RİSK GRUPLARI
FUNGAMENTAL-2014
İSTANBUL
Prof. Dr.Birsen Mutlu
Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji ABD
İNVAZİV MANTAR ENFEKSİYONLARI
(IFI)
hastalar
¢  Bu şartı sonradan kazanan hastalar için uzun
yıllardan beri sorun olmuştur.
¢  Kök hücre ve organ transplantları, hematolojik
malignitelerin tedavileri son yıllarda sayı olarak
oldukça artmıştır.
¢  Daha etkili, daha az toksik antifungal ilaçlara
rağmen İFİ ve mortalite hızlarında belirgin
düşme izlenememektedir.
¢  İmmunsuprese
HEMATOLOJİK HASTALAR
ENFEKSİYONA NEDEN DAHA
YATKINDIRLAR?
Akut lösemi Nötropeni/nötrofil fonk. boz
Cilt ve mukoza harabiyeti
Tedavi ilişkili hücresel ve humoral immunite boz
Lenfoma
Hücresel immunite bozukluğu
Nötropeni
Humoral immunite bozukluğu
KLL
Humoral immunite boz
Hücresel immunite boz
Son dönem hastalıkda tedavi
(Steroid,siklofosfamid,fludarabin) ilişkili
MM
Humoral immunite bozukuluğu
Nötropeni (Son dönem hastalık ve tedavi ilişkili)
Sharma A. J Postgrad Med 2005
ENFEKSİYON RİSKİ
¢  Nötropeni
derinliği
¢  Nötropeni
süresi
¢  Ek
komorbit durumlar ve komplikasyonlarla
ilişkili
DÜŞÜK RİSK KRİTERLERİ
¢  Klinik
§ 
§ 
§ 
§ 
§ 
§ 
§ 
§ 
Major tıbbi komp.olmaması
İshal, bulantı,yutma güçlüğü olmaması
Altta yatan hastalığın kontrol altında olması
Kanama olmaması
Beklenen nötropeni süresinin ≤10 gün
Son kemoterapidan en az yedi gün geçmesi
En az 48 saatir hastanede olmamak
Yaş≥ 1 ve ≤ 65olması
Viscoli C. Principles and practice of infetious disease 6th ed. 2005
DÜŞÜK RİSK KRİTERLERİ
¢  Laboratuvar
¢  Nötrofil
≥100
¢  Hematokrit %15
¢  Monosit ≥ 100
¢  Trombosit ≥ 75 000
¢  PA AC grafisinin normal olması
¢  CRP ≤5 mg/dl
Viscoli C. Principles and practice of infetious disease 6th ed. 2005
CİDDİ OLARAK KABUL EDİLEN TIBBİ
KOMPLİKASYONLAR
Hipotansiyon
¢  Solunum yetmezliği
¢  Yoğun Bakım ünitesine yatış
¢  Yaygın damar içi pıhtılaşma
¢  Konfüzyon veya mental durumda bozulma
¢  PA AC grafisinde görülen ve tedavi gerektiren konjestif
kalp yetmezliği
¢  Transfüzyon gerektiren ciddi kanama
¢  Tedavi gerektiren aritmi veya EKG değişiklikleri
¢  Diyaliz veya başka bir girişimle tedavi gerektiren böbrek
yetmezliği
¢  Ciddi kabul edilen ve araştırmacı tarafından klinik olarak
önemli kabul edilebilen diğer komplikasyonlar
¢ 
TALCOTT RİSK SINIFLAMASI
¢  GRUP
¢  Grup
1
¢  Grup
2
¢  Grup
3
¢  Grup
4
ÖZELLİK
Ateşin başladığı zaman
hastanede yatanlar
Ayaktan gelip hastaneye yatışı
gerektiren komorbitesi olanlar
Ayaktan gelip komorbitesi
olmayan ancak kanseri kontrol
altında olmayanlar
Ayaktan gelip komorbitesi
olmayan ve kanseri kontrol
altında olanlar
Talcott JA. Arch Intern Med 1988
MASCC SKORLAMASI
(MASSC=MULTİNATIONAL ASSOCITION FOR SUPPOTIVE CARE IN CANSER)
¢  KARAKTERİSTİK
¢  Genel
durum;az belirti var veya hiç belirti yok
¢  Genel durum; orta derecede semptom var
¢  Hipotansiyon yok
¢  KOAH yok
¢  Önceden fungal enfeksiyon yok
¢  Dehidratasyon yok
¢  Hastane dışından gelen hasta
¢  Yaş 60’ın altında
PUAN
5
3
5
4
4
3
3
2
Klastersky J. J Clin Oncol 2000
MASCC SKORLAMASI
¢  Çalışmaya
¢  N=383,
¢  Skor
göre;756 hastadan
çok merkezli
≥21: çok düşük
¢  Skor
≤21 :düşük riskli değil
¢  PPV:
90-95(% ölüm1-2). Sensitivite %70
Klastersky J.
