NÖROENDOKRİN
TÜMÖRLERDE LOKAL
TEDAVİLER VE HASTA SEÇİMİ
PROF. DR. ERHAN HAMALOĞLU
HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ HACETTEPE TIP FAKÜLTESİ
GENEL CERRAHİ ANABİLİM DALI
• Gastrointestinal trakt vücuttaki en büyük
nöroendokrin sistemdir ve nöroendokrin tümörler
sıklıkla (%74) gastrointestinal traktta yer almaktadır.
• Gastrointestinal traktın nöroendokrin tümörlerinin
%50’sini karsinoidler oluşturmaktadır.
Gastrointestinal
sistemin
nöroendokrin
tümörlerinin
semptomatolojisi
ya lokal tümör
etkilerine ya da
neoplazmın
biyoaktif
ürünlerine
bağlıdır.
BİYOLOJİ
• Endokrin fonksiyonu kanıtlanmış peptidler
–
–
–
–
–
Gastrin
Sekretin
Kolesistokinin
Peptid YY
Somatostatin
• Hormonal fonksiyonu muhtemel olan (ama kanıtlanmamış) peptidler
– Gastrik inhibitör peptid
– Motilin
– Glukagon benzeri peptid – 1
• Hormonal fonksiyonu olmayan peptidler
– Nörotensin
– Enteroglukagon
– Glukagon benzeri peptid - 2
GASTRİK KARSİNOİD TİPLERİ
• Tip I: Kronik atrofik gastrit ile birlikte olan ECL hücreli
karsinoidler
• Tip II: ZE sendromu ve/veya MEN-I ile birlikte olan karsinoidler
• Tip III: Sporadik gastrik karsinoidler
• Tip IV: Kötü diferansiye endokrin karsinomlar ve endokrinekzokrin mikst tümörler
TİP I GASTRİK KARSİNOİDLERİN ÖZELLİKLERİ
• Kronik atrofik gastritli hastaların <%1’inde gastrik karsinoid
gelişmektedir
• Tüm gastrik karsinoidlerin %70-81’ini oluşturmaktadır
• Mide fundus ve korpusta yerleşmektedir
• Genellikle tümörler 1-2 cm’den küçüktür ve multipldır (%66)
• Genelde nonfonksiyoneldir
• Genellikle asemptomatiktir
• Histopatolojik olarak mukoza ve submukozaya lokalizedir
• Lenf nodu metastazı %10’undan daha az hastada görülür
Schindl M. Arch Surg 136:49,2001
TİP II GASTRİK KARSİNOİDLERİN ÖZELLİKLERİ
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Arjinofil hücre hiperplazisi ve displazisi yaygındır
Mukoza Tip I gastrik karsinoidlerde olanın aksine nonatrofiktir
Malignensi potansiyelleri Tip I ve Tip III arasındadır
Genellikle MEN-I zemininde ZE sendromu ile birlikte görülür
MEN-I/ZES’li hastalırın %20-30’unda gastrik karsinodler
gelişmektedir
Genellikle 1-2 cm büyüklüktedir ve multipldır
Çoğunlukla mide korpus ve fundus kısmında yerleşir
Genellikle iyi diferansiyedir ve submukozaya kadar uzanır
Lenf nodu metastazı hastaların %30’unda görülmektedir
Rindi G. World J Surg 20:168, 1996
Schindl M. Arch Surg 136:49, 2001
TİP III GASTRİK KARSİNOİDLERİN ÖZELLİKLERİ
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Gastrik karsinoidlerin %15-20’sini oluşturmaktadır
Genellikle tektir ve 2 cm’den büyüktür
Mide korpus ve fundusunda olduğu kadar antrumda da yer alabilir
“Small cell carcinoma” ve “large cell neuroendocrine carcinoma” olmak üzere iki alt
tipi vardır
Karaciğer ve lenf nodu olma olasılığı yüksektir ve bu metastazların sıklığı tümörün
