PNH TEDAVİSİ: MORTALİTE VE
MORBİDİTE ÖNLENEBİLİR
Dr. H. İsmail SARI
Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi
Fahri Gökşin Onkoloji Merkezi
Hematoloji BD
Kuşbakışı PNH Tedavisi
• Steroidler: 0.25-1 mg/kg/gün prednizon
• Kan transfüzyonu
– Çoğu hasta transfüzyon bağımlı hale gelir
• Diğer destek tedavileri: Folik asit, demir, ESA
• Trombotik ataklar antikoagülanlar ve trombolitik
ajanlarla uygun şekilde tedavi edilir
• KİT: PNH klonunu ortadan kaldırır
• Ekulizumab
ESA, erithropoiez uyarıcı ajan;
PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri; RBC, eritrosit
Risitano AM, Rotoli B. Biologics 2008;2:205-22
Kronik hemoliz PNH dışa vurumunun temelidir
KKH’leri kompleman
atağından bir terminal
kompleman inhibitörleri
kalkanı tarafından
korunurlar
CD55
Bu koruyucu kompleman
inhibitör kalkanı olmadan,
PNH KKH’leri tahrip edilir ve
serbest Hb açığa çıkar
Tromboz
Böbrek yetersizliği
Sağ kalım
üzerinde
anlamlı etki
Pulmoner hipertansiyon
CD59
Karın ağrısı
Kompleman
aktivasyonu
Dispne
CD55
CD59
Sağlam KKH
Serbest Hb
Hemoliz
Tahrip edilen KKH
Disfaji (ağrılı yutma)
Bitkinlik
Morbidite
üzerinde
anlamlı etki
Hemoglobinüri
Anemi
Hb, hemoglobin;
PNH, paroxksismal noktürnal hemoglobinüri; KKH,
eritrosit
Erektil disfonksiyon
Parker C et al. Blood 2005;106:3699-709; Brodsky R. In: Hematology – Basic Principles and Practice. 4th ed. 2005;419-27;Rother RP et al. JAMA
2005;293:1653-62; Socié G et al. Lancet 1996;348:573-7; Hill A et al. Br J Haematol 2007;137:181-92;
Lee JW et al. Haematologica 2010;95(Suppl 2):205-206, abs 0505; Lee JW et al.
Haematologica 2010;95(Suppl 2):206, abs 0506;
Hill A et al. Br J Haematol 2010;149:414-25; Hillmen P et al. Am J Hematol 2010;85:553-9
PNH destekleyici tedavisi semptomların giderilmesinde
yararlıdır ama progresyon, morbidite veya mortaliteyi
iyileştirmez1-3
 Transfüzyonlar
–
–
–
–
Aneminin geçici tedavisi
İnfeksiyon riski
Transfüzyon reaksiyonu riski
Demir aşırı yüklenmesi riski
 Antikoagülanlar
– QoLazalması (aktif hastalarda)
– Kanama riski
– Hemolizin devam etmesi ve
trombotik olaylar yine de
görüldüğü için pek çok hastada
etkisizdir
• Diğer destek tedavileri
– Folik asit ve vitamin B12
(eksiklik varsa)
– Demir, ESA’lar
• PNH RBC kitlesini genişleterek
hemolizi artırabilir
• Steroid hormonları
– Kontrollü klinik çalışma yok
– Doz gündelik kullanım için çok
yüksek
– Advers olaylar
• Bağışıklık baskılayıcı tedavi
– Yalnızca kemik iliği yetmezliğini
tedavi eder
BMF, Kemik iliği yetersizliği; ESA, erithropoiez uyarıcı ajan;
PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri; Qol, yaşam kalitesi; RBC, eritrosit
1. Hillmen P et al. Blood 2007;110:4123-8;
2. Parker C et al. Blood 2005;106:3699-709;
3. Brodsky RA. Blood 2009;113:6522-7
Kök Hücre Nakli PNH’de yüksek morbidite ve
mortalite ile ilişkilidir
• Hemoliz ve klinik tromboemboli kötü nakil prognozu için risk
faktörüdür
• Allojenik kök hücre nakli uygulanan PNH hastalarında:
– Uzun dönemli sağ kalım % 50–60’dır 1,2
– HLA-uyumlu kardeş donörler ile 2 yılda mortalite %44’e kadar çıkabilmektedir
2,3
– GVHD yüksektir: akut %34, kronik %332,3
– GVHD-olmadan sağ kalım yalnızca % 14’tür 4
– Nakil sonrasında PNH klonlarının yeniden ortaya çıktığı ve yaygınlaştığı
bildirilmiştir 5,6
• Nakil sonrasında yaşam kalitesinde önemli negatif etki gözlenmiştir
7,8
