Over rezervi ve IVF
Prof.Dr.M.Bülent Tıras
Acıbadem Maslak Hastanesi
Acıbadem Tüp Bebek Koordinatörü
Acıbadem Üniversitesi
KOS
• IVF’in ayrılmaz parçası
• Toplanan yumurta sayısı ile gebelik oranları
arasında doğru bir ilişki mevcut
Daha fazla yumurta=daha fazla gebelik
Data from all cycles performed
in the UK between 1991-2008
(400 135 cycles)
Sunkara et al. Hum Reprod 2011
KOS ile ilgili sorunlar
• Siklus iptali
– Aşırı stimülasyon
– Yetersiz stimülasyon (doğru olduğu kabul edilmiş
gonadotropin dozuna rağmen over rezervi ile
uyumsuz sayıda az folikül gelişimi)
– Hiç yanıt alınamaması
• OHSS
• Maddi külfet
• Fiziksel külfet
LaMarca ve Sunkara HRU 2014
O halde mantık şunu gerektiriyor: KOS protokolünü ve GN
dozunu hastanın öngörülen yanıtına göre seçelim
Ongörülen yanıtın düşük olduğu olgularda yumurta
sayısını maksimize edelim
Öngürülen yanıtın aşırı olduğu olgularda yumurta sayısını
optimize edelim
40
IDEAL
ZONE
30
20
Predicted
10
0
1
5
Sunkara SK, et al. Hum Reprod 2011;26:1768–74.
Fleming R, et al. Reprod Biomed Online 2013;26:431–39.
Nelson SM, et al. Hum Reprod 2007;22:2414–21.
10
15
20
25
Egg number
30
35
40
Ovarian response
Hyper-response = Danger
“Optimum” response
Hypo-response = Poor Outcome
FSH dose
KOS’nun konvansiyonel olarak
biçimlendirilmesi
•
•
•
•
Yaş
BMI
Önceki gonadotropin yanıtı
Bazal antral folikül sayısı
Bu yaklaşımın kısıtlamaları var mı?
• Yaş ve over rezervi her olguda uyum içinde değil
• Çogu olgunun ilk siklusu
• Önceden siklus varsa modifiye etmek kolayken yoksa
zor
• Antral folikül sayısının değerlendirilmesi her
hastada optimal olmayabilir
– Obezite
– Over görüntülenmesinin zor olduğu olgular
– Over kisti olan olgular (dermoid, endometrioma)
• Over yanıtının extremlerini öngörmek zor olabilir
Kısıtlamaların doğurduğu sonuçlar neler?
• Yanıtın optimal olduğu öngörülen ve 225
IU ile stimüle edilen olguların %27’sinde
aşırı yanıt gelişiyor
• Yanıtın optimal olduğu öngörülen ve 150
IU ile stimüle edilen olguların %18’inde
yetersiz yanıt alınıyor
Ovarian response
Devroey P et al. Fertil Steril 2012; 561-71
Biobelirteçler ile biçimlendirilmiş KOS: amaç
• Her kadının kendine has özelliklerine göre
KOS,nu biçimlendirerek başarıyı maksimize
ederken OHSS ve siklus iptali gibi çoğu
iatrojenik komplikasyonları minimize etmek
LaMarca ve Sunkara HRU 2014
Biobelirteçler neler?
•
•
•
•
Erken foliküler fazda FSH, E2
İnhibin
AMH
Antral folikül sayısı
LaMarca ve Sunkara HRU 2014
Yaş, FSH, İnhibin ve AMH’nun KOS yanıtını
öngörü hassasiyeti
AMH’nın over yanıtının ekstremlerini belirleme
değeri
From Lee et al. CERM 2011
Zayıf over yanıtının öngörülmesinde AMH
Reference
Van Rooij et al., 2002
Design
N
Assay used
prospective
119
IBC
0,3*
sensitivity
(%)
specificity
(%)
2.1
60
89
cut-off value
Muttukrishna et al., 2004
prospective
69
IBC
0,1*
0.7
87.5
72.2
Muttukrishna et al., 2005
Tremellen et al., 2005
retrospective
prospective
108
75
IBC
IBC
0,2*
1.1
1.4
8,1*
87
80
64
85
Penarrubia et al., 2005
Ebner et al., 2006
Fiçicioglu et al., 2006
La Marca et al., 2007
Fréour et al., 2007
Smeenk et al., 2007
Mcllveen et al., 2007
Kwee et al., 2007
Nakhuda et al., 2007
Lekamge et al., 2007
Nelson et al., 2007
Gnoth et al., 2008
prospective
prospective
prospective
prospective
prospective
prospective
prospective
prospective
prospective
retrospective
prospective
prospective
80
141
50
48
69
80
84
110
77
126
340
132
IBC
IBC
DSL
IBC
IBC
IBC
IBC
DSL
DSL
IBC
DSL
DSL
0.68
1,66*
2,5*
0,75*
1,3*
1,4*
1,25*
1,4*
0,35*
1.96
0.7
1,26*
4,9*
11.9
17.9
5.4
9.3
10
8.9
10
2.5
14*
5*
9
53
69
90.9
80
44
62
58
76
90.1
73
75
97
96
86
90.9
93
100
73
75
86
81.8
73
91
41
Jayaprakasan et al., 2008
Riggs et al., 2008
Elgindy et al., 2008
Nardo et al., 2009
Barad et al., 2009
Riggs et al., 2011
Al-Azemi et al., 2011
