA i RNA govore ista 4-pisana jezika. Postoje tri glavne vrste RNA:
1. Mesendžer (glasnička = informaciona)
RNA (mRNA) ili (iRNA)
2. Transportna (transfer) RNA (tRNA) i
3. Ribozomalna RNA (rRNA).
10
Medicinska fiziologija – VM Mujović
Tehnologija rekombinantne DNA. Bazni parovi
su ključni element u kodiranju genetskih informacija u
molekulima DNA i RNA, u replikaciji DNA, transkripciji
DNA do mRNA i translaciji RNA do proteina. Savremena molekularna biologija, pa i medicina, dobrim delom su
sinonim za razvoj rekombinantne DNA tehnologije.
Skorašnji razvoj i primena tehnike rekombinantne DNA i
molekularne biologije predstavlja značajan napredak, kako u biomedicinskom istraživanju, tako i u prisnijoj povezanosti teorije i kliničke prakse. To je najbolji dokaz koliko su značajna fundamentalna istraživanja u razvoju medicinske misli i uvek novim strateško-terapijskim pristupima u pomoći bolesnom čoveku.
Primena tehnika rekombinantne DNA i molekularne biologije omogućava neodvojivost
kliničkih i bazičnih istraživanja i približava
mnoge subspecijalnosti u spektru medicinskih
disciplina i istraživačkih oblasti. Dakle, ova
otkrića ne predstavljaju samo veliki benefit u
istraživanju kardiovaskularnog sistema, već su
i izvanredan doprinos za medicinu uopšte u rasvetljavanju mnogih adaptacionih i homeostatskih mehanizama, kako u zdravih, tako i u bolesnih organizama.
Postoji barem pet krupnih istraživačkih područja u kojima je tehnika rekombinantne DNA
superiorna:
1. Mogućnost in vivo analize strukture i
funkcije određenog molekula;
2. Mogućnost proizvodnje velikih količina
proteina u organizmu koji se ne mogu na
drugi način egzogeno aplikovati u terapijske svrhe, kao i mogućnost produkcije lekova genetskim inženjeringom sa
maksimalnim učinkom i minimalnim neželjenim efektima;
3. Dijagnostička in situ hibridizacija;
4. Razvoj molekularne genetike;
5. Ispitivanje molekularne i genetske baze
regulacije rasta i razvoja srca, odnosno
rasvetljavanje mahanizma hipertrofije
srca i reaktivacije gena koji su bili aktivni tokom embrionalnog i fetusnog perioda, a nakon toga suprimirani.
Humani (jedarni) genom sadrži oko 3×109
baznih parova koji u šifri imaju toliko informa-
cija da bi mogli da ispune više od 500.000 stranica knjige. Mitohondrijski genom sadrži
16.568 baznih parova i nasleđuje se samo od
majke. Od 100.000 gena u humanom genomu,
odnosno u heliksima DNA molekula, oko
30.000-40.000 potencijalno može da kodira
RNA, odnosno proteinski produkt. Ekspresija
gena je različita u tkivima i u svakom tkivu varira odgovor zavisno od spoljnog stimulusa.
Mada haploidni humani genom sadrži 30.000
do 40.000 posebnih gena, samo frakcija od
oko 10.000 gena aktivnom translacijom se
koristi za sintezu proteina u bilo kojoj ćeliji.
Ćelije različitih tkiva imaju posebne morfološke i funkcionalne karakteristike, pa posebno i
odgovaraju na dejstvo spoljnog stimulusa, bez
obzira što je sadržaj DNA isti. Svaki od 46 hromozoma je samo duga dvojna spirala molekula
DNA, a i najmanji hromozom sadrži više od
5×107 baznih parova.