J Clin Oncol 2000
IDSA KLAVUZUNA GÖRE;
¢ 
Tedavinin erken , etkene yönelik ve uygun doz ve
endikasyonda başlaması önerilmiş,
¢ 
MASSC skorlamasına göre21≥düşük risk olarak
tanımlanmıştır.
Antimikrobiyal tedavi 2 saatte içinde başlanmalı,
¢  bakterisid,antipsödomonal etkili ,az toksik olmalı ,
¢ 
¢ 
Antibiyotik seçiminde de risk, patojen değerlendirilmesi
gerektiği belirtilmiştir.
CID 2011(52): 56-93
İKİ SINIFLAMA
KARŞILAŞTIRILDIĞINDA
¢  Grup
¢  Talcott
Duyarlılık
grup 4
¢  MASSC≥
21
Özgüllük
PPV
NPV
0,30
0,90
0,93
0,23
0,71
0,68
0,91
0,36
Klastersky J. J Clin Oncol 2000
İFİ TEDAVİ DÖNEMLERİ
¢  Profilaktik
¢  Empirik
¢  Pre-emptif
¢  Hedefe
yönelik
İFİ açısından yüksek riskli hastada
belirti ve bulgular olmadan
İFİ açısından yüksek riskli hastada
kaynağı belirtilmemiş enfeksiyona ait
belirti ve bulgular (FUO)
İFİ açısından yüksek riskli hastada
tipik radyolojik ve/veya histoplatolojik
veya kültürü içermeyen lab. bulguları
Patojen tiplendirilmesini sağlayan
tanısal kriterler
Rüping MJGT Mycosis 2008
RİSK SKORLAMASINDA
BAŞARILI OLMAK İÇİN
¢  Önerilen
skorlama
- Kolay ve uygulanabilir
- Ucuz
- Objektif
- Tekrarlanabilmeli
MASCC SKORUNUN FUNGAL İNFEKSİYON
RİSKİNİ BELİRLEMEDE KULLANILMASI
(TÜRKİYE UYGULAMASI)
FEN’DE MAASC IFI’NU ÖNGÖRÜYOR MU?
Tanı
N
Hastalar
Toplam
Yaş aralığı (median)
AML
ALL
NHL
HCL
KLL
MM
121
16-79 (40)
75
28
7
4
4
3
Febril epizodlar
Possible
Probable
Proven
Non-İPA
28
17
3
73
Uludağ Hematoloji deneyimi
FEN’DE MASCC IFI’NU ÖNGÖRÜYOR
MU?
