Léčiva ovlivňující
VNS a jejich
využití v medicíně
PharmDr. Dalibor Černý, Ph.D.
Farmakologický ústav 1. LF UK
www.cdfarmacka.unas.cz
Schéma nervové soustavy
NS se dělí na CNS a PNS
PNS
VNS
Somatický NS
(=viscerální NS)
aferentní eferentní aferentní část
eferentní
senzorická část
senzorická
motorická
(=autonomní NS)
S
PS
(thorakolumbální) (kraniosakrální)
Anatomické schéma působení
mediátorů



Motorický nerv – descendentní míšní dráhy –
příčně pruhovaný kosterní sval – efektorový NM
rec. (PERIFERNÍ GANGLIA NEJSOU)
Sympatický nerv – cholinergní pregangliová
dráha – ganglium sympatiku (NN rec.) –
adrenergní postgangliová vlákna – efektory
sympatiku α/β rec.
Parasympatický nerv - cholinergní pregangliová
dráha - ganglium parasympatiku (NN rec.) cholinergní postgangliová vlákna – efektory
sympatiku M rec.
Bertram G. Katzung, Basic & Clinical Pharmacology
Základní kroky
neurotransmise
Mediátory vegetativního NS
Noradrenalin (a ost. katecholaminy)
 přenáší signál na nervová zakončení sympatiku
přes receptory α1,2/β1,2,3
Acetylcholin
 přenáší signál na nervová zakončení
parasympatiku přes receptory M1,2,3,4,5
 + navíc mediátor přenosu na všech gangliích
VNS (NN rec.- neuronální)
 + navíc mediátor přenosu na nervosvalových
ploténkách NM rec. – muskulární)
Mechanismus neurotransmise a
osud neurotransmiteru (NT)



AP dosáhne nervového zakončení
resp.presynaptické membrány – Ca2+ vstoupí do
buňky a tím facilituje exocytózu NT do
synaptické stěrbiny, jehož osud je:
A) interakce se specifickými postsynaptickými
receptory (pokud již nejsou obsazeny jiným
agonistou či antagonistou)
B) eliminace NT ze stěrbiny
- enzymatickou biodegradací nebo
- re-uptake (zpětné vychytávání) nasednutím
na specif. presynaptické receptory a endocytóza
do presynaptické membrány (vše kromě
acetylcholinu)
Regulace uvolňování NT
a) z presynaptické membrány
Homotropní (autoregulace)
 část uvolněných NT se váže na presynaptické
receptory a tím regulují své další uvolňování
Heterotropní
 regulace antagonistickým mediátorem – v
místech, kde jsou synapse S a PS blízko u sebe
(příklad - ACH vyvolá vazodilataci, přestože
cévy nemají pro ACH receptory, účinek přes β2
rec. S)
b) z postsynaptické membrány - kotransmitery
SYMPATIKUS
ORGÁN
PARASYMPATIKUS
účinek
receptor
účinek
receptor
OKO
zornice
m.radialis
m.circularis
m.ciliaris
kontrakce
relaxace
α1
β
kontrakce
kontrakce
M3
M3
SRDCE
SA uzel
AV uzel
komory/síně
↑ frekvence
↑ automacie
↑ kontraktility
β1,2
β1,2
β1,2
↓ frekvence
↓ kontraktility (síně)
M2
M2
endotel
konstrikce
dilatace
konstrikce
-
α
β2
α
-
uvolnění EDRF
M3
BRONCHY
hladká svalovina
relaxace
β2
kontrakce
M3
GIT
hladká svalovina
stěna střevní
sfinktery
exokrinní žlázky
pl. myentericus
relaxace
kontrakce
-
α2, β2
kontrakce
relaxace
↑ sekrece
aktivace
M3
M3
M3
M1
CÉVY
kůže, splanchnik
kosterní sval
α1
-
U-G systém
močový měchýř
sfinktery
gravidní děloha
penis, semin.váčky
relaxace při retenci
kontrakce
relaxace
kontrakce
ejakulace
β2
α1
β2
α
α
kontrakce při mikci
relaxace
kontrakce
erekce
M3
M3
M3
M
KŮŽE
pilomotor. hl. sval.
potní žlázy
kontrakce
↑ sekrece
α
α
↑ sekrece
M
glukoneogeneze
glykogenolýza
lipolýza
↑ sekrece reninu
α,β2
α,β2
β3
β1
-
-
↓ sekrece ACH
α
↓ sekrece NA
-
M
-
METABOLISMUS
játra
adipocyty
ledviny
REGULACE VNS
Sympatikus
Parasympatikus
Funkce VNS jako celku
Některé orgány jsou inervovány buď S
nebo PS (pouze jedním)
 Některé orgány jsou inervovány S i PS
Obecně:
 S je aktivován při stresu – katabolické
procesy
 PS je aktivován v klidu - anabolické
procesy

Parasympatikus I.
Neurotransmise acetylcholinem
 syntéza:cholin+acetylkoenzym A→ACH
 význam na pregangliových i
postgangliových drahách + NS ploténkách
(viz myorelaxancia, ganglioplegika)
 kotransmitery: ATP, vazoaktivní
intestinální peptid (VIP), substance P,
enkefaliny, somatostatin, CCK a NO
Parasympatikus II.
Odezva a ukončení účinku

postsynaptické rec.- iono/metabotropní (ms-s)

presynaptické rec. – regulatorní funkce

biodegradace (zde není reuptake) – do 1ms je
ACH zhydrolyzován specif. enzymem
acetylcholinesterázou (ACHE) na cholin a
acetát

alternativou je pseudocholinesteráza
(=cholinesteráza) – široká substr. specifita
Parasympatikus III.
Receptory
 N-nikotinové (2 podtypy N a M)–kanály
Na,K,Ca



NM-muskulární – na nervosvalových ploténkách
NN-neuronální – ganglia S i PS + dráhy PS
M-muskarinové (pět podtypů M1-5 -3 hl.) – Gpr



M1- neuronální (hl. excitační účinky) - CNS, perif.
neurony, parietální buňky žaludku
M2- kardiální (hl. inhibiční účinky) – srdce, CNS
M3- hladkosvalové (relaxace), žlazové (excitace)
Bertram G. Katzung, Basic & Clinical
Pharmacology
Sympatikus I.
Neurotransmise katecholaminy (NA, A a D)
 význam jen na postgangliových vláknech
 kotransmitery: ATP, neuropeptid Y
Odezva a ukončení účinku
 postsynaptické rec.- metabotropní (s)
 presynaptické rec.- regulatorní funkce
 zpětný příjem do nerv. zakončení
(reuptake)
 biodegradace specif. enzymy
Biochemie katecholaminů
L-tyrosin (tvoří se z esenciálního
fenylalaninu)
↓ tyrosinhydroxyláza (inhib. - léčba
feochromocytomu)
L-DOPA (L-dihydroxyphenylalanin)
↓ dekarboxyláza arom.kyselin (inhib. –
antiparkinson.)
Dopamin (D)
↓ dopamin- β-hydroxyláza (inhib. – cheláty
mědi)
Noradrenalin (NA) – depo ve vezikulách
spolu s ATP, Ca a dopamin-βhydroxylázou)
↓ N-metyltranferáza (indukce steroidy
nadledvinek)
Adrenalin (A)
Bertram G. Katzung, Basic & Clinical
Pharmacology
Sympatikus II.
Biodegradace a zpětný příjem (reuptake) NT
 asi 20% je biodegradováno pomocí 3 hlavních enzymů
na kys. vanilmandlovou, která je vyloučena močí:




MAO-A, MAO-B – monoaminooxidázy A,B
COMT – katechol-O-metyltransferáza
Reuptake je realizován aktivním saturabilním tranportem
proti konc.gradientu do ICT, kde je ihned vezikulován!!!
Existují 2 zákl typy:
 Neuronální (Na+ dependentní) - selektivní pro NA, D
(a 5-HT)
 Extraneuronální (Na+ non-dependentní) – sel. pro A
Sympatikus III.
Receptory
 α – 2 podtypy 1,2 – spřaženy s G proteiny



α1- excitační – fenylefrin/prazosin
α2- inhibiční – klonidin/yohimbin
β – 3 podtypy 1,2,3 – spřaženy s GS prot.



β1- srdce – dobutamin/betaxolol,metoprolol
β2- hl.svaly – terbutalin/butoxamin
β3- adipocyty – BRL 37 344/ CCG 207 12A
agonista / antagonista
Bertram G. Katzung, Basic & Clinical
Pharmacology
Rozdělení cholinotropních
látek
Cholinomimetika
přímá
 přes M-receptory (Parasympatomimetika)
 přes N-receptory (NN-gangliomimetika, NMmuskulotonika)
nepřímá – rev či irev. inhibitory ACHE
Cholinolytika (jsou pouze přímá)
 přes M-receptory (Parasympatolytika)
 přes N-receptory (NN-ganglioplegika,NM-periferní
myorelaxancia)
Bertram G. Katzung, Basic & Clinical
Pharmacology
Parasympatomimetika
přímá, nepřímá
Přehled parasympatomimetik

Přímá PSM



estery cholinu – ACH, karbachol, betanechol
alkaloidy-muskarin, nikotin, arekolin, pilokarpin
Nepřímá PSM


reverzibilní ACHEI - fyzostigmin, pyridostigmin,
neostigmin, ambenonium, edrofobium
ireverzibilní ACHEI
organofosfáty- sarin, soman, tabun
 reaktivátory ACHE (oximy) - trimedoxim, pralidoxim

Přímá PSM - charakteristika

Klinické použití - pro CVS, Respir.systém,
GIT a UG, Oko


pooperační atonie GITu a UG, snížení
nitroočního tlaku a mióza, antidota periferních
myorelaxancií, léčba myastenia gravis,
parestézií perif.nervů
Nežádoucí účinky (nadm. cholinergní akt.)

zvýš.aktivita žlaz, hypermotilita GITu,
bronchokonstrikce, polakisurie, sv.paralýza
Nepřímá PSM charakteristika
Krátkodobá (účinky podobné jako přímá)
Dlouhodobá (význam pouze toxikologický)
 Intoxikace organofosfáty – symptomy
Mióza, poruchy vidění, bol. hlavy, nevolnost,
průjem, slinění, slzení, bradykardie, bradypnoe
(nebezpečí zástavy dechu)
 Terapie intoxikace
Zabránit dalšímu vstřebávání látky, řízená
ventilace, vysoké dávky parasympatolytik a
reaktivátory ACHE (brání stárnutí enzymu tím,
že urychluje rozpad komplexu enzym-substrát)
Parasympatolytika
s terciárním N, s kvartérním N,
ostatní
Přehled parasympatolytik



PSL s terciárním dusíkem – atropin,
homatropin, skopolamin, tropikamid
PSL s kvartérním dusíkem –
butylskopolaminium bromid, oxyfenon,
fenpiverin, ipratropium, tiotropium
(M1 selektivní PSL – pirenzepin,
telenzepin – dnes už ne)
Farmakologické účinky







Silná závislost na dávce – př. atropin
0,5mg-blokáda slinných, potních a bronchiálních
žlaz, pokles FS
1-2mg-xerostomie,polydypsie, vzestup FS,
mydriáza, špatná akomodace na blízko
5mg-poruchy řeči,polykání,neklid,bolesti
hlavy,suchá horká kůže, ataxie, halucinace,
selhání dechu
10mg a více-palpitace, alepota, rudá vařicí kůže,
delirium, dechový kolaps, smrt
Dle kazuistik pacienti přežili i 50mg
ANTIDOTUM: fyzostigmin (do 2 hodin po intox)
kontinuální infuzí do vymizení hlavních příznaků
Klinické použití





Spasmolytika GITu, mydriatika v oftalmologii,
bronchodilatancia (přes M3 rec), krátkodobá
antidysrytmika (M2), spasmolytika urogenitálního
aparátu – poruchy dynamiky moč. měchýře
Antiparkinsonika (benztropin)
Antiemetika – skopolamin
Premedikace před CA, antidota při otravách
cholinomimetiky
POZOR: kontraindikace BHP a glaukom (i např.
inhalace)
Sympatomimetika
přímá (alfa, beta), nepřímá
Přehled sympatomimetik

Přímá


neselektivní-NA,A,D, dopexamin
β-selektivní




α-selektivní



β1,2- isoprenalin
β1- dobutamin
β2- salbutamol, fenoterol, terbutalin, salmeterol, klenbuterol
α1-fenylefrin, metoxamin,midodrin, amfetaminy, oxa-,nafaxylometazolin
α2 a I1 rec- α-metyldopa, klonidin, guanfacin, rilmenidin, moxonidin,
dexmetomidin, brimonidin
Nepřímá



látky vytěsňující NA z vezikul –hydroxymetamfetamin=efedrin
látky blokující reuptake NA – kokain, TCA
látky inhibující degradaci NA – IMAO-A,B, inh.COMT
Farmakologické účinky


Myokard (převažují β1 receptory) – + chrono-,
ino-, dromo- i batmotropní účinek
Hladká svalovina (cévy, GIT, UG)







α1- lokalizované u nerv. zakončení - kůže, sliznice
α2- v cévách – vazokonstrikce a zvýšení CPO
β2 - bronchy, cévy, děloha – relaxace hl. svaloviny
GIT a UG – tlumivý účinek na motilitu i žlázy
Metabolismus – start katabolických procesů v
játrech, lipolýza v adipocytech přes β3receptory
OKO – mydriáza (α1) a akomodace do dálky (β2)
CNS – budivé účinky, potl.chuti k jídlu
Nežádoucí účinky, KI a IT
NÚ:
 lipofilní látky – úzkost, neklid, nespavost
 CVS-hypertenzní krize,plicní edém,
ischemizační účinek
 hypokalemizující účinek (i u inhalačních)!!!
 lokální hypervazokonstrikce – nekrózy
 desenzitizace receptorů – léková závislost
KI: angina pectoris, DM (hypoglykemizují), BHP
IT: SL, IMAO, ICOMT
Klinické použití
sympatomimetik




α1- nosní dekongencencia a vazokonstrikční
přísady (zoliny, adrenalin, efedrin, fenylefrin),
CVS šok (dopamin, dobutamin), mydriatikum,
antiglaukomatikum (adrenalin, klonidin,
brimonidin)
α2-presynaptické - terapie hypertenze (klonidin a
jemu příbuzné molekuly)
β1- inotropní podpora (adrenalin, dobutamin,
isoprenalin)
β2- antiastmatika-bronchodilatancia (salbutamol,
salmeterol), sekretomotorika potl. tvorbu a
uvolňování histaminu, tokolytika (salmeterol,
klenbuterol) – dnes již přehodnoceno
Sympatolytika
přímá (alfa, beta), nepřímá
Přehled sympatolytik
Přímá
 α-SL





neselektivní – námelové alkaloidy, nicergolin, tolazolin, fentolamin
α1sel- prazosin, doxazosin, afluzosin, tamsulosin, terazosin, metazosin
Centrální a α1sel - urapidil
α2sel- yohimbin
β-SL

neselektivní



β1selektivní




s ISA - pindolol, bopindolol, oxperenolol, alprenolol, penbutolol
bez ISA - propranolol, metipranolol, sotalol, timolol, levobunolol, nadolol
s ISA – acebutolol, celiprolol
bez ISA – betaxolol, atenolol, metoprolol, bisoprolol, esmolol, talinolol, nebivolol
β2sel - (butoxamin – význam pouze experimentální)
β1,2kombinované SL a SM (dilatační efekt na cévy) – labetalol, karvedilol
Nepřímá
 látky působící vyčerpání zásob NA - reserpin
 látky blokující uvolňování NA na nerv.zakončení - guanetidin
 falešné prekurzory NA - α-metyldopa
α-sympatolytika (blokátory)
FÚ: antihypertenzní (pokles CPO) a vazodilatační
účinek přes α1 rec., stejně tak relaxační účinek
na prostatu
I: hypertenze, BHP, poruchy urodynamiky
močového měchýře
NÚ: fenomén 1.dávky v ambulantním podání (život
ohr.hypotenze), závratě, ospalost, hyperémie
nosní sliznice
IT: veškerá vasodilatancia (hrozí steel fenomén)
KI: hypotoničtí pacienti, arytmie
CAVE: pozor na lék. formu neret/retard!!!
α-sympatolytika (blokátory)
Klinické použití
 Dihydroergotamin- α-SL, ale vazokonstrikční
látka, protože má i SM účinek
 Prazosin, Doxazosin, Urapidyl-poruchy
periferního prokrvení a hypertenze, plicní edém,
premedikace před anestézií
 Yohimbin – α2-SL- zánikem zpětnovazebné
inhibice vylučování NA se tento začne vylučovat,
zároveň je však navozeno zvýšené prokrvení v
pánevní oblasti (léčba psychogenní impotence)
β-sympatolytika (blokátory)
FÚ: snížení síly stahu a frekvence srdce, pokles
vodivosti (+ též mírná blokáda Na+ kanálů) …
pokles nároků myokardu na O2 , vasodilatační
efekt (typicky u nebivololu, karvedilolu a
labetalolu)
NÚ: bronchokonstrikce!, inhibicí glykogeno- a
lipolýzy se protrahuje doba zotavení se z
hypoglykémie, děsivé sny
KI: astma, srdeční selhání, arytmie, hypotonie, DM
IT: adrenomimetika – přímá či nepřímá,
antidysrytmika (riziko bradykardií až AV-blokád)
Bertram G. Katzung, Basic & Clinical
Pharmacology
β-sympatolytika (blokátory)
Klinické použití
 antihypertenziva (betaxolol, acebutolol….)






ISA-schopnost SM aktivity, +udržení stabilní SR/ zvýšení rizik dysrytmií zvláště po ischémii
antidysrytmika II a III. třídy (propranolol, sotalol,
esmolol) – použití u extrasystolií, FIS, FluS
angina pectoris a ICHS (bisoprolol, metoprolol,
nebivolol)
antiglaukomatika (timolol)
feochromocytom
profylaxe atak migrény
Kontrolní otázky na závěr?
1.
2.
3.
4.
5.
Který NT VNS nepodléhá re-uptake?
Agonisté α1 receptorů zprostředkovávají
vazokonstrikci / vazodilataci?
Atropinové kapky působí
miózu/mydriázu?
Bojový plyn sarin působí
inhibičně/aktivačně na parasympatikus?
Droga pervitin se používá díky SM/SL
učinkům?
Bertram G. Katzung, Basic & Clinical
Pharmacology
Periferní myorelaxancia


2 mechanismy neuromuskulární blokády
nervosvalové ploténky
 Depolarizující – obsazují nikotinový
receptor a působící kontinuální
depolarizaci přenosu
 Nedepolarizující – antagonizují
nasedání ACH na nikotinový receptor
Klinické použití – myorelaxace při celkové
anestézii – pacienty nutno zajistit na
ventilátoru
Děkuji za pozornost…
Download

Farmakologie VNS