Danas postoji mnogo naučnoistraživačkih
podataka o DNA rekombinantnoj tehnologiji
i kloniranju gena. Mogućnosti fragmentacije
DNA molekule, odnosno cepanje na jedinstvenu familiju fragmenata i ponovnu rekonstrukciju željene molekule DNA, posebnom
rekombinacijom ovih segmenata (baznih parova) otvorilo je novu epohu u medicinskim
istraživanjima. Otkriće i primena specifičnih
restriktivnih endonukleaza, koje presecaju po
dužini spirale molekule DNA na 4 do 8 baznih
parova, predstavlja moćno oružje u rukama istraživača, kao što skalpel mnogo znači u rukama dobrog hirurga. Do sada je otkriveno
preko sto različitih tipova restriktivnih endonukleaza. Ovi enzimi su izolovani iz bakterija, a njihova je normalna uloga u digestiji
strane DNA i sprečavanju njene inkorporacije u
genom. Pored restriktivnih endonukleaza, u
tehnologiji rekombinantne DNA koriste se i
enzimi obrnute (reverzne) transkriptaze
izolovani iz virusa, koji iz molekule mRNA
stvaraju komplementarne molekule DNA
Deo I – 1. Integrativna fiziologija – osnovni principi
(cDNA). Danas se stvaraju banke (biblioteke)
cDNA za kloniranje organa, odnosno živih
bića.
PATOFIZIOLOGIJA:
ULOGA GENETSKIH FAKTORA U
ETIOPATOGENEZI BOLESTI
Sve manifestacije života su determinisane
genima i njihovim interakcijama sa okolinom.
Genetska komponenta doprinosi u skoro svim
bolestima kod ljudi. Više od 1.000 oboljenja
nastaje alteracijom signala iz gena.
Kariotip prestavlja raspored hromozoma
homologe parove. Njihov raspored i numeracija su dogovorene vrednosti. Kariotip je karakterističan za svaku vrstu. Međutim, termin kariotip se može tako primeniti za individuu odnosno pojedinu ćeliju. Čovek (homosapiens)
ima 22 para hromozoma (autosoma) i dodatna
dva X hromozoma u žena odnosno X i Y hromozom u muškaraca (kariotip 46, XX ili 46,
XY). Dvadesetdva para autosoma (1-22) podeljena su u sedam grupa. Parovi hromozoma 13 formiraju grupu A (hromozomi 1 i 3 su metacentrični, a hromozom 2 je submetacentri-
11
čan). Hromozomi 4 i 5 formiraju grupu B.
Hromozom 6-12 formiraju grupu C, i tako
redom: od 13-15 grupa D, od 16-18 grupa
E, od 19-20 grupa F i od 21-22 grupa G.
Svaka analiza hromo-zoma zahteva ćelije u
deobi ili in vivo modelu, samo ćelije kostne
srži sadrže dovoljan broj ćelija u mitozi.
Analiza hromozoma u krvi vrši se u uzorku
od oko 2 ml heparinizirane krvi. Za kulturu
ćelija koristi se bilo direktno periferna krv ili
se limfociti (T limfociti) izoluju iz uzoraka
periferne krvi.
Svi geni se dele na strukturne i regulatorne. strukturni geni su odgovorni za sintezu
poteina, a REGULATORNI GENI kontrolišu
funkciju drugih gena.
Mesto gena na hromozomu naziva se lokus,
a geni koji se nalaze na istom lokusu u paru
hromozoma nazivaju se aleli.
Aleli mogi biti identični (homozigot za određeno svojstvo) ili različiti (heterozigot).
Diploidni broj hromozoma u somatskim
ćelijama, a haploidan u gametima, označava se
kao euploidija. Veći broj hromozoma od diploidnog naziva se poliploidija.
Slika 1-5. TRIZOMIJA 21.
12
Medicinska fiziologija – VM Mujović
Aneuploidija je devijacija od normalnog
broja hromozoma. Ljudi sa Downovim sindromom imaju tri kopije hromozoma 21
(Slika 1-5).
Trizomija 21 ili Downov sindrom nastaje
usled nerazdvajanja sestrinskih hromatida tokom sazrevanja roditeljskih gameta, tako da
osoba sa ovim sindromom u svim somatskim
ćelijama ima tri hromozoma 21. Nerazdvajanje sestrinskih hromatida češće je posledica
u razvoju jajne ćelije nego spermatozoida.