çapı ile doğru orantılıdır
%5-30’unda “carcioid syndrome” gelişebilmektedir
Plazma gastrin düzeyi normaldir
Sadece ECL hücreleri değil enterokromaffin hücreleri de içerir
Tip III gastrik karsinoidlerin %20-50’sinde lenf nodu metastazı, 2/3’ünde ise karaciğer
metastazı görülebilmektedir
Schindl M. Arch Surg 136:49, 2001
GASTRİK KARSİNOİDLERDE TEDAVİ İLKELERİ
• Tümör çapı 1 cm’den küçük ve sayısı 5’ten az ise
endoskopik polipektomi
• Tümör çapı 1 cm’den büyük ve sayısı 5’ten fazla ile lokal
eksizyon (antrektomi)
• Sporadik gastrik karsinoidler ve nöroendokrin
karsinomlarda gastrektomi (total veya parsiyel)
yapılmalıdır
Duodenal Nöroendokrin Tümörler
• Duodenal nöroendokrin tümörler bütün duodenal
tümörlerin %1-3’ünü oluşturmaktadır
DUODENUM KARSİNOİDLERİNİN TİPLERİ
• Tip I
Gastrin salgılayan duodenal nöroendokrin tümörler (%60)
(duodenal gastrinoma)
• Tip II Somatostatin salgılayan duodenal nöroendokrin tümörler
(%15-20)
• Tip III Gangliositik paraganglioma
• Tip IV Serotonin, kalsitonin ve “substance P” salgılayan duodenal
nöroendokrin tümörler
• Tip V Kötü diferansiye nöroendokrin tümörler
TİP I DUODENAL NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN
ÖZELLİKLERİ
• Bütün doudenal NET’lerin %60’ını oluşturmaktadır
• Duodenal gastrinomaların %75-80’i sporadik, geriye kalanı MEN-I
kapsamındadır
• Bu hastaların yaklaşık 1/3’ü fonksiyoneldir
• %50-60’ında lenf nodu metastazı saptanmaktadır
• KC metastazı nadirdir (<%10)
• Düşük gradeli malignensileri olarak değerlendirilirler
• MEN-I ile birlikte olan duodenal gastrinomalar genelde
multifokaldir
• Tanıdaki en önemli zorluk lokalizasyonun belirlenmesidir
TİP I DUODENAL NET’LERDE TEDAVİ İLKELERİ
• 1 cm’den küçük tümörlerin lokal eksizyonu önerilmektedir
• Daha büyük ve doudenum iç duvarında yer alan tümörlerde Whipple
ameliyatı uygulanmaktadır
• En küçük tümörlerde bile en az %50 lenf nodu metastazı olduğundan
peripankreatik ve periduodenal lenf nodu diseksiyonu yapılmalıdır
• 0.5 cm’den küçük duodenal gastrinomalarda genellikle invazif olmadığından
enükleasyon yeterlidir
• MEN-I ile birlikte olan duodenal nöroendokrin tümörler çoğunlukla multipl
olduğundan pankreatikoduodenektomi daha uygun tedavi olur
DUODENUMUN KÖTÜ DİFERANSİYE NÖROENDOKRİN
TÜMÖRLERİ
•
•
•
•
•
•
Genellikle Ampulla Vater’de yer alır
En sık semptom sarılıktır
Karaciğer metastazı yoksa Whipple prosedürü uygulanmalıdır
Prognozu kötüdür
Hormon olarak inaktiftir
Histolojik olarak “small cell” tümörlerdir
DUODENAL NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN GENEL
KLİNİĞİ
Tümörün Lokal İnfiltrasyonuna
Bağlı Semptomlar
Salgılanan Hormonlara
Bağlı Sendromlar
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Karın ağrısı (%37-45)
Üst GİS kanama (%21-24)
Sarılık (%18-22)
Anemi (%21-24)
Alt GİS kanama (%4-12)
Kusma (%4-12)