GVHD, graft versus host hastalığı; HLA, insan lökosit antijeni;
PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri;
SCT, kök hücre nakli
1. Santarone S et al. Haematologica 2010;95:983-8;
2. Saso R et al. Br J Haematol 1999;104:392-6;
3. Parker C et al. Blood 2005;106:3699-709;
4. Hegenbart U et al. Biol Blood Marrow Transplant 2003;9:689-97;
5. Brodsky AL et al. Blood 2011;118:abs 5274;
6. Benavides Lopez E. Haematologica 2011;96(Suppl 2):abs 1285;
7. Bieri S et al. Bone Marrow Transplant 2008;42:819-27;
8. Fraser CJ et al. Blood 2006;108:2867-73
Nakil uygulanan PNH hastalarında ciddi TE nedeniyle
sağ kalım kötüdür1,2
•
Nakil uygulanmış PNH hastalarında 5-yıllık sağ kalım %68’dir, ancak nakil uygulanmamış PNH
hastalarında %83’dür
– TE daha kötü genel sağ kalım ile ilişkili tek faktördür (p=0.03)
•
Tromboz oluştuktan sonraki sağ kalım analizi nakil olmayan hastalara karşı nakil olan hastalarda
yapılmıştır: prognostik sınıflandırmaya göre uyarlanmış analiz
– Sınıf A: yaş <30 yıl; PNH’den TE’ye tanı gecikmesi ≥3 veya gecikme <3 ay
– Sınıf B: yaş ≥30 yıl; PNH’den TE’ye tanı gecikmesi ≥3
Genel sağ kalım
popülasyonu (%)
100
Non-HSCT hastaları (sınıf A)
80
60
3/33; RO=1
HSCT hastaları (sınıf A+B) 18/41; RO=4.1; % 95 GA 1.2, 13.8
40
Non-HSCT hastaları (sınıf B)
3/6; RO=5.8; % 95 GA 1.2, 28.9
20
p=0.03
0
0
5
10
15
Trombozdan sonra geçen zaman (yıl)
20
1. Peffault de Latour R et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011;118:abs 2403;
2. Peffault de Latour R et al. Haematologica 2012;97:1666-73
GA, güven aralığı, HR, risk oranı; HSCT, hematopoietikkök hücre nakli;
PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri; SCT: kök hücre nakli; TE, tromboemboli
PNH’de nakil endikasyonları1-4
• PNH hastalarında nakile bağlı mortalite yüksek
olduğu için, allojenik nakil şu hastalarda
düşünülmelidir:
– Ağır kemik iliği yetersizliği olanlar
– malign klonal transformasyon (yani MDS, lösemi)
• Nakil riskinde mutlaka hastanın hastalığının şiddeti ve
nakil komplikasyonu görece olarak dikkate alınmalıdır
MDS, miyelodisplastik sendrom;
PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri;
SCT, kök hücre nakli
1. Santarone S et al. Haematologica 2010;95:983-8;
2. Parker C et al. Blood 2005;106:3699-709;
3. Saso R et al. Br J Haematol 1999;104:392-6;
4. Brodsky RA. Blood 2009;113:6522-7
Eculizumab: kompleman C5’i hedefleyen ilk
1
humanize monoklonal antikor
İnsan çerçeve bölgeleri
 Mutasyon yok
 Germline (kök hücre) dizisi
Menteşe
Komplemantarite belirleyici bölgeler
(sıçan kökenli)
CH2
CH3
İnsan IgG2 ağır zincir
sabit bölge 1 ve menteşe
(Fc reseptör bağlanmasını engeller)
İnsan IgG4 ağır zincir
sabit bölge 2 ve 3
(kompleman aktivasyonunu engeller)
1. Rother RP et al. Nat Biotechnol 2007;25:1256-64
Eculizumab terminal
kompleman kompleksi oluşumunu bloke eder 1
Terminal
Proksimal
Kompleman kaskadı 1
C3
Eculizumab
C3a
• Terminal kompleman aktivitesi
bloke edilir 1
C3b
C5
C5b
PNH, paroksismal noktürnal
jemoglobinüri
• Eculizumab C5’e yüksek affinite ile
bağlanır 1,2
• Komplemanın proksimal işlevleri
sağlam kalır 1
C5a
C5b-9
PNH’de hemoliz nedeni
– Güçsüz anafilatoksin
– İmmün kompleks klirensi
– Mikrobiyel opsonizasyon
1. Rother RP et al. Nat Biotechnol 2007;25:1256-64;
2. SOLIRIS® SmPC: SOLIRIS® (eculizumab) summary of product characteristics. Alexion Europe SAS 2007
Eculizumab tedavisinden ne beklenmeli?
