Histamin a antihistaminika
Receptory, farmakologické účinky,
H1 a H2 antagonisté
Histamin...
•
•
•
•
neurotransmiter
autakoid
hydrofilní amin s imidazolovým jádrem
funkce:
– regulace fyziologických pochodů
– mediátor patofyziologických stavů
Histamin...
• syntéza: L-histidin → histamin + CO2
• biodegradace:
1) histamin → N-metylhistamin →
→ kys. N-metyl-imidazoloctová
2) histamin → kys. Imidazoloctová
• výskyt a vliv na:
– kardiovaskulární systém
– extravaskulární hladké svaly - plíce, střevo
– žlázovou sekreci - žaludek
– nervová zakončení - kůže
• depo: žírné buňky (spolu s heparinem a eikosanoidy),
bazofily, periferní nervová zakončení, bky žaludeční
sliznice, CNS, rychle rostoucí regenerující tkáně
Histamin...
• uvolňování:
– po ↑ koncentrace cytoplazmatického Ca2+
vylití obsahu granul exocytózou
– podněty – chlad, ozáření, mechanické poškození
– farmaka
• zvýš. uvolňování navozují bazická lč – alkaloidy, periferní
myorelaxancia, polymyxin B, rtg kontrastní látky…
• uvolňování potlačují lč zvyš. cAMP – beta-mimetika
– interakce antigenu s IgE (časná alergická reakce)
Receptory pro histamin
• H1 receptory – spřaženy s Gq/11→fosfolipáza C→IP3 a
DAG→↑Ca2+
– objeveny v roce 1966
– endotel cév, povrch hladké svaloviny - např. střev a bronchů,
zakončení sensitivních nervových vláken
• H2 receptory - spřaženy s Gs→↑cAMP
– objeveny v roce 1972
– žaludeční sliznice, srdce, hladký cévní sval
• H3 receptory
– objeveny v 90. letech
– presynaptické neurony CNS – význam dosud plně neobjasněn
• H4 receptory
– objeveny v roce 2000
– eosinofily, kostní dřeň, plíce
Farmakologie histaminu
• účinky na KVS
– vazodilatace
rychle nastupující s krátkým trváním (H1)
pomaleji se rozvíjející s delším trváním (H2)
– zvýšení cévní permeability (H1)
– změny Tk (stimulace srdeční činnosti, vazodilatační účinky na malé
cévy, ovlivnění baroreceptorů)
• účinky na hladké svaly:
– kontrakce (H1) (bronchy, uterus, ileum, myometrium)
– relaxace (H2)
• účinky na žlázovou sekreci:
– ↑ HCl sekrece (H2), ale i všech ost. trávicích šťav
• účinky na nervová zakončení:
– dráždění nervových zakončení (pruritus, bolest, kýchání) (H1)
• účinky na CNS: přes H1 a H3 – vliv na sekreci ostatních mediátorů,
dále např. iritace labyrinthu - motání se, nauzea, vomitus, vertigo...
CRC závislost
• koncentrace a účinek histaminu:
–
–
–
–
–
–
< 9 nmol/l - fyziologie
9 – 18 nmol/l
→ ↑ žaludeční sekrece
18 – 36 nmol/l
→ tachykardie
> 50 nmol/l
→ ↓ Tk
> 100 nmol/l
→ bronchokonstrikce
~ 900 nmol/l
→ zástava srdeční činnosti
Léčiva používaná v souvislosti s
histaminem
• Syntetické analogy histaminu -betahistin
• Inhibitory degranulace mastocytů –
stabilizátory membrány – kromoglykát,
nedokromil, ketotifen (dvojí účinek)
• H1 – antihistaminika
– dělení dle struktury
– dělení na sedativní a nesedativní
– dělení na 3. generace
• H2 – antihistaminika
Antihistaminika
• mechanismus účinku:
– reverzibilní blokáda H receptorů
– antagonizují působení histaminu na
specifických receptorech
– ne změna syntézy, uvolňování či degradace
histaminu
H1 antihistaminika
H1 antihistaminika
Charakteristika:
• blok účinků histaminu na H1 receptorech
mechanismem reverzibilního
kompetitivního antagonismu
• velmi nízká afinita H2 receptorům
• aminy rozpustné v tucích s různými
substituenty (dle chemické struktury – 6
tříd s velmi podobnými vlastnostmi)
Použití H1 antihistaminik
• indikace (léky 1. volby):
– terapie anafylaktických
reakcí
– alergická sezónní i
celoroční rýma
– konjunktivitida
– kopřivka
– pruritus
– angioedém
– alergický exantém
– kinetózy, závratě
– antidota při otravě
histaminem
• indikace (doplněk jiné
léčby):
– atopický a kontaktní
ekzém
– alergické astma (!)
– sinusitida
– migréna
H1 antihistaminika – 1.generace
Léčivé látky a přípravky pro systémové podání
bisulepin
Dithiaden tbl, inj
dimetinden
Fenistil gtt, tbl
promethazin
Prothazin drg, sir
moxastin
Kinedryl tbl.
dimenhydrinát
Travel-Gum 20 por gum
Léčivé látky a přípravky pro lokální podání
azelastin
Allergodil gtt opth, aer
emedastin
Emadine gtt opth
ketotifen
Zaditen gtt opht
dimetinden
Fenistil drm gel
diphenhydramin
Psilo-balsam drm gel
levocabastin
Livostin susp nas, gtt opth
antazolin
Spersallerg gtt opth, Sanorin–analergin gtt
nas et opth
olopatadin
Opatanol gtt opth
Výhody použití
•
•
•
•
nižší cena
dobrá biodostupnost
sedativní účinek (malé děti, zklidnění pacienta na noc)
možná parenterální aplikace
• LF:
p.o.
– par.
– lok.
–
Nevýhody použití
• malá receptorová specifita
– možné ovlivnění Ach, M, D receptorů
– kombinace NÚ
– vysoká variabilita individuálních manifestací
• snadný průnik HEB
– sedativní, anticholinergní NÚ
• antimuskarinové účinky
– sucho v ústech, retence moči, zácpa, změny srdeční
frekvence…
• kratší doba účinku, nutnost častějšího dávkování
H1 antihistaminika – 2.generace
účinná látka
HVLP
cetirizin
Zyrtec, Zodac, Analergin,
Letizen, Cetirizin-SL, Cerex…
tbl, gtt, sir
loratadin
Claritine, Flonidan, Loratadin
10-SL, Loranol…
tbl, sol, susp
Clarinase repetabs‫ ٭‬tbl
Výhody použití
• vysoká selektivita k H1 receptorům
• malý průnik HEB, malý sedativní účinek
• rychlý nástup, prodloužená doba účinku
(dávkování 1x denně)
• možný protizánětlivý efekt
• širší antialergický účinek nezávislý na H1
receptorech
– potlačení mediátorů zánětlivé reakce
– potlačení exprese adhezivních molekul
– potlačení migrace eosinofilů do místa zánětu…
Nevýhody použití
• NÚ:
– Velmi vzácná kardiotoxicita (riziko
prodloužení QT intervalu, komorových
tachyarytmií)
• IT:
– terfenadin se nesmí podávat s azolovými
antimykotiky či makrolidovými antibiotiky –
zvyšuje se riziko arytmií
H1 antihistaminika – 3.generace
účinná látka
HVLP
Fexofenadin
Fexigra tbl
(aktivní metabolit terfenadinu)
Desloratadin
Aerius tbl, lyo, sir
(aktivní metabolit loratadinu)
Levocetirizin (levotočivý
Xyzal tbl
enantiomer cetirizinu)
Bilastin (nemá žádný průnik
přes HEB, minimum NÚ)
Xados tbl
Výhody použití
– vysoký protizánětlivý efekt
– minimalizace NÚ, hlavně prodl. QT intervalu
– vysoká biologická dostupnost
– vyšší selektivita i afinita k H1 receptorům
– rychlý nástup účinku, delší poločas
H1 antihistaminika - obecné
zásady použití
1.
u alergií
– kopřivka – cetirizin, terfenadin, bilastin
– atopická dermatitida – cetrizin, loratadin, ketotifen
– alergická rýma – přípravky rovnocenné
– výběr vhodného preparátu se řídí mnoha faktory
2.
u anafylaxí
– inj forma - nejčastěji bisulepin (Dithiaden inj)
– společně s vasopresory a kortikosteroidy
3.
preventivní podávání u pacientů s kožní alergózou
– cetirizin, levocetirizin, bilastin
H1 antihistaminika - obecné
zásady použití
4.
sedativní účinek
– ne vždy nevýhoda (zklidnění na noc, malé děti)
5.
interakce s jinými léky
– metabolizace v játrech (kromě cetirizinu)
– pozor na kombinace s léky inhibujícími systém
cytochromu P450 (erytromycin, ketokonazol,
makrolidová ATB…)
H1 antihistaminika - obecné
zásady použití
6.
kombinace s alkoholem
– absolutní KI u 1. generace
– relativní KI u 2. generace
7.
Ne všechny lze podávat těhotným a kojícím matkám
– s výjimkou lokální aplikace a vybraných syst. látek
– nedostatek informací
8.
použití u malých dětí (nad 1 rok)
– gtt, sir
– 3.generace - nad 6 let (desloratadin nad 12 let)
H1 antihistaminika - obecné
zásady použití
9.
zahušťování sekretu
–
antihistaminika 1. generace (promethazin)
–
pouze krátkodobé použití
10.
otravy
–
promethazin
–
útlum, hluboký spánek střídán excitací, halucinace, křeče
11.
použití i v jiných oblastech medicíny
–
antiemetika
–
anxiolytika
–
neuroleptika
–
lokální anestetika….
H2 antihistaminika
H2 antihistaminika - zástupci
účinná látka
ranitidin
famotidin
cimetidin
Nizatidin
Roxatidin
HVLP
APO-Ranitidin tbl, Histac tbl,
Arnetin inj, Ranisan tbl, inj,
Ranital tbl, Ulcosan tbl, Zantac
tbl, tbl eff….
APO-Famotidin, Famosan tbl,
Quamatel inj, tbl, Ulfamid
tbl….
Dnes už ne, hodně IT a NÚ
u nás neregistrovány
H2 antihistaminika
• Mechanismus účinku:
– inhibice účinků histaminu na H2 receptorech
• Farmakologické účinky
–
–
–
–
–
snížení acidity a množství žaludeční šťávy
snížení sekrece pepsinu a vnitřního faktoru
snížení vzniku ulcerací
zlepšení podmínek pro hojení duodenálních vředů
minimální účinky na Tk a srdce
• Indikace ke klin. použití
– prevence a léčba peptických žaludečních nebo duodenálních
ulcerací včetně porfylaxe stresových vředů v intenzivní medicíně
– terapie refluxní ezofagitidy (dnes již ústup a náhrada PPI)
– Zollingerův-Ellisonův syndrom
Výhody H2 blokátorů
• H2 receptory rozmístěny jen v několika orgánech
–vysoká selektivita účinku
• minimální průnik HEB
• Ovlivnění pH žaludku na duodena na kratší
dobu (6-8 hodin)
– menší vliv na absorbci látek, jejichž vstřebávání je
závislé na kyselém pH – železo, vápník, hořčík,
kyselina acetylsalicylová…)
– menší vliv na přerůstání patogenních střevních
mikroorganismů (např. Clostridium difficile) vlivem
narušeného „kyselého žaludečního filtru“
Nevýhody H2 blokátorů
– relativně rychlý rozvoj tolerance (zhruba po 14
dnech opakovaného podávání)
– pozměněná absorpce látek, prvků
– podávání v graviditě a laktaci nedoporučeno
– NÚ: velmi vzácné - cefalgie, vertigo, myalgie,
vyrážky, pruritus, ztráta libida, impotence,
gynekomastie
Děkuji za pozornost...
Download

Histamin a antihistaminika