İzmir Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıp Dergisi,2013;17(Ek2):9-14
1.BOZYAKA HEMATOLOJİ SEMPOZYUMU
LENFOSİTOZ VE KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ (KLL) AYIRICI TANISI
Uz Dr Füsun Özdemirkıran
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi,Atatürk EAH,Hematoloji Kliniği
Lenfositler primer olarak kemik iliği ve
timustan kaynaklanır. Sekonder organlar
dalak,
lenf
nodları,
tonsiller,
ve
gastrointestinal sistemdeki Peyer plaklarıdır.
Mutlak
lenfosit
sayısının
erişkinlerde 4 000/uL üzerinde olması
lenfositoz olarak tanımlanır. Eğer lökosit
sayısı bu nedenle 11 000/uL üzerinde ise
lenfositik lökositoz olarak tanımlanır.
Çocuklarda 5-6 yaşına kadar lenfosit
sayısı yüksek seyreder ve formülde
lenfosit hakimiyeti vardır. Kanda bulunan
lenfositler T, B ve natural killer (NK)
hücrelerinden oluşur.
• T hücreleri - %60-80 (CD3 + )
· Helper / Inducer T hücreleri - %60-70
(CD4 +)
· Suppressor / Sitotoksik T hücreleri %30-40 (CD 8 + )
• B hücreleri - %10-20 (CD 20 +
hücreler)
• NK hücreleri - %5-10 (CD 56 +
hücreler)
Otomatik kan sayım cihazında lenfositoz
saptandığında, öncelikle periferik yayma
ile
doğrulanmalıdır.
(Eritroblastlar
otomatik kan sayım cihazında lenfosit
olarak
okunabilir).
Lenfositoz
olası
nedenleri açısından ayrıntılı öykü alınmalı
ve
fizik
muayene
yapılmalı,
bu
doğrultuda tanıya yönelik ileri tetkikler
planlanmalıdır.
REAKTİF LENFOSİTOZ
İnfeksiyon veya inflamatuar bir etken,
toksin, sitokin uyarısı sonucu gelişen ve
klonal
olmayan
mutlak
lenfosit
sayısındaki artışı tanımlar. Lenfositler
çoğunlukla
büyük,
düzensiz
şekilli,
sitoplazmaları bazofiliktir. Vakuollerinde
azürofilik granüller mevcut olabilir.
Reaktif lenfositoz sebepleri;
a) Mononükleozis sendromu :Akut
ateşli hastalık, beyaz küre sayısının %
50’den fazlasının lenfosit ve % 10’dan
fazlasının da atipik lenfosit olduğu bir
klinik sendromdur. Epstein-Barr virus en
önemli
ajan
olup
reaktif
‘’atipik’’
lenfositoz mevcuttur.
EBV dışında ,
CMV, Toxoplasmozis, HIV, H. Simplex
tip II, Rubella, Adenovirus, Hepatitler
de mononükleozis sendromu sebepleri
arasında yer almaktadır.
En sık görülen EBV infeksiyonunda atipik
lenfositler hastalığın 2., 3. haftasında
pik yaparak 2 aya kadar devam edebilir.
EBV farenks epitel hücreleri ve B
lenfositlerindeki reseptörlere bağlanarak
infekte eder. Sonuçta LAP, farenks lenf
nodlarında
hiperplazi,
splenomegali
gelişir. EBV B lenfositleri infekte eder
ancak kanda CD 8 (+) T lenfositler artar.
Hücresel ve humoral yanıt birlikte
görülür. İnkubasyon süresi 4-6 hafta
arasında değişir. Ateş (çoğunlukla inatçı)
boğaz ağrısı,halsizlik gibi nonspesifik
belirtiler prodromal dönemi oluşturur ve
2-3 gün sürer. Jeneralize lenfadenopati,
hepatosplenomegali
ve
membranöz
tonsillit palatal peteşiler (%25 hastada
yumuşak ve sert damak birleşme yerinde
görülür), periorbital ödem hastaların
yarısında saptanabilir. Döküntü yaygın
makulopapüler tarzda hastaların yalnızca
%10-15'inde saptanabilir.
Klinik bulgular varlığında
10000-40000/mm3 arası çoğunluğunu
atipik lenfositlerin oluşturduğu lenfositik
lökositoz varlığı
Serolojik doğrulama mononükleozis triadını oluşturur.