Učestalost nastanka tog poremećaja povećava
se sa starošću majke.
Trizomija 21 ili Downov sindrom karakteriše se retardacijom (sa IQ između 25 i
50), smanjenim tonusom (hipotonijom) i niskim rastom, mongoloidnim izgledom lica
sa kosim očima i srčanim manama. Posle
40-te godine (kod osoba koje dožive te godine) nastaju simptomi koji su skoro identični
Alzhajmerovoj bolesti.
Mutacija gena
Genetski sistem reguliše svaku etapu u razvoju ljudskog organizma, od oplođenog jajeta
do formiranja organizma u celini i njegove
funkcije. Replikacija DNA je esencijalni
preduslov deobe ćelije, njenog rasta i adaptacije. Zato je neophodno poznavanje reprodukcije ćelije i uloge genskog sistema u kontroli svake faze u razvoju ljudskog organizma, od oplođenog jajeta do formiranog organizma u celini. Životni ciklus različitih ćelija u telu varira od nekoliko sati, dana ili meseci, do kraja života. Reprodukcija ćelije započinje u jedru dupliciranjem celokupne
DNA u hromozomima. Od jedne nastaju dve
istovetne kopije DNA koje se prenose u ćelijama kćerkama posle deobe. Glavni enzimi
koji učestvuju u duplikaciji DNA i daljem
sledu događaja, zovu se DNA polimeraza i
DNA ligaza. Mitoza nastaje 1 do 2 sata posle
duplikacije DNA, a u tom periodu se vrši
precizna provera i popravka nizova DNA.
Preciznost je tako velika da skoro nikada ne
dolazi do greške u duplikaciji DNA. No, kada
do greške ipak dođe, ona se naziva mutacija.
Mutirani geni zatim dovode do sinteze nenormalnih proteina u ćeliji, odnosno do haotične
i nekontrolisane deobe ćelija. Drugim rečima,
to znači da dolazi do nenormalne aktivacije
ćelijskog gena koji kontroliše rast i deobu
ćelija. Normalne verzije gena koji kontrolišu
rast ćelije nazivaju se proto-onkogeni. Njihova mutacija i povećana aktivnost dovode do
prelaska proto-onkogena u onkogene. U stvari, prvi geni za koje je utvrđeno da mogu biti
uzročnici raka, nazvani su onkogeni. Da bi normalna ćelija postala karcinomska, odnosno da
bi se razvio nenormalan i haotičan rast ćelija,
potrebna je mutacija više proto-onkogena u onkogene. Do danas je otkriveno oko 100 različitih onkogena. Pored toga, u svim ćelijama su
prisutni antionkogeni koji suprimiraju aktivnost
specifičnih onkogena. Genetika otvara put ka
boljem razumevanju nastanka raka, pa samim
tim i ka boljoj strategiji lečenja. Rak nije pojedinačna bolest, već obuhvata mutaciju različitih promena od genoma do promena funkcije u
sintezi proteina.
Pronalaskom proteina P53 iz nove grupe
onkogena, ukazano je na gen koji izaziva
rak, odnosno koji je odgovoran za rak. Samo
mali broj ćelija koje mutiraju u telu izaziva
rak, a za to postoji nekoliko razloga.
Prvo, većina ćelija u kojima se javi mutacija ima i manju sposobnost preživljavanja,
pa tako one nestaju, uklanjaju se i ostavljaju
prostor da se te oštećene, odnosno izmenjene
ćelije zamene normalnim ćelijama. Termin
apoptoza znači programirana ćelijska smrt.
Ovim mehanizmom stalno se odstranjuju
štetne ćelije kao što su tumorske i ćelije inficirane virusima. Tako se može dobiti prostor
za njihovu zamenu normalnim ćelijama, a
Deo I – 1. Integrativna fiziologija – osnovni principi
uklanjanjem tumorskih ćelija sprečava se širenje malignog procesa, odnosno nastanak
metastaze.
Drugo, samo mali broj ćelija sa mutacijama gubi mehanizme koji kontrolišu preterani
rast. Najčešći uzrok raka jeste mutacija ili
poremećaji gena koji kontrolišu rast i deobu
ćelija. Najvažnija je mutacija više ONKOGENA i njihovih proizvoda - onkoproteina.
Mutacije mogu biti izazvane različitim hemijskim kancerogenima ili radijacijom. Prosta
mutacija nije dovoljna da razvije tumor, već
je potrebno više mutacija pre nego što se normalna ćelija transformiše u tumorsku ćeliju.
Može se, dakle, delovati preventivno da ne
dođe do mutacije većeg broja onkogena.
Treće, imunski sistem tela često uništava
potencijalno kancerogene ćelije pre nego što
dođe do formiranja karcinoma. To je put preventivnog delovanja, a verovatno i efikasnijeg lečenja raka. Poznato je da se verovatnoća razvoja karcinoma povećava nekoliko puta
u osoba sa smanjenom odbranom, odnosno
oslabljenim imunim sistemom. Psihosocijalni
faktori, kao faktori rizika, mogu biti uzrok
brojnih poremećaja uključujući često poremećaj i manjkavost imunskog sistema. Kada
imunski sistem oslabi, daleko lakše se razvije
više oboljenja uključujući i rak različitih organa. Dakle, pored nervnog i endokrinog sistema, imunski sistem igra esencijalnu ulogu
u održavanju zdravlja, odnosno homeostatske
harmonije organizma.
U ljudskom telu se stvaraju bilioni novih
ćelija svake godine, a isto toliko i ugine, pa
se uspostavlja dinamička ravnoteža uz brojne
precizne mehanizme zaštite. Međutim, i pored toga, po zakonu verovatnoće, jedna od
nekoliko miliona novonastalih ćelija ima značajan nivo mutacija. Za pojavu mutacija dovoljna je samo slučajnost, pa možemo reći da
je veliki broj karcinoma rezultat nesrećnih
okolnosti. Ipak, verovatnoća pojave mutacija
13
se može mnogostruko povećati ako je osoba
izložena izvesnim nepovoljnim hemijskim, fizičkim ili biološkim faktorima i/ili ako je
imunski sistem neke individue oslabljen.
Uzročnici poremećaja u genima. U ljudskom telu se stvaraju bilioni novih ćelija svake godine, ali se ne stvara mnogo mutiranih
kancerogenih ćelija. Razlog je neverovatna
preciznost procesa replikacije DNA u svakoj
ćeliji pre mitoze, kao i proces provere i popravke bilo kakve nenormalnosti u nizu novostvorene DNA, koji se odigravaju pre nego
što se mitoza nastavi. Međutim, uprkos svim
ovim urođenim ćelijskim mehanizmima zaštite, jedna od nekoliko miliona novostvorenih
ćelija verovatno ima značajan nivo mutacija.
Za pojavu mutacija dovoljna je samo slučajnost. Ipak, verovatnoća pojave mutacija se
može mnogostruko povećati ako je osoba izložena izvesnim hemijskim, fizičkim ili biološkim faktorima, uključujući sledeće:
a)
b)
c)
Jonizujuće zračenje, kao što su X-zraci,
gama-zraci ili zračenje čestica iz radioaktivnih supstanci, pa čak i ultravioletni
zraci mogu izazvati karcinom. Joni koji
se stvaraju u ćelijama tkiva pod uticajem
takvog zračenja su vrlo reaktivni i mogu
dovesti do prekida lanaca DNA i tako
izazvati brojne mutacije.
Neke hemijske supstance takođe imaju
veliku moć da izazovu mutacije. Hemijske supstance koje mogu da izazovu mutacije zovu se karcinogeni. Karcinogeni
koji u sadašnje vreme izazivaju najveći
broj smrtnih slučajeva su oni koji se nalaze u dimu cigareta. Oni uzrokuju oko
četvrtinu svih smrtnih slučajeva vezanih
za karcinom.