İshal (%4)
Duodenal obstrüksiyon (%1)
Zolingel Ellison sendromu (%4-12)
Karsinoid sendrom (%4)
Cushing sendromu
İnsülinoma
Glukagonoma
Midgut Nöroendokrin Tümörleri
“MİDGUT” KARSİNOİDLERİ
• İnce barsak
• Apendiks
• Çekum
• Asendan kolonu içermektedir
İNCE BARSAK KARSİNOİDLERİNİN ÖZELLİKLERİ
•
•
•
•
•
•
•
Jejunum ve ileum karsinoidlerinin %26-30’u multisentriktir
Jejunum ve ileum karsinoidlerinin çoğu setotonin ve “substance P” sekrete eder
Jejunum ve ileum karsinoidlerinin %80’i kromogranin, Leu-7, NSE ve serotonin (+) tümörlerdir
CEA Jejunum ve ileum karsinoid hastalarının 2/3’ünde (+)’tir
Jejunum ve ileum karsinoidlerde tanı konduğu zaman genellikle ileri evrededir
Jejunum ve ileum karsinoidlerin %18’inde karsinoid sendrom gelişir
Malignensi göstergeleri:
– Uzak metastaz
– Mitoz oranı
– Multisentrik olması
– Kadınlarda fazla olması
– Derin invazyon
– Karsinoid sendrom varlığı
• Jejunum ve ileum karsinoidlerin prognozu kötüdür ve 5 yıllık yaşam %55’tir
• Midgut karsinoidleri 1 cm’den küçük ise genellikler
asemptomatiktir ve insidental olarak saptanmaktadır
• Midgut karsinoidleri 1 cm’den büyük ise genellikle
maligndir ve bölgesel LN ve karaciğere metastaz yaparlar
• Karsinoid sendromu hemen hemen sadece midgut
karsinoidlerde görülür
• Midgut karsinoidlerin çapı ve metastaz arasında lineer
bir ilişki vardır
• 2 cm’den büyük midgut karsinoidleri %85 metastaz
yapar
• Midgut karsinoidleri %20-40 olasılıkla multisentriktir
• Midgut karsinoidlerin %8-29’unda gastrointestinal
adenokarsinom da mevcuttur
Apendiks Nöroendokrin Tümörleri
APENDİKS KARSİNOİDLERİNİN ÖZELLİKLERİ
• Bütün GİS karsinoidlerinin %35-48’ini oluşturmaktadır
• GİS karsinoidleri içinde en iyi prognoza sahip olandır (5 yıllık yaşam %99)
• Bütün apendiks karsinoidlerinin %60-76’sı 1 cm’den küçüktür, %4-27’si ise 1-2
cm arasındadır
• %2-17’si ise 2 cm’den büyüktür
• Bütün apendisyel tümörlerin %32-57’si karsinoidlerdir
• Apendisyel NET’ler her 100-300 apendektomide 1 hastada görülmektedir
• Apendisyel NET’ler genellikler asemptomatiktir veya akut apandisiti taklit eder
• Apendisyel NET’lerle birlikte %7-48 olasılıkla GİS’in diğer malign tümörleri
görülebilir
• 2 cm altındaki apendisyel tümörler nadiren metastaz yaparlar (%3), 2 cm
üzerinde ise %30-60 oranında metastaz yaparlar
APENDİSYEL KARSİNOİDLERDE TEDAVİ
• 1 cm’den küçük tümörlerde apandektomi yeterlidir
• >2 cm tümörlerde sağ hemikolektomi veya
ileokolektomi yapılmalıdır
• 1-2 cm arasında ise genç, mezoapendikse uzanan
tümörlerde, lenfatik metastaz var ise ve apendiks
radiksine yakın ise sağ hemikolektomi yapılmalıdır
Kolonik Nöroendokrin Tümörler
KOLONİK NET’LER
• Bütün GI NET’lerin %8-11’ini kolonik yerleşimlidir
• Kolonik NET’lerin %50’si çekumda, %15’i çıkan kolon,%10-15’i
transvers kolon, inen kolon ve sigmoidde yer almaktadır.