• Hemolizde azalma (LDH ile ölçülür) 1,2
3 haftada…
•QoL iyileşmesi 1,2
• Bitkinlikte azalma 1,2
2–6 ay arasında
• Transfüzyon sıklığında azalma 1
•Hemoglobin düzeyinde stabilizasyon 1
>6 ay…
• QoL iyileşmesinde devamlılık 3
• LDH düzeyleri normalin üst sınırında korunur 1
• Bitkinlikteki iyileşmede devamlılık 2,3
• Transfüzyon sıklığında azalmada devamlılık 2,3
• Hemoglobin düzeyinin stabilizasyonunda devamlılık 1
LDH, laktat dehidrojenaz; QoL, yaşam kalitesi
Trombotik olay insidansında azalma 4
1 haftada …
1. Hillmen P et al. N Engl J Med 2006;355:1233-43; 2. Brodsky RA et al. Blood 2008;111:1840-7;
3. Socié G et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007;110:abs 3672;
4. Hillmen P et al. Blood 2007;110:4123-8
Eculizumab PNH klinik çalışmaları
Pivotal çalışma
n=11
Primer sonlanma noktası: hemoliz azalması
uzatma çalışması
TRIUMPH
n=87
Mihver Faz III, çift-kör,
plasebo-kontrollü çalışma
Uzun dönemli güvenlilik, etkinlik ve
tromboz üzerine etki
değerlendirilmiştir.
Plasebo hastaları eculizumaba geçmiştir
(n=187)
SHEPHERD
n=97
Minimal transfüzyon alanlar veya trombositopenili
olanlar da dahil daha geniş hasta popülasyonu
PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri;
SHEPHERD, Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri Hastalarında Terminal Kmpleman İnhibitörü Eculizumabın Güvenlik ve Etkinliği;
TRIUMPH, Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri’de Eculizumab Kullanarak Transfüzyon Azaltma Etkinlik ve Güvenlik Klinik Araştırması, Randomize,
Çok merkezli, Çift-kör, Plasebo Kontrollü
TRIUMPH ve SHEPHERD: hastaların % 100’ünde
ortalama LDH azalması % 86 olmuştur 1-3
3000
TRIUMPH (plasebo / uzatma)
TRIUMPH (eculizumab / uzatma)
LDH (U/L)
2500
SHEPHERD (eculizumab)
2000
1500
1000
500
0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
Zaman (hafta)
TRIUMPH plasebo hastaları Hafta 26’dan sonra eculizumaba geçmiştir 2
Tüm TRIUMPH hastaları uzun dönemli uzatma çalışmasına geçmiştir 3
LDH, laktat dehidrojenaz; SHEPHERD, Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri Hastalarında Terminal
Kmpleman İnhibitörü Eculizumabın Güvenlik ve Etkinliği;
TRIUMPH, Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri’de Eculizumab Kullanarak Transfüzyon Azaltma Etkinlik ve
Güvenlik Klinik Araştırması, Randomize, Çok merkezli, Çift-kör, Plasebo Kontrollü
1. Hillmen P et al. N Engl J Med 2006;355:1233-43;
2. Brodsky RA et al. Blood 2008;111:1840-7;
3. Hillmen P et al. Blood 2007;110:4123-8
Eculizumab tedavisi transfüzyon gereksinimini azaltır