Fizička iritacija takođe može da izazove
karcinom, kao što se dešava u slučaju
neprekidne abrazije sluzokože intestinalnog trakta nekim vrstama hrane. Ošteće-
14
d)
e)
Medicinska fiziologija – VM Mujović
nje tkiva izaziva ubrzanu mitozu da bi
došlo do zamene ćelija. Što je mitoza brža, to se povećava šansa za nastanak
mutacije.
U mnogim porodicama postoji snažna
urođena predispozicija prema nastanku
karcinoma. Pretpostavlja se da u porodicama koje su predisponirane prema karcinomu dolazi do nasleđivanja genoma,
u kome se već nalazi jedan ili više mutiranih gena. Kod takve osobe potreban je
znatno manji broj dodatnih mutacija da
bi se razvio karcinom.
Izvesne vrste virusa mogu da uzrokuju
neke vrste karcinoma, uključujući leukemiju u laboratorijskim životinjama. Ovo
obično nastaje na jedan od dva načina. U
slučaju DNA virusa, virusna DNA može
da se ugradi u neki od hromozoma i da
tako izazove mutaciju koja će dovesti do
karcinoma. U slučaju RNA virusa, neki
od njih nose enzim koji se naziva reverzna transkriptaza, koja uzrokuje transkripciju DNA sa RNA. Onda se transkribovana DNA može ugraditi u genom
životinjske ćelije i izazvati karcinom.
Invazivna osobina ćelije karcinoma. Tri
osnovne razlike između ćelije karcinoma i
normalne ćelije su sledeće: (1) ćelije karcinoma ne poštuju normalne granice ćelijskog rasta; pretpostavlja se da je razlog tome činjenica da ćelijama karcinoma nisu potrebni faktori rasta koji su neophodni za rast normalnih
ćelija; (2) u odnosu na normalne ćelije, ćelije
karcinoma su znatno manje međusobno povezane. Shodno tome, imaju tendenciju da se
kreću kroz tkivo, ulaze u krvotok i raznose se
po celom telu, gde zatim formiraju jezgro za
rast i razvoj metastaza; (3) neki karcinomi
stvaraju faktore angiogeneze koji uzrokuju
urastanje novih krvnih sudova u karcinom i na
taj način obezbeđuju dopremanje hranljivih
supstrata potrebnih za njegov rast i razvoj.
Zašto ćelije karcinoma ubijaju? Tkiva karcinoma se takmiče sa normalnim tkivima
za hranljive supstrate. Pošto se ćelije raka neprekidno razmnožavaju, njihov broj se povećava iz dana u dan, pa će u jednom momentu
rak zahtevati praktično sve raspoložive hranljive supstrate pacijenta. Kao rezultat toga,
normalna tkiva postepeno umiru usled nedostatka hranljivog materijala, a telesna masa
pacijenta se iz dana u dan drastično smanjuje.
Faktori sigurnosti i rezerve. Faktori sigurnosti i pojam rezerve su termini koji se
provlače kroz celokupni teoretski i praktični
deo fiziologije. Oni moraju biti deo mišljenja
studenata medicine i lekara u rešavanju fizioloških problema. Na primer, jedan od glavnih
sigurnosnih faktora u održavanju volumena
tečnosti u cirkulaciji je onkotski ili koloidnoosmotski pritisak krvne plazme. On iznosi
oko 28 mmHg i zavisi od proteina krvne plazme (albumina) čiji je ekskluzivni proizvođač jetra. U slučaju oboljenja jetre i/ili povećanog gubitka proteina kroz zid kapilara
usled zapaljenja, odnosno opekotina, dolazi
do pada koncentracije proteina u plazmi i onkotskog pritiska, pa se više tečnosti gubi iz
kapilara u intersticijum i nastaju otoci. Isto
tako, postoje brojni primeri za rezerve. U
miru MVS (minutni volumen srca) iznosi oko
5 litara u minuti, a pri maksimalnom fizičkom radu srce može pojačati rad i izbaciti i
do 35 litara krvi u minuti (MVS ≈ 35 L/min),
što znači da je rezerva oko 30 L krvi. Ovo je
primer da se fiziologija mora proučavati - ne
samo u miru nego i pri fizički doziranom opterećenju.