Lee et al., 2011
Buyuk et al., 2011
Kunt et al., 2011
Lee et al., 2011
Friden et al., 2011
Yoo et al., 2011
Tolikas et al., 2011
prospective
retrospective
prospective
prospective
retrospective
retrospective
prospective
prospective
retrospective
prospective
retrospective
retrospective
retrospective
prospective
135
123
33
165
76
78
356
172
73
180
1538
127
91
90
DSL
DSL
IBC
DSL
DSL
DSL
IBC
IBC
DSL
DSL
DSL
DSL
IBC
DSL
0,99*
0,83*
2,7*
1*
0,5*
1,5*
1,36*
1,08*
0,6*
2,97*
0,68*
0.7
0,95*
2,74*
7.1
5.9
19.3
7.1
3.6
10.7
9.7
7.7
4.3
21.2
4.8
5*
6.8
19.6
100
83
83.3
87
87
86
75.5
95
70
100
64.7
75
73.3
69
73
79
82.4
67
84
78
74.8
76
70
89.6
85.1
75
82.1
70.5
Bonilla-Musoles et al., 2012
Anckeert et al., 2012
Satwik et al., 2012
Lee et al., 2012
Honnma et al., 2012
Mutlu et al., 2013
Arce et al., 2013
Polyzos et al., 2013
retrospective
retrospective
prospective
prospective
retrospective
prospective
retrospective
retrospective
143
731
198
162
456
192
759
210
IBC
IBC
DSL
IBC
IBC
DSL
AMH gen II
AMH gen II
1.3
2.29
2*
1,08*
1.4
0,94*
1.68
1,37*
9,28*
16,4*
14.3
7.7
10*
6.7
12*
9.78
69
81
20
85.8
72.2
71
92
74.1
64
83
98
78.6
75.7
85
83
77.5
Cut-off for POR=1.2 ng/mL
Aşırı over yanıtının öngörülmesinde AMH
Reference
Design
N
Assay used
cut-off value
van Rooijet al., 2002
prospective
114
IBC
3,5*
25
40
95
Eldar-Geva et al., 2005
prospective
53
IBC
3,5*
25
72
89
La Marca et al., 2007
prospective
48
IBC
2,6*
18.6
86
56
Kwee et al., 2007
prospective
110
DSL
5*
35.7
53
91
Nelson et al., 2007
prospective
340
DSL
3.5
25*
60
94.9
Riggs et al., 2008
retrospective
123
DSL
1,59*
11.3
84
67
Lee et al., 2008
prospective
262
DSL
3,36*
23.9
62
87
Nardo et al., 2009
prospective
165
DSL
3,5*
25
88
70
Aflatooninan et al., 2009
prospective
159
IBC
4,83*
34.5
93
78
Riggs et al., 2011
retrospective
78
DSL
3
21.4
70
71
Ocal et al., 2011
retrospective
695
DSL
3,3*
23.6
90
71
Honnma et al., 2012
retrospective
456
IBC
2.46
17,6*
69
75
Anckeert et al., 2012
retrospective
731
IBC
4.17
29,8*
82.5
70.4
Lee et al., 2012
prospective
162
IBC
3.57
25.5
94.4
83.3
Arce et al., 2013
retrospective
759
AMH gen II
3.9
28*
78
67
Polyzos et al., 2013
retrospective
210
AMH gen II
3,52*
25.1
89.5
83.8
Cut-off for hyper-response=3.5 ng/mL
sensitivity (%) specificity (%)
FSH, AFC ve AMH’nın gebelik olasılığını
öngörü hassasiyeti
20
AMH ile over yanıtı ve canlı doğum oranlarının
belirlenmesi
<0.7
>2.55
1.2
From Nelson et al. Human Reprod 2007
1.2
AMH ve IVF’te canlı doğum oranları arasındaki
ilişki
AMH (ng/mL)
Age (years)
<0.4
0.4–2.8
≥2.8
>37
0.05
0.18
0.29
31–37
0.09
0.27
0.40
<31
0.13
0.38
0.52
From LaMarca et al. RBM Online 2011
Konvansiyonel vs AMH ile biçimlendirilmiş KOS
Conventional
Time period
AMH tailored
P value
2007-2008
2008-2009
346
423
Co-flare
22%
1%
LDR
77%
39%
Antagonist
0
60%
Women with ET
78.9
87.5
<0.002
OHSS leading to cycle cancellation or
freeze all
6.9%
2.3%
0.004
Live birth per cycle started
15.9%
23.9%
0.007
Average cost/patient/cycle
1192
821
Number of cycles (all first cycles)
Stimulation
From Yates et al. Hum Reprod 2011
AMH-dictated PROTOCOL model: (>3000 cycles)
Target of 5 to 19 eggs
Zero
1 to 4
Target
>19
Eggs (%) Eggs (%)
%
Eggs (%)
Category
Antagonist
High AMH HP-hMG
2
8
84
5*
Long DR
‘Safe’ AMH HP-hMG
2
22
76
1
9
50
41
0
Low AMH
Flare
rFSH
*NB. Agonist control/150 IU = 22%
From Fleming Unpublished data-Glasgow model
Nomogram based on markers of ovarian reserve for
individualization of FSH dose
From LaMarca et al. 2012
Excessive response
Antagonist
Low dose GN (preferably
hpHMG) 150 IU
Agonist trigger
Cryo all
Normal response
Antagonist/Agonist
GN dose according to age
and BMI (150-225 IU)
(add 75IU if > 80 kg)
hCG trigger
Poor response
Agonist/Antagonist/
Microdose
flare/letrozole/E2 priming
High dose GN (300 IU)?