ve hemoglobin düzeylerinde iyileşme sağlar
7
6
5
4
3
110
*p<0.000001
*
3.5
*
2.8
*
2.2
*
2.6
*
2.3
2
1
0
Çalışma ay
Hastalar (%)
*
1.4
*
*
106
*
104
*
102
*
**
100
98
96
94
92
90
Baseline
195
6
12
18
24
30
34
192
191
184
145
91
29
0
10
Çalışma ay Başlangıç 0.5
Patients (%)
•
*
*p<0.0001
108
Ortalama hemoglobin (g/L)
8.8
Verilen ortalama eritrosit
süspansiyonu ünitesi
10
9
8
195
20
Çalışma (ay)
1
6
12
30
18
40
24
30
36
195 191 193 190 189 178 135 86
Eculizumab tedavisi başlangıca göre hemoglobin düzeylerinde anlamlı artışa neden
olmuştur ve bu artış uzun dönemli eculizumab tedavisi sırasında transfüzyon
gereksinimindeki anlamlı azalmalara karşın gözlenmiştir
Hillmen P et al. Haematologica (EHA Congress Abstracts) 2011;96:abs 0254;
Brodsky RA et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010;116:abs 4237
Bitkinlikteki iyileşme anemi veya
transfüzyonlardan bağımsızdır
Hb (g/dL)
8
11.5
6
11.0
4
10.5
Hb düzeyi: eculizumab alan
2
hastalar1
10.0
0
9.5
-2
9.0
-4
FACIT-Bitkinlik skoru : plasebo alan hastalar (n=44)2
-6
8.5
0
2
4
6
8
10 12 14 16
Zaman (hafta)
FACIT, Kronik Hastalık tedavisinin İşlevsel Değerlendirmesi (FACIT-bitkinlik skorunda
>3-puan artış = klinik iyileşme); plaseboya karşı eculizumab vsFACIT-Bitkinlik skorları
p<0.001, karışık-model analizi
Hb, hemoglobin; SHEPHERD, Terminal Kompleman İnhibitorü Eculizumabın
Paroksismal Noktürnal Hemoglobinürisi olan Hastalarda Güvenlik ve etkinliği;
TRIUMPH, Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüride Eculizumab Kullanılarak
Transfüzyonda Azalma Sağlama Etkinlik ve Güvenlik Klinik Çalışması, Randomize, Çok
merkezli, Çift-kör, Plasebo Kontrollü
18
20
22
24
FACIT-Bitkinlik skorunda başlangıca
göre değişiklik
FACIT-Bitkinlik skoru : eculizumab alan hastalar (n=43)2
12.0
26
SHEPHERD: hastaların %78’inde
bitkinlik anlamlı derecede azalmıştır
Figure adapted from:
1. Schubert J et al. Br J Haematol 2008;142:263-72;
2. Hillmen P et al. N Engl J Med 2006;355:1233-43
Eculizumab ile 26 haftadan sonra
trombotik olaylarda %92 azalma1
16
39 olay
Tromboz olay oranı
(100 hasta-yıl başına)
14
12
10
p=0.0001
8
6
(n=195)
4
(n=195)
2
3 olay
0
Pre-eculizumab
treatment
Tedavi Öncesi
Eculizumab
Eculizumabtreatment
Tedavisi
• Eculizumab ile azalma her hasta kohortunda gözlenmiştir1
• Antikogülanın kesilmesinin etkisi incelenmemiştir2
• Olaylar hem venöz hem de arteryel bölgelerde gözlenmiştir1
1. Hillmen P et al. Blood 2007;110:4123-8;
2. SOLIRIS® SmPC: SOLIRIS® (eculizumab) summary of product characteristics. Alexion Europe SAS 2007
Eculizumab tedavisinden sonraki 1-6 ay içinde KBY bulunan PNH
hastalarında böbrek fonksiyonu iyileşmektedir
Değişiklik yok
80
Hastaların oranı (%)
70
60
İyileşme
Kötüleşme
75.0
64.2
60.3
50
40
31.7
30
24.7
20
7.9
10
20.0
11.1
5.0
0
Genel
(n=189)
Evre 1 veya 2
(n=81)
Evre 3–5
(n=40)
PNH popülasyon
p<0.001
KBH, kronik böbrek hastalığı; PNH, Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri
Hillmen P et al. Am J Hematol 2010;85:553-9
Eculizumab pulmoner hipertansiyonu anlamlı derecede
azaltmaktadır
Tedavi grubu: TRIUMPH (n=73)
% 50 azalma
NT-proBNP
≥160 pg/mL olan hastalar (%)
60
% 11artış
52.5
50
40
43.8
p=0.037
39.4
30
26.3
20
10
0
Başlangıç
Hafta 26
Plasebo
NT-proBNP, N-terminal pro-beyin natriüretik peptid;
TRIUMPH, Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri’de Eculizumab Kullanarak
Transfüzyon Azaltma Etkinlik ve Güvenlik Klinik Araştırması, Randomize, Çok
merkezli, Çift-kör, Plasebo Kontrollü
Başlangıç
Hafta 26
Eculizumab
Hill A et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112:abs 486
Eculizumab tedavisinden sonra hastalar pek çok parametrede hızlı
ve kalıcı iyileşme bildirmişlerdir
1.0
Yüksek etki
0.8
Orta etki
0.6
0.4
Düşük etki
EORTC işlevsel
*p<0.05; †p<0.001
EORTC, Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Organizasyonu; FACIT, Kronik Hastalık
Tedavisi İşlevsel Değerlendirme
İshal
Bulantı
Kabızlık
Uykusuzluk*
Mali
İştah kaybı†
Ağrı*
Dispne†
Emosyonel*
Sosyal*
Bilişsel*
Roe†
Fiziksel†
Global Sağlık†
0.0
EORTC Bitkinlik†
0.2
FACIT-Bitkinlik†
Standart etki boyutu
1.2
EORTC
semptomlar
Brodsky RA et al. Blood (ASH Annual
Meeting Abstracts) 2006;108:abs 3770;
Data on file, Alexion Pharmaceuticals, 2008
Eculizumab’ın uzun dönem klinik
yararları nelerdir?
Hillmen P et al. Br J Haematol 2013;162(1):62-73.
Uzatma çalışmasında, hemolizde 36 aydan
fazla süren anlamlı azalma olmuştur
İntravasküler hemoliz eculizumab ile tedavi edilen
hastaların %100’ünde hızla azalmıştır; etki tüm 36
aylık dönem boyunca sürmüştür (p<0.000001)
Hillmen P et al. Br J Haematol 2013;162(1):62-73.
Uzun dönem eculizumab tedavisi
transfüzyon gereksinimini azaltır
Hillmen P et al. Br J Haematol 2013;162(1):62-73.
Eculizumab’ın PNH’da uzun dönemde sağ kalım
üzerinde oldukça olumlu bir etkisi vardır
Hillmen P et al. Br J Haematol 2013;162(1):62-73.
Ciddi infeksiyon ilişkili tedavi gerektiren yan
etkiler <%5 oranında görülmektedir
Eculizimab tedavisi sırasında görülen yan etkiler
zamanla azalmaktadır
Hangi PNH hastaları eculizumab ile tedavi
edilmelidir?