Hastalık çoğunlukla 10-20 günde kendini
sınırlar. Erken dönemde lenfosit sayısı
normal veya düşüktür. 2-3. haftada
lökositoz ile birlikte,% 50 den fazla
lenfosit,
%10
dan
fazlası
atipik
lenfosit,transaminazlarda artış, hiperbilirubinemi görülebilir.
Paul Bunnel
Testi: Serumdaki heterofil antikorları
saptamak için kullanılır.
1. haftadan
itibaren saptanır,
2-3 hafta içinde pik
ve aylarca pozitif kalır
1/64 < titre anlamlıdır. EBV Viral kapsid antijenine karşı
9
gelişen ab,
Anti-VCA IGM erken
pozitifleşir
spesifik
ve
sensitifitesi
yüksektir. Anti VCA IGG ömür boyu pozi
tif kalır. CMV ilişkili mononükleozis
sendromunda antijenemi veya PCR ile
CMV-DNA gösterilmesi tanıda yardım
cıdır.
b) Bordetella pertussis enfeksiyonu :
Akut bakteriyel infeksiyonlar nadiren
lenfositoza sebep olur. Lenfositozun
sebebi pertussis toksininin G proteinini
bloke ederek lenfositlerin kandan lenf
nodlarına geçişini engellemesidir.
c) Allerjik ilaç reaksiyonları
d) Hipertiroidizm
e) Splenektomi
f) Serum hastalığı
PRİMER LENFOSİTOZ
• Lenfositik malignansiler (Akut lenfositik
lösemi(ALL), kronik lenfositik lösemi
(KLL), prolenfositik lösemi (PLL), tüylü
hücreli lösemi (HCL), erişkin T hücreli
lösemi, büyük granüler lenfositik lösemi
vb lenfoproliferatif hastalıklar )
•Anlamı belirlenemeyen monoklonal B
hücre lenfositoz
• İnatçı poliklonal B hücre lenfositozu
Anlamı belirlenemeyen monoklonal
B hücreli lenfositoz (MBL)
Akım sitometrisi ve moleküler tanı
tekniklerinin
geliştirilmesiyle
birlikte
başka
klinik
belirti
ve
semptom
olmaksızın monoklonal B hücre artışına
sahip hastalar tanımlanmıştır. Periferik
kanda 5000/microL’yi aşmayan lenfositoz
ile
birlikte,
lenadenopati,
sitopeni,
organomegali görülebilir. Bazı hastalar
da daha sonra neoplastik lenfoproliferatif
bir hastalık gelişebilir.
İnatçı poliklonal B hücre lenfositozu
Genç-orta yaşta sigara içen kadınlarda
periferik
kanda
görülen
binükleer
lenfositler ve serum Ig M düzeyinde ılımlı
artışla karakterize bir sendromdur.
Nadiren splenomegali ve lenfadenopati
eşlik edebilir.
Kronik lenfositik lösemi (KLL)
KLL, B veya T lenfositlerinin nispeten
olgun hücre döneminden köken alan,
olgun görünümlü küçük
lenfositlerin
kan, kemik iliği, lenf bezi ve dalağı
infiltre etmesi, lenfositlerin fonksiyon
bozukluğu göstermesi ile karakterize
kronik klonal bir lenfoproliferatif bir
hastalıktır.
Görülme
sıklığı:
4.1/100000/yıl, Erkek/Kadın: 2/1,tanıda
ortanca yaş: 72 (%70 > 65 yaş, %2 <
45 yaş, En sık erişkin görülen lösemi
tipidir. Tüm lösemilerin %30 ‘unu
oluşturur.
Çevresel
faktörler;
örneğin
iyonize
radyasyon, kimyasal ajanlar, virusler
kronik
lenfositik
lösemi
ile
ilişkilendirilememektedir. Ancak genetik
faktörlerin
KLL
oluşumunda
etkili
olabileceği görünmektedir. Literatürde
ailesel kardeş KLL olguları sıklıkla
bildirilmektedir.
Tanı için periferik kanda klonal B
lenfositoz : > 5000/µl flow sitometri ile
CD19, CD20, CD23, CD5 pozitifliği
Hastaların büyük bir kısmı, özellikle
erken
evrede
asemptomatiktir.
Çoğunlukla başka bir nedenle yapılan
rutin kan tetkiklerinde lenfosit lökositoz
ile ortaya çıkar. Yüzeyel simetrik
lenf
bezlerinde
büyüme,
ileri
evrede
splenomegali
ve
hepatomegali,
sık
enfeksiyon (hipogammoglobulinemi) ile
ortaya çıkabilir.