Memorisanje činjenica je samo prvi korak u savlađivanju fiziologije. Činjenice se moraju staviti
u kontekst funkcije, a zatim dalje razmišljati kako
se sve to odigrava u miru i menja pri fizičkom opterećenju i drugim fiziološkim uslovima, kao što su
visoka spoljašnja temperatura i vlažnost vazduha.
Za fiziologe je celina veća i snažnija od ukupnog
zbira pojedinačnih vrednosti. Gomila kamenja ne
čini kuću, ali sa dobrim arhitektom i veštim zidarima, kuće mogu biti velelepne.
DEO 1 − 2. Homeostaza
POGLAVLJE
15
2
HOMEOKINEZA: dinamika održavanja HOMEOSTAZE
Život je najverovatnije započeo u moru, jer
morska voda poseduje jedinstvena svojstva za
održavanje života. Sastav morske vode je veoma sličan sastavu ekstracelularne tečnosti
(ECT) sisara unutrašnjoj sredini u kojoj žive
milioni ćelija jednog multicelularnog organizma. Stabilnost unutrašnje sredine održava se
zajedničkim učešćem svih tkiva, organa i organskih sistema. Pored toga realizuje se neprekidno prilagođavanje na konstantno promenljive spoljašnje uticaaje. Pojam homeostaze ne označava samo stabilnost fizioloških
konstanti organizma. On uključuje procese
homeokinetičke regulacije (homeokineze),
adaptacije i koordinacije fizioloških procesa.
Održava se homeokineza i ritam razgradnje i
sinteze intracelularnih struktura odnosno obnavljanja ćelija. Homeostaza predstavlja skup
različitih fizioloških varijabli unutrašnje sredine organizma. Time se čuva optimalni nivo
za metabilizam u organizmu. Ovakav stav o
homeokinezi i homeostazi uklapa se u teoriju
funkcionalnih sistema cenjenih ruskih fiziologa (Anohin PK, 1980). Oba ova izraza su
kompatibilna i pokazuju kako se na veoma
dinamičan način (homeokineza) dolazi do
stabilnog stanja (homeostaza). Zato se oba izraza mogu ravnopravno koristiti.
Homeostaza je opšti fenomen prisutan u
svim živim organizmima i na svim filogenetskim nivoima biološke lestvice. Živi organizmi imaju izrazitu sposobnost da se veoma brzo adaptiraju na promene u spoljašnjoj sredini. Međutim, postoje razlike ne samo između
različitih životinjskih vrsta, već i između individua iste vrste, kako u pogledu kapaciteta, tako i brzine reagovanja homeostatskih mehani-
zama. Homeostaza (homeokineza) podrazumeva stanje dinamičke ravnoteže u živom organizmu u pogledu različitih funkcija tkiva,
organa i organskih sistema, kao i u pogledu
zapremine i sastava telesnih tečnosti. Homeostaza se ogleda u održavanju relativne konstantnosti temperature, arterijskog krvnog pritiska, volumena telesnih tečnosti i njihovog
sastava, koncentracije glukoze i jona Na+, K+,
Ca2+, Mg2+ i koncentracije hormona i ostalih
bioaktivnih supstanci u različitim telesnim
tečnostima. Frekvenca srca, minutni volumen
srca, vaskularni otpor, glomerulska filtracija,
volumen izlučene mokraće i frekvenca disanja
nisu regulišuće varijable. One se mogu menjati, ali najčešće sa ciljem da se očuva regulišuća, tj. homeostatska varijabla konstantnom.
Na primer, krvni pritisak (AKP) je funkcija
minutnog volumena (MVS) i perifernog vaskularnog otpora (PVO): AKP = MVS x
PVO. Ove varijable se menjaju sa ciljem očuvanja homeostaze krvnog pritiska. Značajna
promena prirodnog sastava atmosfere znatno
utiče na promenu vremena i klime, čijem je
uticaju čovek neprekidno izložen. Signifikantno smanjena otpornost organizma na toplotno
dejstvo najuočljivija je kod osoba obolelih od
kardiovaskularnih bolesti, kao što su: ishemična bolest srca (IBS), hipertenzija i dijabetes, i
to posebno u uslovima ekstremno visokih
temperatura vazduha i visoke vlažnosti (sparni
dani u toku leta). Isti efekat izazivaju i ekstremno niske temperature vazduha (mraz).
Uticaj atmosferskog pritiska na ljudski organizam dolazi do izražaja pri naglim promenama
baričnog polja iznad posmatranog područja,
kada se vrednosti pritiska u kratkim vremenskim intervalima značajno menjaju.
16
Medicinska fiziologija – VM Mujović
Da bi ćelija održala svoju normalnu funkciju, uslovi u kojima se ona razvija, sazreva, živi i funkcioniše, moraju biti optimalni i moraju se uz dopuštene oscilacije održavati neprekidno. U neprekidnom održavanju optimalnih,
tzv. “konstantnih” uslova, glavnu ulogu igra
sama ćelija, koja svojim neprekidnim radom
stvara najpovoljnije uslove za svoj život, kako
u „sebi“, tako i „oko sebe“ u intersticijumskoj
tečnosti.
Kako je homeostaza stanje koje se stalno
održava, razumljivo je da postoji veliki broj
regulišućih mehanizama koji su zaduženi da
održavaju unutrašnju sredinu organizma relativno konstantnom. Homeostatske odnosno
homeokinetske regulacije se ostvaruju na različitim biološkim nivoima, kao što su: submolekularni, molekularni, subcelularni i celularni.
Homeostaza se takođe ostvaruje: na nivou
telesnih tečnosti, npr. u regulaciji koncentracije različitih hormona, glukoze, elektrolita,
pO2, pCO2 i pH, kao i na nivou tkiva, organa i
organskih sistema koji uključuje međusobne
uticaje između različitih tkiva i organa, različitu brzinu proliferacije i sazrevanja ćelija u
različitim organima i na kraju na nivou funkcionalnih sistema. Posmatrajući homeostazu
u sveobuhvatnom smislu, dobija se utisak da
ovaj termin uključuje celokupnost bioloških
procesa, bezmalo zdravlje i život u celini.
Komponente homeostatskog
(funkcionalnog) sistema
Homeostaza je bazični princip fiziologije.
Razumeti fiziologiju, znači razumeti kako rade
funkcionalni (homeostatski) sistemi (slika 2-1).
Funkcionalni sistem podrazumeva dinamičku,
samoregulišuću organizaciju, čije su sve komponente međusobno povezane i obezbeđuju
adaptacioni, korisni rezultat. Ključ učenja fiziologije je u sposobnosti sinteze i organizovanju informacija, odnosno činjenica u homeostatski sistem. Glavni cilj fiziologije je da objasni kako homeostatski mehanizmi održavaju
steady state.
U steady state, postoje koncentracioni gradijenti i postoji protok kroz sistem. Za razliku
od steady state, ekvilibrijum egzistira kada
su uslovi uniformni, nema koncentracionih
gradijenata i nema neto protoka kroz sistem.
Steady state je stanje u kome je input materije i energije jednak autputu (ulaz = izlaz).
On se uspostavlja između ćelije i intersticijuma, odnosno između ECT i ICT.
Struktura homeostatskog sistema:
1. Normalna vrednost
2. senzor (receptori)
3. kontrolni centar u CNS
4. efektor
5. transmisioni putevi
- aferentni put
- eferentni put
6. fiziološka varijabla (realna vrednost).
U održavanju homeostaze u telu doprinose
tri tipa sistema:
• sistemi negativne povratne sprege
• sistemi pozitivne povratne sprege
• sistemi progresivne (feed-forward) sprege
(ili anticipaciona regulacija).
Sistemi progresivne sprege imaju senzor,
koji može da anticipira (predvidi) promene u
okruženju i pokrene sistem da deluje pre nego
što alteracije počnu sa delovanjem.
Postoje tri glavna puta komunikacije ćelija
koje su neposredno jedna blizu druge:
1. ako su povezane poroznom vezom (gap
junctions) jedna ćelija može poslati signal
kroz poroznu vezu direktno u citoplazmu
susedne ćelije,
2. ako su ćelije dovoljno blizu da imaju kontakt jedna sa drugom, signal može komunicirati direktnom interakcijom sa receptorima membrane,
3. ćelija može sekretovati signalne molekule
u ekstracelularni prostor, koji tim putem
dolazi do okolnih ćelija.
Pored signalizacije između susednih ćelija,
funkcija ljudskog tela zavisi i od sposobnosti
organa i tkiva da komuniciraju jedan sa drugim na distanci.
DEO 1 − 2. Homeostaza
17
Feed Forward (progresivna) sprega
anticipacija
(1)
(3)
(4)
(NORMALA)
VREDNOST
(SET POINT)
INTEGRATIVNI
CENTAR
EFEKTOR
(5) Transmisioni
putevi (aferentni i
eferentni)
SENZOR
FIZIOLOŠKA VARIJABLA
(realna vrednost)
(6)
(2)
Slika 2-1. Standardni funkcionalni (homeostatski) sistem sa šest elemenata: (1) Normalna vrednost (set
point); (2) SENZOR = monitor stanja u unutrašnjoj sredini organizma; (3) INTEGRATIVNI CENTAR prima informacije iz senzora i upoređuje ih sa početnim vrednostima); (4) EFEKTOR (5) Transmisioni
putevi (aferentni i eferentni) i (6) REGULIŠUĆA VARIJABLA. Feed forward (progresivna) kontrola kad
informacije dolaze van povratne sprege - najčešće iz viših delova mozga - anticipacija.
Tkiva i organi koriste dva glavna mehanizma za komunikaciju sa drugim regionima u
organizmu:
1. putem hormona (endokrino)
2. nervnog sistema (neurokrino)
Konačno ćelija može komunicirati sama sa
sobom. Prema tome, postoji 7 glavnih mehanizama međućelijske komunikacije:
1. gap junction komunikacija
2. jukstakrina komunikacija
3. autokrina komunikacija
4. parakrina komunikacija
5. endokrina komunikacija
6. neurokrina komunikacija i
7. neuronalna komunikacija.
Svaki homeostatski sistem ima ŠEST komponenata (slika 2-1). Prva komponenta je
normalna vrednost (set point) regulišuće vari-
jable. Temperatura, krvni pritisak, sadržaj glukoze, kiseonika i kalijumovih jona u krvi samo su neki primeri regulišućih varijabli u organizmu. Druga komponenta je senzor, koji
procenjuje dati status regulišuće varijable kao
monitor unutrašnje sredine. Treći element je
integrativni centar, a četvrti je efektor. Konačno, peti element su transmisioni putevi, a
šesti element je fiziološka varijabla, tj. Realna
vrednost koja se mora čuvati konstantnom.
Homeostatski sistem mora „znati“ šta je
normalno, a normalna vrednost je i realna
vrednost (set point). Na primer, ako se termostat u sobi podesi na 230C, ta temperatura je
set point koji klima - sistem teži da održi. Za
svaku regulišuću varijablu postoji željena
(normalna) vrednost - set point. Prema tome,
u organizmu postoje homeostatske varijable
OVO JE KRAJ OVOGA PRIMERA POGLAVLJA KNJIGE.
NADAMO SE A STE UŽIVALI U SADRŽAJU.
UKOLIKO ŽELITE DA KUPITE KNJIGU KLIKNITE OVDE.
OVO JE KRAJ OVOGA PRIMERA POGLAVLJA KNJIGE.
NADAMO SE A STE UŽIVALI U SADRŽAJU.
- UKOLIKO ŽELITE DA KUPITE KNJIGU KLIKNITE OVDE. -
Download

Primer poglavlja