• Çoğu asemptomatiktir
• Sağ kolonda yer alanların çapı genellikle büyüktür ve palpabldır
• Çoğunlukla serotonin salgılarlar
• Karsinoid sendrom gelişme olasılığı %5’ten azdır
• Kolonik karsinoidler GI karsinoidler içerisinde en kötü
prognoza sahip olanlardır ve 5 yıllaık sağkalım %33-42’dir
• Bunun en önemli nedenleri, daha büyük boyutlarda ve
metastaz yaptıktan sonra tanı konmasıdır
• Kolonik karsinoidlerle birlikte nonkarsinoid tümör olma
olasılığı %13.1 olara bulunmuştur.
KOLONİK KARSİNOİDLERDE CERRAHİ TEDAVİ
• 2 cm’den küçük tümörlerde lokal eksizyon yapılabilir
• 2 cm’den büyük tümörlerde geniş rezeksiyon ve lenf
nodu diseksiyonu yapılmalıdır
Rektum Karsinoidleri
REKTAL NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN ÖZELLİKLERİ
1.
2.
3.
4.
GI traktta üçüncü sıklıkta görülmektedir
Bütün GIS nöroendokrin tümörlerin %16’sını oluşturmaktadır
En sık olarak (%65) orta 1/3 rektumda yer almaktadır
Tümörlerin çoğu 2 cm’den küçük olduğu için çoğunlukla
asemptomatiktir
5. Hormonal inaktiftir ve KC metastazının varlığında bile karsinoid
sendrom görülme olasılığı düşüktür
6. Rektum karsinoidleri bütün karsinoidlerin %12.5’ini oluşturmakta
ve GI karsinoidler içinde 3. sırada yer almaktadır.
REKTAL KARSİNOİDLERDE CERRAHİ TEDAVİ
• 1 cm’den küçük tümörlerde transanal endoskopik
rezeksiyon
• 1-2 cm arasında olanlarda geniş lokal eksizyon
• 2 cm’den büyük tümörlerde radikal cerrahi
uygulanmalıdır
PANKREAS NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİ
Pankreasın nöroendokrin tümörleri, bütün
pankreas tümörlerinin %2-4’ünü oluşturur
İNSÜLİNOMA
• Sporadik insülinoma:
– %90’ı benign
– 2 cm’den küçük ise enükleasyon
– 2 cm’den büyük ise distal pankreatektomi veya
pankreatikoduodenektomi
• MEN-1 insülinoma:
– Multipl ↑↑
– MEN-1’li hastaların %10-25’inde insülinoma mevcuttur
GASTRİNOMA
• Sporadik gastrinoma:
–
–
–
–
–
–
–
“Gastrinoma üçgeni”nde yer alır
Genellikle 2 cm ↑↑
Pankreatik gastrinomaların çoğu pankreas başında yer alır
Enükleasyon vs. Pankreatikoduodenektomi
Sporadik gastrinomaların %50-70’i duodenumda yer alır
%50’sinden fazlası maligndir
Bölgesel lenf nodu diseksiyonu gerekir
• MEN-1 gastrinoma:
– Nonoperatif tedavi (PPI)
– Cerrahi rezeksiyon yapılanlarda karaciğer metastazı olasılığı azdır
– Nonoperatif olarak tedavi edilenlerde karaciğer metastaz olasılığı %23-29’dur
NONFONKSİYONE PANKREATİK NET’LER
• Sporadik nonfonksiyone pankreatik nöroendokrin
tümörler:
– 2 cm’den büyük tümörlerde agresif cerrahi tedavi önerilir
– Ki-67 > %20 ve G-3 tümörlerde bazıları cerrahi rezeksiyon
önermezler.