KLL de tedavi endikasyonları
1. Anemi
2. Trombositopeni
3. Hastalığa bağlı semptomların artması
a. Altı ay icinde vucut ağırlığının
%10’nun uzerinde kilo kaybı
b. Aşırı halsizlik (ECOG performans
durumu 2; calışamama veya gunluk
aktivitesini gosterememe)
c. Enfeksiyon olmadan en az 2 hafta sure
ile devam eden 38 C ateş
d. Enfeksiyon olmadan gece terlemesi
4. Masif veya ağrılı veya progresif
splenomegali
5. Semptomatik lenfadenomegali
6. Progresif lokositoz (iki aylık surede
%50 uzerinde artış)
7. Kortikosteroid tedavisine yanıtsız
otoimmun anemi veya trombositopeni
8. Prolenfositik dönüşüm
9. Richter dönüşümü
10
KLL de tedavi
11
KLL lenfoproliferatif hastalıklardan biridir
ve WHO sınıflamasına göre SLL ile aynı
hastalık olarak kabul edilir. Hastalık
sadece lenf nodunu tuttuğunda SLL;
kemik iliği ve periferik kanda bulgu
verdiğinde de KLL adını alır. Erken evre
SLL
ve
KLL
tedavilerinde
bazı
değişiklikler olsa da ileri evre hastalıkta
tedavi aynıdır. KLL seyri değişken bir
hastalıktır. Erken evredeki olguların
önemli bir kısmında tedaviden bağımsız
olarak uzun bir yaşam söz konusu
olabilir.
Tedavisiz
izlem:
Erken
evredeki
olgularda tedavi için hastalığın ilerleyici
olduğunu gösteren belirli kriterlerin
bulunması gerektiği vurgulanmaktadır.
Semptomatik ve İlerlemiş SLL’ de
Tedavi Seçenekleri: İleri evre SLL ve
semptomatik KLL için standart bir tedavi
seçimi yoktur. Bir çok tedavi seçeneği
mevcuttur.
Bunlar
purin
analogları
(fludarabin),
alkalizan
ajanlar
(klorombusil, bendamustin), monoklonal
antikorlar
(rituximab,
alemtuzumab)
veya bu ajanların kombinasyonlarını
içerir.
Nükleozid Analogları:
A-Fludarabin:
Bir
pürin
nükleozid
analoğu olup, bir çok lenfoproliferatif
hastalıkta etkili olduğu gösterilmiştir.
Apopitoza yol açar, lösemik hücrelerde
Ara-CTP birikimini artırır ve bu yüzden
sitozin arabinozid, mitoksantron ve
sisplatin ile sinerjik etki gösterir.
Genellikle günlük 25mgr/m² 5 gün
süreyle uygulanmaktadır.
Fludarabin bazlı rejimler:
Fludarabin+Rituximab (FR)
Fludarabin+Siklofosfamid (FC)
Fludarabin+Siklofosfmid+Rituximab
(FCR)
Sağkalım
süreleri
arasında
tedavi
rejimleri arasında fark olmadığı, tedaviye
yanıt oranlarının FCR alan grupta daha
yüksek ancak tedaviye bağlı toksisitenin
FR ve FC tedavisi alan grupta daha az
sıklıkla görüldüğü saptanmıştır.
Bir çok hastada klorombusile nazaran
fludarabin
bazlı
kemoterapi
tercih
edilmiştir. Çünkü alkalizan ajanlarla
(klorombusil),
purin
analoglarının
(fludarabin)
karşılaştırıldığı
birçok
randomize prospektif çalışmada purin
analogları
ile
yanıt
oranları
ve
progresyonsuz yaşam süreleri daha iyi
bulunmuş ancak sağkalımlarda fark
gözlenmemiştir.69 Uzun süreli takipte
fludarabine bağlı sınırlı bir myelotoksisite
ve
enfeksiyonlar
görülebilir.
Ayrıca
fludarabin alan hastalarda otoimmun
hemolitik anemi riski artmıştır. Nötropeni
ve infüzyon ilişkili toksisite eş zamanlı
tedavi alan grupta daha sık görülmüştür.
B-Cladribine: Fludarabinden sonra en
fazla uygulanmış pürin analoğu olmakla
beraber elde edilen deneyimin fludarabin
ile elde edilene göre daha azdır.
Nükleozid Analoglarının İstenmeyen
Yan Etkileri:
Tedavi
sonrası
nötropeni
ve
trombositopeni
sık
görülür.