¢  MASCC
skoru 3 ile 26 arasında
¢  Epizotların %35’inde 21’den küçük
¢  ROC analizinde
non-İPA vs probable+proven AUC 0.511
non-İPA vs possible+probable+proven AUC
0.420
MASCC ÇALIŞMIYOR ! Uludağ Hematoloji deneyimi
ANALİZ EDİLEN DİĞER PARAMETRELER
non-İA’ ya karşı
proven+probable
İA
Ünivariete
Analiz
non-İA’ya karşı
p o s s i b l e
+ p r o b a b l e
+proven İA
Ünivariete
Analiz
p>0.05
non-İA’ ya karşı
proven+probable
İA
Multivariate
Analiz
p>0.05
non-İA’ya karşı
p o s s i b l e
+ p r o b a b l e
+proven İA
Multivariate
Analiz
p>0.05
p>0.05
p<0.05 (O.R. 4.6)
p>0.05
p<0.05 (O.R. 3.9)
p<0.01 (O.R. 5.0)
p>0.05
p<0.05 (O.R.4.0)
p<0.01 (O.R. 5.5)
p<0.001 (O.R. 6.4) p>0.05
p<0.05 (O.R. 5.5)
p<0.01 (O.R. 3.9
p<0.01 (O.R. 3.0)
p>0.05
p>0.05
p>0.05
p>0.05
p>0.05
p>0.05
D a h a ö n c e d e n p>0.05
febril nötropeni
yok vs var
p>0.05
p>0.05
p>0.05
Önceden steroid p>0.05
kullanımı yok vs
var
p>0.05
p>0.05
p>0.05
p>0.05
Uludağ Hematoloji deneyimi
p>0.05
p>0.05
M N S > 5 0 0 v s p>0.05
<500
ECOG 0-1 vs 2-4
p<0.05 (O.R. 3.3)
Aktif Hast. yok
vs var
PA’da infilt. yok
vs var
Klinik enf. alanı
yok vs var
IV kateter
Yaş <60 vs >60
p>0.05
YÜKSEK RİSKLİ HASTA GRUPLARINDA
İFİ İNSİDANSI
İA insidans
İC
ZİGOMİKOZ
¢  Hematolojik
Malignite
%1-7
%1-3
¢  AlloTx
%2.8
%1.1
¢  SOT
%2,6
%17
%0.03
Kriengkauykiat JK Clin Epidemiol 2011 (Transnet verisi)
HASTA GRUBLARINDA İFİ
ETKENLERE GÖRE DAĞILIMI
¢  HSCT
TX
İA
%43
İC
%23
%33-69
%13,5
¢  Hem
Malg
¢  Solid
Organ %18.8
¢  Yoğun
%52.9
ZİG
%8
%2.3
DİĞER
%15
%19
Bakım %15
Kriengkauykiat JK Clin Epidemiol 2011 (Transnet verisi)
ÖLÜM ORANLARI
MİKRO ORG
¢  Asp. türleri
Genel
H Kök H Tx
Lösemi/Lenfoma
¢  Candida türleri
Genel
Nötropenik
¢  Zigomikoz
Genel
DM
Malignite
Solid OrganTx
Deferoxamine tedavisi
¢ 
ÖLÜM ORANI
58
32-87
49
10-49
48
54
44
66
48
83
Cornely OA Infection 2008
FUNGAL ENFEKSİYONLAR İÇİN RİSK
FAKTÖRLERİ
Mikroorganizma
-Toksinler
- Enzimler
- Demir metabolizması
- Boyut
- Büyüme Hızı
- Adezyon
Konak
- Nötrofil sayısı
- Yaş
- Malnutrisyon
- Yandaş hastalık
- Genetik faktörler
Ortam
- Mevsim
- Hava kalitesi
- Coğrafik lokalizasyon
NÖTROPENİ SÜRESİ İLE İFİ İLİŞKİSİ
İFİ
insidansı
(%)
Nötropeni Süresi
(günler)
Gerson SL et al. Ann Intern Med 1984 (slayt H. Akan’dan alınmıştır)
İFİ RİSK FAKTÖRLERİ –
İA VE İC
İnv Asp
¢  AML/MDS remisyon ind
¢  All. Kök H Tx
¢  Solid Organ Tx
¢  Uzun ve derin imm/
¢  myelosupr
¢ 
İnv Candidoz
Hem.Malg.
Nötropeni
Yaş
Batın cerrahisi
Diğer
- Cv varlığı
- Geniş spektrumlu ab
kullanımı
- YBU kalış
- Total parenteral beslenme
- Kandida kolnızasyonu
- Böbrek yetmezliği
HEMATOLOJİK MALİGNİTELERDE İFİ
RİSK FAKTÖRLERİ-1
¢  Altta
¢ 
¢ 
yatan hastalık/ durum/ kök hücre nakli
İnvaziv küf enfeksiyonu:
- AML,
- ALL,
- Nüks hematolojik maligniteler ve kök hücre nakli,
- AlloTx,
- OtologTX ilk ay,
- Demir yüklemesi
- Bazı genetik polimorfizmler
Invaziv maya enfeksiyonu:
- AML,
- ALL,
- AlloTx,
- Uyumsuz donörde ALL
• 
HEMATOLOJİK MALİGNİTELERDE
İFİ RİSK FAKTÖRLERİ-2
¢  Nötropeni
¢  IA
riski artar
maya enfeksiyonu.
¢  Gecikmiş engrafman
¢  3 haftadan çok 100’ün altında veya
¢  5 haftadan çok 500 ün altında
¢  İnvaziv
Cornely OA Haematology 2011
HEMATOLOJİK MALİGNİTELERDE
İFİ RİSK FAKTÖRLERİ-2 ¢  GVHD:
Asp enfeksiyonu:
¢  Orta-ağır GVHD 4-6 kat artar.
¢  Akut GVHD 4-6 KAT, kr de artar.
¢  Steroid:
¢  İnvaziv Asp riski 2 kat artar.
¢  ALL
¢  İnvaziv maya enfeksiyonu
¢  2 haftadan uzun 2 mgdan çok veya MNS 100’ün
altında iken 1 haftadan uzun
¢  ALL
¢  İnvaziv
HEMATOLOJİK MALİGNİTELERDE
İFİ RİSK FAKTÖRLERİ-3
¢  Yaş:
Asp enfeksiyonu
¢  Kök hücre Tx 40 yaş üstü
¢  İnvaziv maya enfeksiyonu
¢  Uç yaşlar (≤1ve≥70)
¢  Kök hücrede her 10 yaşta risk artar.
¢  Diğer:
¢  İnvaziv Asp enfeksiyonu
¢  CMV enfeksiyonu
¢  İnvaziv maya enfeksiyonu
¢  Siklosporinli ilk GVHD tedavisi,geniş spektrumlu
abler, IV katater
¢  Yüksek doz sitarabin/etopozid/aunorubisin
¢  İnvaziv
KLL’DE FLUDARABİN İLE
ENFEKSİYONLAR
¢  Pürin
analogları ile tedaviye cevap oranı yüksek
olmasına rağmen enfeksiyonlar sık görülmektedir.
¢  Fludarabin tedavisinden hemen sonra CD3+ T
lenfositlerde azalma görülür .
¢  Bu azalma yaklaşık 1 sene sürer. CD4 ve CD8
oranlarında belirgin düşme saptanmaktadır.
¢  Bu dönemde hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar
görülebilir;
— 
— 
— 
— 
Listeriosis, P.carinii pnömonisi
İnvaziv fungal enfeksiyonlar
Mikrobakteriyel enfeksiyonlar
VZV enfeksiyonları
KLL’DE FLUDARABİN İLE ENFEKSİYONLAR
MAJÖR ENFEKSİYONLARIN TANIMI
¢  Bakteremi
¢  Pnömoni
¢  Menenjit
¢  Parenteral
antibiotik kullanılmasını gerektiren ateş
KLL’DE FLUDARABİN İLE
ENFEKSİYONLAR
¢  Enfeksiyonlar
daha önce tedavi alan hastalarda
daha sık görülmüştür. (%58 vs %34)
¢  Listeria ve P.carinii enfeksiyonları daha önce
tedavi almış olan ve fludarabin +steroid kullanan
olgularda %7 oranında görülürken sadece
fludarabin alan tedavi görmüş hastalarda ise %1
oranında görülmüştür.
¢  Herpes zoster enfeksiyonları CD4 sayısı <50
hücre/ml olanlarda daha sık saptanmıştır. (%26
vs %6)
MAJÖR İNFEKSİYONLAR İÇİN
RİSK FAKTÖRLERİ
¢  Daha
önce alınan tedaviler
¢  Serum kreatininin 1.4 mg/dl üzerinde olması
¢  İleri evre hastalık (Rai evre III ve IV)
¢  Mutlak nötrofil sayısının 1000’in altında olması
FLUDARABİN’E DİRENÇLİ KLL’DE
ENFEKSİYON
Fludarabine cevapsız olan veya direnç gelişen KLL’de
enfeksiyon oranı yüksektir.
¢  Bu olgularda enfeksiyon oranları %89’a kadar çıkmakta ve
en çok bakteriyel enfeksiyonlar gözlenmektedir.
¢  Fırsatçı enfeksiyonlar ise %5 civarında gözlenmektedir.
¢  Bu hastalarda medyan yaşam süresi 10-15 aydır.
¢ 
Keating MJ et al. Leuk Lymphoma 2002; 43: 1755-62
Perkins et al. Cancer 2002; 94; 2033-2039
KÖK HÜCRE TX GÖRE;
İFİ ETKENLERİ
ASP%
SIKLIK
KANDİDOZ %
MORTALİTE
SIKLIK
MORTALİTE
¢  Allojeneik
2,8
77,2
0,9
7,1
¢  Otolog
0,4
40
0,8
43,8
¢  Asp
daha yaygın ve mortal
Pagano clin Infect Dis 2007
ALLO HSCT DE İFİ RİSKİ
İLE İLGİLİ FAKTÖRLER
¢  Konak
¢  Graft
ile ilgili faktörler
¢  İşlem
ile ilgili faktörler
TX DA YÜKSEK RİSKLİ GRUPLAR
¢  Allojeneik
nakiller(otoloğa göre)
¢  GVHD Evre II-IV
¢  Nakil sırasında hastalığı ileri evrede olanlar
¢  HLA uyumsuz nakiller
¢  Akraba dışı nakiller
¢  Kordon kanı nakilleri
¢  T hücreden arındırılmış nakiller
¢  Steroid, Alemtuzumab,ATG kullanımı
¢  Pretransplant fludarbin/klofarabin kullanımı
Wingard JR Hematol Oncol Clin Nort Am 2011
TX RİSKİ AÇISINDAN
YOL GÖSTEREN DEĞERLER
¢  15.
ve 30. günde lenfosit sayısının düşük olması
¢  80.günde B hücre ve monosit sayısının düşük
olması
¢  3. ayda CD4, 6. ayda CD8 düşüklüğü
¢  15.günde NK sayısı düşüklüğü
Wingard JR Hematol Oncol Clin Nort Am 2011
HEMATOPETİK KÖK HÜCRE TX
FUNGAL ENFEKSİYON RİSKİ
FAZI
¢  SÜRE İlk haft-ay
¢  ÖZL
FAZII
İlk aylar
FAZIII
Geç dönem
Nötropeni
Spesifik antifungal
Kr GVHD
Bariyer
bütünlüğünde
bozulma
AGVHD
KS tedavi
KS tedavisi
Bozuk h.immunite
SOT Pnömosistis.
Kriptokokus
Kandida
Trak Bro Aspergillus Erken Aspergillus ve diğer küf. 90. gün Çok geç Kandida
Allo HSCT Aspergillus Skedosporyum,
Fuzaryum
Zigomikoz
40. gün Oto HSCT 100. gün Kandida
Aspergillus Erken 40. gün 100. gün Geç Çok geç Person AK Infect Clin North Am 2011
RİSK SKORLAMASINDA ???
¢  Yüksek
riskli pekçok hasta var
¢  Antifungal profilaksi ve tedavi ajanları
geliştirilmiş olmasına rağmen
¢  Ampirik ve pre-emptif tedavi seçenekleri
tartışılıyor.
¢  Destekleyici laboratuvar(X-ray, Galaktomannan
vb) yeterli olamamakta
¢  Antifungal tedavi süreleri net değil
SONUÇ
Hematolojik maligniteler ve invaziv fungal etkenler çok
değişkenlik göstermektedir.
¢  Risk belirleme çalışmaları genellikle Tx hastalarında
yapılmıştır.
¢  Hematolojik malignitelerle ilgili veri azdır ancak akut
lösemilerde göz ardı edilemeyecek risk söz konusudur.
¢  Epidemiyoloji ve mortalite oranlarına göre invaziv
aspergiloz riskinin belirlenmesi gereklidir.
¢  Bu açıdan güvenilir, pratik bir skorlama bugün için söz
konusu değildir
¢  En önemli parametreler olarak nötropeni ve allojeneik kök
hücre alıcılarında GVHD öne çıkmaktadır
¢  Tedavi stratejisini belirlemede
¢ 
‘’RİSK değerlendirilmesi ‘’
büyük önem taşımaktadır.
TEŞEKKÜRLER
Download

risk grupları