• MEN-1 ile birlikte olan nonfonksiyone tümörler
– Tedavi tartışmalıdır; çünkü doğal seyir bilinmemektedir
– 2 cm’den büyük tümörlerde cerrahi önerilir (European
Neuroendocrine Tumor Society)
GİS Nöroendokrin Tümörlerinin Metastazı
GASTROİNTESTİNAL NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERDE
PROGNOSTİK FAKTÖRLER
•
•
•
•
•
•
•
Histolojik klasifikasyon
Primer tümörün lokalizasyonu
Tümörün büyüklüğü
Tümörün evresi
Metastaz varlığı
Tümörün fonksiyonel olması
Tümörün MEN kapsamında olması
METASTATİK Gİ NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERDE
DOĞAL SEYİR NASILDIR?
• Median sağ kalım
• 5 yıllık sağ kalım
3 yıl
%30
• Nöroendokrin tümörlerin %40-95’inde karaciğer
metastazı gelişmektedir
• Karaciğer metastazı olmayan nöroendokrin
tümörlerde 20 yıllık yaşam %95 iken, bilobar
karaciğer metastazı olan hastalarda 10 yıllık yaşam
%15’tir.
NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN KARACİĞER
METASTAZLARI
• İnsülinoma
<%10
• Karsinoid
• Gastrinoma
• Ppoma
• VIPoma
%40-95
NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN KARACİĞER
METASTAZLARINDA TEDAVİ AMAÇLARI
• Hormonal kontrol
• Tümöre bağlı yetmezliklerin veya bozuklukların
tedavisi
• Tümörün büyümesini kontrol etmek
NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN KARACİĞER
METASTAZLARINDA TEDAVİ
• Cerrahi Yöntemler
a.
b.
c.
Rezeksiyon
Transplantasyon
Sitoredüktif cerrahi
• Cerrahi Dışı Yöntemler
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
Kemoembolizasyon
“Radiofrequency Ablation”
Radyonüklid tedavi
Somatostatin analogları
İnterferon alfa
Kemoterapi
Radyoembolizasyon
KARACİĞER METASTAZI OLAN NÖROENDOKRİN
TÜMÖRLERDE TEDAVİ STRATEJİSİ
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Yaş
Yandaş hastalık
“Performance status”
Histoloji
Semptomlar
Primer tümörün rezeksiyonu
Hastalığın yaygınlığı
Unilobar veya bilobar tutulum olması
Cerrahi endikasyon
Ekstrahepatik hastalığın varlığı ekarte edilmelidir
• Nöroendokrin tümörlerin karaciğer metastazlarında
rezektabilite oranı %9-35 arasında değişmektedir
• Nöroendokrin tümörlerin karaciğer metastazlarında
küratif rezeksiyon şansı hastaların ancak %10’unda
mümkündür
• Hepatik rezeksiyon sonrası 5 yıllık sağkalım %46’dan
%76’ya çıkmaktadır
McEntee GP, et al., Surgery 1990;108:1091-1096
Dausset B, et al., World J Surg 1996;20:908-915
• Nöroendokrin tümörlerin karaciğer metastazlarında
küratif rezeksiyon yapılabilse bile nüks oranı 5 yılda
%75’e kadar yükselmektedir
Sarmiento JM, et al., J Am Coll Surg 2003;197:29-37
NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN KARACİĞER
METASTAZLARININ CERRAHİ TEDAVİ SONRASI NÜKS
• 4 cm’den büyük lezyonlarda
• 5’ten fazla lezyon olan hastalarda
• Cerrahi ve ablasyonun birlikte yapıldığı hastalarda
görülmektedir
Nöroendokrin tümörlerin karaciğer metastazlarında
“debulking” cerrahinin yeri nedir?
SİTOREDÜKTİF CERRAHİ İÇİN İSTENEN BİYOLOJİK
ÖZELLİKLER
• Tümörün “doubling time”ı uzun olmalıdır
• Yayılım yeri karaciğer ve lenf nodları olmalıdır
• Tümör bazı kemoterapötik ajanlara duyarlı olmalıdır
• Primer tümör rezeke edilebilmelidir
SİTOREDÜKSİYON YÖNTEMLERİ
• Cerrahi
• Kemoembolizasyon
• Radyofrekans Ablasyon
• Radyonüklid Tedavi
• Sistemik Kemoterapi
METASTATİK Gİ NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERDE
CERRAHİ TEDAVİ
• Hastaların ancak %20’sinde gerçekleşebilmektedir
• Palyasyonda amaç metastatik kitlenin en az %90’ının
çıkarılmasıdır
• Fonksiyonel GI nöroendokrin tümörlerde karaciğer
metastazına yönelik “debulking” hayat kurtarıcı olabilir
• Palyatif tedavi sonrası rekürren sıktır (5 yılda %84-91)
• Rekürrens için geçen süre 16-20 aydır
NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN KARACİĞER
METASTAZLARINDA “DEBULKİNG” CERRAHİ
• Ortalama sağkalım 3-4 kat artar
• Morbidite oranı %33
• Mortalite oranı %9
• Semptomsuz süre 6-24 ay
• Semptomların kaybolma oranı %90
KEMOEMBOLİZASYON ENDİKASYONLARI
• Progresif karaciğer metastazı olan hastalar
• Midgut orijinli bilobar karaciğer metastazı olan
hastalar
• Sistemik kemoterapinin yetersiz kaldığı, hormonal
kontrolü yapılamayan hastalar
• Nöroendokrin tümörlerin karaciğer metastazlarında,
kemoembolizasyon ile alınan tümör cevabı oranı
%33-86’dır
• Kemoembolizasyon sonrası semptomatik iyileşme
%60-100 arasındadır
Roche A, etal., Eur Rad 2003;13:136-140
Ruzniewski P, et al., Digestion 2000;62:79-83
NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN KARACİĞER
METASTAZLARINDA RADYOFREKANS ABLASYON
34 hastada 234 metastaz;
• Semptomatik cevap: %95
• Ortalama cevap süresi: 10 ay
• Lokal rekürrens: %3 (6-12 ay sonrası)
• 1.6 yıllık izlemde %28 yeni odak çıkmıştır
Berber E, et al., World J Surg 2002;26:985-990
METASTATİK NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERDE
SOMATOSTATİN KULLANIMI
• Semptomatik düzelme %70
• Biyokimyasal cevap %30-70
• Tümöral küçülme %10
• Komplikasyonları
a. Kolelitiazis
b. İlaç direnci gelişmesi
“PEPTİDE-RECEPTOR-TARGETED RADİOTHERAPY”
1.
2.
3.
4.
123I
veya 131I-MIBG
111In – DTPA-octreotide
90Y – DOTA Tyr3-octreotide
177Lu – DOTA Tyr3-octreotide
METASTATİK NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERDE KARACİĞER
TRANSPLANTASYONU İÇİN ENDİKASYONLAR - I
• Karaciğere metastaz yapan tümörün histopatolojik
olarak nöroendokrin tümör olduğunun kanıtlanması
• Bilobar “unresectable” ve progresif metastazların
olması
• Primer nöroendokrin tümörün total rezeksiyonu
• Ekstrahepatik yayılımın olmaması
METASTATİK NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERDE KARACİĞER
TRANSPLANTASYONUNUN KONTRENDİKASYONLARI
•
•
•
•
•
•
•
Başka organ kanseri olması
Ciddi yandaş hastalık olması
Aktif enfeksiyon varlığı
Daha önce hepatik arteriyel embolizasyon varlığı
Primer tümör olarak rektal karsinoid varlığı
Primer tümörün anaplastik veya kötü diferansiye histolojik tipe sahip olması
Karsinoide bağlı kapak hastalığı varsa sağ atrial basıncının 15 mmHg’den
büyük olması
SONUÇ
• Eğer cerrahi mümkün ise ilk seçenek olarak
rezeksiyon tercih edilmelidir
• Karaciğer transplantasyonu için endikasyonlarda
titiz davranılmalıdır
• Cerrahi tedavi şansı olmayan hastalara diğer tedavi
modalitelerinden biri veya birkaçı uygulanabilir
Download

Noroendokrin Tedavilerde Lokal Tedaviler ve Hasta Seçimi