No response
Natural cycle/OD
>3.5
1.2-3.5
AMH
0.2-1.2
<0.2
AMH sonucuna göre tedavi reddedilebilir mi ?
•
•
•
•
•
AMH < 0.16 ng/mL
Adetler düzensiz
FSH>15 mIU/mL
Yaş>40
Daha önce yetersiz yanıta bağlı siklus iptali
varsa
AMH TİCARİ KİTLER
Diagnostic Systems Limited
(DSL)
ABD
Immunotech Limited
(IOT)
France
•Bu kitlerde farklı antikorlar ve standartlar kullanılmış
•AMH konsantrasyonları IOT yönteminde DSL yöntemine göre daha yüksek bulunmuştur.
(Freour et al.2007, Taieb et el 2008, Lee et al. 2011)
BECKMAN COULTER GEN II
28
AMH sonucunu etkileyen değişkenler
• VKİ
• Sigara kullanımı
• Uzun süreli oral kontraseptif kullanımı
– AMH düzeyleri %30 daha düşük
– Oral, transdermal ve ring hormonal kontrasepsiyon
kullananlarda 9 hafta içinde ortalama %50 düşüyor
• Gebelik
– 2. ve 3. trimesterlerde AMH %50 daha düşük
29
AMH ölçümlerinde değişkenlik
• Olguların yarısından çoğu (7/12) mentruel siklusun farklı zamanlarında
yapılan ölçümler doğrultusunda yeniden sınıflandırılmak zorunda
kalmıştır.
• Üçte biri zayıf over yanıtı için belirlenen cut-off sınırın üzerine çıkmış,
bazıları ise (2/12) hiperstimülasyon riski grubuna yer değiştirmiştir.
Hadlow et al. Fertil Steril 2013
30
AMH ölçümlerinde değişkenlik
• Genç over paterni
– Daha yüksek ortalama AMH düzeyleri
– Siklus içinde daha fazla değişkenlik
• Yaşlanmış over paterni
– Daha düşük ortalama AMH düzeyleri
– Siklus içinde cok az değişkenlik
Sowers et al. Fertil Steril 2010
AMH ölçümlerinin kısıtlamaları
• Kitlere bağlı kısıtlamalar
• Biyolojik değişkenlik
Poor assay reproducibility of AMH
• Significant sample-to-sample variation in AMH
levels using the DSL assay in women who had
repeated measurements; 28% difference
between samples taken from the same patient
with a median time between sampling of 2.6
months and taking no account of menstrual cycle
(Rustamov et al., 2011).
– True biological variation in secretion of AMH
– post- sampling and pre-analytical instability of the
specimen
Sonuçlar
• AMH ölçümleri biyolojik ve dış etkenlerden
kaynaklanan faktörler nedeniyle değişkenlik
gösterebilir
• Aşırı over yanıtını öngörmede başarılı
olmasına karşın gebeliği öngörmedeki başarısı
düşüktür
• IVF’in pahalı ve psikolojik olarak yorucu bir
tedavi olması nedeni ile biyobelirteçlere dayalı
optimize edilmesi yararlıdır
2020’lerde KOS prensipleri
• Değerlendir ve öngör
• Olguya göre biçimlendir
• Komplikasyonları en aza hatta sıfıra indirge
Individualised controlled ovarian stimulation Future
Genetic biomarkers (“FSH response
assay”)
Phenotypic features (age, AMH,
AFC, AF sizes, BMI, smoking etc)
Drug protocol and FSH dosing
Download

M. Bülent Tıraş