Miyelosüpresyon etkisi 3 hafta kadar
sürer. Daha önemli ve kümülatif etkisi
ise CD4+ T-lenfosit sayısında azalmadır.
İki yılı aşabilen bu etki nedeni ile firsatçı
infeksiyonlarda
artış
görülmektedir.
Otoimmün hemolitik anemi sık görülür.
Kortikosteroidler:
Tek
veya
alkilleyicilere
ek
olarak
kombine
tedavilerde
kullanılmakla
birlikte
sağkalıma etkisine dair herhangi bir veri
bulunmamaktadır.
Sıklıkla
immün
sitopenilerin tedavisinde kullanılırlar.
Alkilleyici
Ajanlar:
Sıkça
tercih
edilenler klorombusil ve siklofosfamiddir.
Siklofosfamid daha ziyade klorombusili
tolere edemeyenlerde kullanılmakta ve
miyelotoksisitesinin daha az olduğu ileri
sürülmektedir. Klorombusil değişik şekillerde uygulanmaktadır. Prednizolon ilave
etmenin
faydası
gösterilememiştir.
Klorambusil ile yanıt elde edilmekle
birlikte,
tam
yanıt
oranı
oldukça
düşüktür. Alkilleyici ajanlarla tedavinin
en büyük komplikasyonları Hematolojik
toksisitesi ve kemik iliği ile kök hücre
üzerindeki muhtemel zararıdır. Kök hücre
nakli olabilecek adaylarda göz önünde
bulundurulması gerekir.
Kombine Tedaviler: En sık kullanılan
kombine
kemoterapi
protokolleri
Siklofosfamid-Vinkristin-Prednisolon
(COP)
ve
Siklofosfamid-AdriamycinVincristin Prednisolon (CHOP) rejimleridir
Kombine kemoterapi rejimlerinin tek
başına
veya
prednizolon
ilaveli
klorambusil ile karşılaştırıldığı toplam
2035 olguyu kapsayan 10 değişik
çalışmanın metaanalizlerinde CHOP ile
bazı serilerde daha fazla yanıt elde
edildiğinin
görülmesine
karşılık
kombinasyonların
klorambusile
göre
12
–
–
–
–
–
daha
fazla
bir
sağkalım
avantajı
sağlamadıkları bildirilmiştir.
Monoklonal antikorlar:
A-Alemtuzumab (Campath-İH): Anti
CD52 monoklonal antikorudur. Yanıtlar
bulky hastalığı olan olgularda daha
kötüdür. 17p del olan hastaların yanıt
oranlarının da yüksek olduğu tespit
edilmiş. Fludarabin sonrası alentuzumab
kulanımına ilişkin yapılan çalışmalarda
hastaların ciddi bölümünde enfeksiyonlar
nedeniyle
kemoterapiyi
tolere
edemedikleri gözlenmiş
B-Rituximab (Anti-CD2O): Rituximab
ile fludarabin ve siklofosfamid’in kombine
kullanıldığı çalışmalarda (R-FC) daha
önce tedavi görmemiş olgularda % 57
oranında tam, % 20 kısmi yanıt (toplam
% 94) bildirilmiştir. Diğer kombinasyon
seçenekleri:
Fludarabin/Rituximab
Fludarabin
/Siklofosfamid-Rituximab (FCR)
Klorambusil /Rituximab
Bendamustin
/Rituximab
Rituximab
/Alemtuzumab
Bendamustin: Bir pürin analoğu ile
alkile edici ajanın hibrid yapısına sahiptir
Geriye
dönük
olarak
yapılan
bir
değerlendirmede gerek tek başına ve
gerekse Rituximab
ile birlikte kullanıl
dığında 70 yaş üzerindeki hastalarda
tolere edilebilir yan etkilerle birlikte iyi
cevap oranları sağlamıştır.
Lenalidomid: İmmunmodulatuar bir
ilaçtır. İleri yaş KLL’li hastalarda
iyi tolere edildiği ve uzun süreli remis
yonlar elde edilebildiği gösterilmiştir.
A-Allojenik Kök Hücre Nakli: Küratif
potansiyeli olan tek tedavi yöntemidir
Uygun donörü olan, genç fakat yüksek
risk
faktörlerine
sahip
olgularda
düşünülebilecek bir tedavidir. Tedavi
gerektiren
del(17p)
hastalarda
ilk
remisyonda ve ilk basamak kombinasyon
tedavisine yanıt vermeyen genç KLL
hastalarında düşünülmelidir.Allojenik kök
hücre nakli ile uzun üreli sağ kalım %
40-50 civarındadır. Transplantasyona
bağlı mortalite % 25-50 arasındadır.