• Hastalarda :
– Hemolize bağlı transfüzyon bağımlılığı varsa
• Tranfüzyonlardan bağımsız olanlar:
– Tromboz
– Hemolize sekonder anemi
– Pulmoner hipertansiyon
– Böbrek bozukluğu
– Düz kas distonisi
• Disfaji
• Erektil disfonskiyon
• Karın ağrısı
PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri
Gebelik sırasında eculizumab tedavisi
•
•
•
PNH hastalarında gebelik 1
– Olguların %25’inde tanı gebelik zamanında konulmaktadır
– Morbidite ve mortalite artışı
• Anemi, venöz tromboemboli (serebral ve hepatik venler sıklıkla tutulan)
– Tedavi önerileri eritrosit ve trombosit transfüzyonları + profilaktik antikoagülan
uygulaması
– Hematoloji ve kadın-doğum uzmanı tarafından yakın monitorizasyon gereklidir
Eculizumab plasentaya ve anne sütüne geçmemektedir
Eculizumab PNH bulunan gebe kadınlarda güvenli görünmektedir 2
– Kompleman aktivasyonu ve hemoliz gebelik sırasında doz artışı gerektirebilir
– PNH’ya bağlı maternal morbidite gözlenmemiştir
PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri; RBC, eritrosit
1. Ray JG et al. Haemostasis 2000;30:103-17;
2. Kelly R et al. Br J Haematol 2010;149:446-50
Eculizumab 2 fazlı doz şemasında uygulanır 1
Tedavi
Öncesi
İndüksiyon
tedavisinden ≥2
hafta önce:
Neisseria
meningitidis aşısı
İndüksiyon Dönemi
İdame Dönemi*
Week
1
2
3
4
5
6
7
8
9 . Haftadan
sonra her
iki haftada
bir
Eculizumab
dozu
600
mg
600
mg
600
mg
600
mg
900
mg
x
900
mg
x
900
mg
Şırınga Sayısı
2
2
2
2
3
x
3
x
3
* ± 2 gün içinde uygulama
•
25–45 dakikada intravenöz eculizumab infüzyonu
•
Dozaj vücut ağırlığından bağımsızdır
•
Bazı hastalarda doz ayarlaması gerekebilir
•
Neisseria meningitidis’e karşı aşı gereklidir
1. SOLIRIS® SmPC: SOLIRIS® (eculizumab) summary of product characteristics. Alexion Europe SAS 2007
PNH hastaları eculizumab tedavisi sırasında
monitorize edilmelidir*
•
•
•
•
•
Klinik bulgular ve semptomlar
Laboratuvar monitorizasyonu1
– CBC, retikülosit sayımı, LDH, böbrek fonksiyonu, BNP, D-dimerleri, serum demir
parametreleri, PNH klon boyutu, direkt antiglobulin testi, erithropoietin
Kompleman aktivasyonu durumunda doz ayarlaması 2
Gerektiğinde destekleyici tedavi 1
– Folik asit (5 mg/gün), vitamin B12
– Demir takviyesi; aşırı demir yükü için şelasyon düşünülebilir
– Semptomlara dayalı transfüzyon, hemolitik kriz sırasında hidrasyon
– Tromboz için antikoagülanlar
Bakteryel enfeksiyonlar antibiyotikler ile tedavi edilir
* Monitorize edilen parametrelerin mutlaka eculizumab ile ilişkili olması gerekmez
BNP, B-tipi natriüretik peptid; CBC, tam kan sayımı; LDH, laktat dehidrojenaz;
PNH, paroksismal noctürnal hemoglobinüri
1. Parker C et al. Blood 2005;106:3699-709;
2. SOLIRIS® SmPC: SOLIRIS® (eculizumab) summary of product
characteristics. Alexion Europe SAS 2007
PNH’da hasta tedavisi : özet
• Allojenik nakil, PNH klonunu yok etme potansiyeline sahiptir ama önemli
morbidite ve mortalite ile ilişkilidir 1
– Yaşamı tehdit edici sitopenileri olan hastalarda önerilmektedir
• Eculizumab PNH için çıkan ilk hastalık modifiye edici hedefli tedavidir
– Eculizumab ile tedavi PNH hastalarında kronik intravasküler hemolizi
azaltmakta, PNH KKH sağ kalımını artırmakta, hasta QoL düzeyini artırmakta,
transfüzyon gereksinimini azaltmakta ve sağ kalımı iyileştirmektedir 2-7
• Eculizumabın varlığı, PNH hastalarında bakım standardını iyileştirerek bu
komplemanın aracılık ettiği hastalığa yakalanmış hastaların tedavisini
radikal biçimde değiştirmiştir
PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri
; QoL, yaşam kalitesi; RBC, eritrosit;
SCT, kök hücre nakli
1. Matos-Fernandez NA et al. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:656-61; 2. Hill A et al. Blood 2005;106:2559-65;
3. Hillmen P et al. N Engl J Med 2006;355:1233-43; 4. Brodsky RA et al. Blood 2008;111:1840-7;
5. Socie G et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007;110:abs 3672;
6. Hillmen P et al. Blood 2007;110:4123-8;
7. Kelly RJ et al. Blood 2011;117:6786-92
Download

PNH Tedavisi - İsmail Sarı