Diğer lenfoproliferatif
hastalıklardan
ayırıcı tanısında klinik bulgular yanında
akım sitometri ve sitogenetik çalışmalar
büyük önem taşır.
Prolenfositik
lösemi
(PLL):
Prolenfositler (PLL) KLL lenfositlerinden
daha büyüktür ve farklı nukleolus yapısı
gösterirler. PLL sayısının
% 55 ‘in
üzerinde olması, yüksek lökosit sayısı,
masif splenomegali, ileri yaşta görülme
sıklığında artış hızlı seyir ve kötü prognoz
ile karakterizedir.
Lenfoplazmositik lenfoma (LPL): KLL
gibi küçük hücreli indolent lenfoma
grubunda yer alır. Periferik kanda
görülen lenfositler sıklıkla plazmoid
görünümdedir. CD23 eksprese etme
mesi, yüzey IgM ve CD20 ile güçlü
boyanması ve sitoplazmik Ig içermesi ile
KLL’den ayrılır.
Mantle cell lenfoma (MCL): KLL’yi
taklit eden bir lösemik faz gösterebilir.
Bazı hastalar çentikli ve düzensiz
nukleusu
olan
lenfositlere
sahiptir.
Malign hücreler KLL’de olduğu gibi CD20
ve CD5 eksprese ederler. KLL’den cyclin
D1 ve SmIg ile güçlü boyanması,
t(11;14) kromozomal anormalliğine sa
hip olması ve CD23 eksprese etmemesi
ile ayrılır.
Saçlı hücreli lösemi (HCL): Periferik
kanda lenfositoz mevcuttur. HCL’de
periferik kanda tipik saçaklı lenfositler
mevcuttur. İmmunfenotipik olarak CD5
negatiftir ve CD25, CD11c ve CD103 için
pozitif boyanması ile KLL’den ayrılır.
Foliküler lenfoma (FL): KLL gibi ağrısız
periferik LAP ile belirti verir. FL lenf nodu
biyopsisinde noduler büyüme paterni
göstermesi, CD10 pozitif , CD5 negatif
olması ile KLL’den ayrılır. Foliküler küçük
çentikli hücreli lenfoma (FSCCL) genel
likle sitogenetik analizlerde t(14;18)
translokasyonunun ve bcl-2 gen yeniden
düzenlemesinin bulunması ile belirlenir.
Splenik
marginal
zone
lenfoma
(SMZL): Periferik kanda polar villöz
uzantılara sahip lenfositler ve çoğunlukla
masif splenomegali ile karakterizedir.
Akım sitometride CD20+, CD3-, CD23-,
CD43-, CD38-, CD5-, Bcl2+, Siklin D1-,
IgD+ saptanır.
KLL ayırıcı tanısı
13
KAYNAKLAR
1) Johannsen EC, Schooley RT. EpsteinBarr virus (infectious mononucleosis).
In: Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE
(eds). Mandell, Douglas and Bennett’s
Principles and Practice of Infectious
Diseases. 6th ed. Philadelphia: Churchill
Livingstone, 2005: 1801-21.
2) Meier JL. Mononucleosis. Current
Treatment Options in Infectious Diseases
2003; 5: 27-33.
3) Thomas J Kipps Chronic Lymphocytic
leukemia and related diseases.8th ed.
Williams Hematology ;2010. p 1431-81.
4) Hallek M, Cheson BD, Catovsky D,
Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Dohner
H, Hillmen P, Keating MJ, Montserrat E,
Rai KR, Kipps TJ. Guidelines for the
diagnosis and treatment of chronic
lymphocytic leukemia: a report from the
International Workshop on Chronic
Lymphocytic Leukemia updating the
National Cancer Institute-Working Group
1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446.
5) Catovsky D, et al: Assessment of
fludarabine plus cyclophosphamide for
patients
with
chronic
lymphocytic
leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a
randomised Controlled trial.
Lancet 2007, 370:230–9.
6) Tam CS, et al: Long term results of
the fludarabine, cyclophosphamide, and
rituximab regimen as initial therapy of
chronic lymphocytic leukemia. Blood
112:975-980, 2008.
7) Badoux XC,et al. Final analysis of a
phase 2 study of lenalidomide and
rituximab in patients with relapsed or
refractory chronic lymphocytic leukemia
(CLL). ASH Annual Meeting Abstracts
2011, 118:980.
14
Download

(kll) ayırıcı tanısı - Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi