TRANKİLİZAN
İLAÇLAR
Prof. Dr. Ünsal ÇALIŞ
http://yunus.hacettepe.edu.tr/~ucalis/
Psikofarmakolojik ilaçlar :
Psikoterapötik, psikoaktif
veya psikotrop ilaçlar
olarak da isimlendirilirler.
Psikofarmakolojik ilaçlar, psikiyatrik hastalıkların
tedavisinde kullanılan ve merkezi sinir sistemini seçici
olarak etkileyen önemli bir ilaç grubudur.
Psikofarmakolojik ilaçlar, mental aktiviteyi seçici olarak
deprese veya stimüle ederler.
Psikofarmakolojik (Psikoterapötik, psikoaktif ,psikotrop)
ilaçların Sınıflandırılması
¬ Trankilizanlar
¬ Nöroleptikler
¬ Antidepresanlar
¬ Analeptikler
¬ Psikosomimetikler
Trankilizan ilaçlar
Stresin insan üzerindeki etkilerini,
sıkıntı,
gerginlik,
anksiyete ve
disfori gibi duyguları
azaltan veya ortadan kaldıran ilaçlardır.
Çoğu Trankilizan ilaçlar, Sedasyon, Antikonvulsan ve Kas gevşetici etkiye de
sahiptir.
Trankilizan ilaçlar kimyasal yapılarına göre:
► Benzodiazepin türevleri
► Propandiol dikarbamat türevleri
► Difenilmetan türevleri
► Siklopirolon türevleri
► Diğer bileşikler
► Benzodiazepin türevleri
Benzodiazepinler, trankilizan ilaçların en
önemli grubunu oluşturur.
•Anksiyolitik etkilerini sedasyon yapmadan göstermeleri,
• terapötik indekslerinin geniş oluşu,
• psişik bağımlılık yapmamaları,
• karaciğer oksidatif enzimleri ile etkileşmemeleri
nedeniyle en tercih edilen trankilizan ilaç grubudur.
Alkol alınmadığı takdirde benzodiazepin türevi ilaçlarla
intihar etmek mümkün değildir.
LİBRİUM “Klordiazepoksit” ilk tedaviye giren İlaçtır. (ROCHE, 1960)
Diazepam daha sonra tedaviye girmiştir.
Benzodiazepin türevi trankilizan ilaçlar kimyasal
yapılarına göre altı grupta incelenirler.
• Benzodiazepin ve benzodiazepin-N-oksit türevleri
• Benzodiazepin-2-on türevleri
• 3-Sübstitüe benzodiazepin-2-on türevleri
• Triazolobenzodiazepin türevleri
• Oksazolobenzodiazepin türevleri
• Diğer benzodiazepin türevleri
• Benzodiazepin ve benzodiazepin-N-oksit türevleri
CH
N
Cl
3
N
Medazepam
7-Kloro-1-metil-5-fenil2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin
NH CH3
N
Cl
N
O
Klordiazepoksit:
7-Kloro-2-metilamino-5-fenil3H-1,4-diazepin-4-oksit
• Benzodiazepin-2-on türevleri
R1
8
7
R2
9
N
1
O
2
5 4
6
3
N
R3
R1 R2 R3
Diazepam
7-Kloro-1-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
Klonazepam
7-Nitro-5-(2-klorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
-CH3 -Cl
-H
-H
-NO2 -Cl
Delorazepam
-H
-Cl
7-Kloro-5-(2-klorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
Fludiazepam
7-Kloro-1-metil-5-(2-fluorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on -CH3 -Cl
-Cl
-F
R1
O
N
R2
N
R3
R1
Flunitrazepam
7-Nitro-1-metil-5-(2-fluorofenil)-3H1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
Flurazepam
7-Nitro-1-(2-dietilaminoetil)-5-(2-fluorofenil)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on
Halazepam
7-Kloro-1-(2,2,2-trifluoroetil-5-fenil-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on
Nimetazepam
7-Nitro-1-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
R2 R3
-CH3
(CH2)2N
-NO2 -F
C2H5
C2H5
-NO2 -F
-CH2CF3
-Cl
-CH3
-NO2 -H
-H
R1
O
N
R2
N
R3
R1
Nitrazepam
7-Nitro-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
Nordazepam
7-Kloro-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
Fenazepam
7-Bromo-5-(2-klorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin2(1H)-on
Prazepam
7-Kloro-1-siklopropilmetil-5-fenil-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on
Flutoprazepam
7-Kloro-1-siklopropilmetil-5-(2-fluorofenil)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on
R2 R3
-H
-NO2 -H
-H
-Cl
-H
-H
-Br
-Cl
CH2
-Cl
-H
CH2
-Cl
-F
• 3-Sübstitüe benzodiazepin-2-on türevleri
R1
O
N
R3
Cl
N
R2
Kamazepam
7-Kloro-1-metil-3-(N,N-dimetilkarbamoiloksi)5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
Klorazepat
Potasyum 7-kloro-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin2(1H)-on-3-karboksilat
Etil iyoflazepat
Etil
7-kloro-5-(2-fluorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin2(1H)-on-3-karboksilat
R1 R2
R3
CH3
CH3
-CH3
-H
OCON
-H
-H
-COOK
-H
-F
-COOC2H5
R1
O
N
R3
Cl
N
R2
R1
Lorazepam
7-Kloro-3-hidroksi-5-(2-klorofenil)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on
Lorametzepam
7-Kloro-1-metil-3-hidroksi-5-(2-klorofenil)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on
R3
-H
-Cl
-OH
-CH3
-Cl
-OH
-H
-OH
-CH3 -H
-OH
Oksazepam
7-Kloro-3-hidroksi-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)- -H
on
Temazepam
7-Kloro-1-metil-3-hidroksi-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin2(1H)-on
R2
• Triazolobenzodiazepin türevleri
R1
2
N
1
N
N3
4
R2
8
7
6
N5
R3
R1 R2
Alprazolam
6-Fenil-8-kloro-1-metil-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a]-1,4benzodiazepin
Estazolam
6-Fenil-8-kloro-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a]-1,4benzodiazepin
Triazolam
8-Kloro-6-(2-klorofenil)-1-metil-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3a]-1,4-benzodiazepin
R3
-CH3
-Cl
-H
-H
-Cl
-H
-CH3
-Cl
-Cl
• Oksazolobenzodiazepin türevleri
8
9
Cl
R1
10
11
H
7N
O
6
7a
5
11a
11bN 4
O
1
3
2
R2
Kloksazolam
10-Kloro-11b-(2-klorofenil)-2,3,7,11b-tetrahidrooksazolo[3,2-d]-1,4-benzodiazepin-6(5H)-on
Oksazolam
11b-Fenil-10-kloro-2-metil-2,3,7,11b-tetrahidrooksazolo[3,2-d]-1,4-benzodiazepin-6(5H)-on
R1
R2
-Cl
-H
-H
-CH3
• Diğer benzodiazepin türevleri
CH N
N CH3
O
Loprazolam
(Z)-6-(2-Klorofenil)-2,4-dihidro-2-[(4metil-1-piperazinil)metilen]-8-nitro-1Himidazo[1,2-a]-1,4-benzodiazepin-1-on
N
N
N
O2N
Cl
H3C
Etizolam
4-(2-Klorofenil)-2-etil-9-metil-6Htiyeno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]-1,4diazepin
C2H5
S
N
N
N
N
Cl
Ketazolam
11-Kloro-8,12b-dihidro-2,8-dimetil-12bfenil-4H-[1,3]oksazino[3,2-d]-1,4benzodiazepin-4,7-(6H)-dion
CH3
O
N
N
Cl
O
O
CH3
Flutazolam
10-Kloro-11b-(2-fluorofenil)-2,3,7,11btetrahidro-7-(2-hidroksietil)oksazolo [3,2d]-1,4-benzodiazepin-6-(5H)-on
CH2 CH2 OH
O
N
Cl
F
N
O
H
Meksazolam
10-Kloro-11b-(2-fluorofenil)-2,3,7,11btetrahidro-3-metiloksazolo[3,2-d]-1,4benzodiazepin-6-(5H)-on
O
N
Cl
Cl
N
O
CH 3
GENEL SENTEZ YÖNTEMİ
4-sübstitüe-N,2-(2sübstitüebenzoil)anilin
R3
NH2
R
2
+
COCl
2
o-sübstitüe
Benzoil klorür
p-sübstitüe
Anilin
R
H2N
R
2
NH CO
R2
R
2
C O
R3
3
N
Cl
(4-kloro Anilin)
NH CO
ZnCl2
R3
R3
H3O
N
OH
R3
Hidroliz
Cl
4-hidroksi-6-sübstitüe2-(2-sübstitüefenil)3-(4-klorofenil)4-(2-sübstitüefenil)
kinazolin
NH2
+
R
2
C O
R
3
2-amino-5-sübstitüe
benzofenon
• Benzodiazepin-2-on türevleri
(Etil
2-aminoasetat)
NH 2
R
2
C O
H
N
H5C2OOC CH2 NH 2
3
R
R2: Cl , NO2 , Br
R3: H , Cl , F
2-amino-5-sübstitüe
Benzofenon
Piridin
R2
O
N
R
3
Klonazepam
Delorazepam
Nitrazepam
Nordazepam
Fenazepam
(alkilsülfat)
R'
(R')2SO4
N
CH3ONa
R
2
O
N
R3
Diazepam
Fludiazepam
Flunitrazepam
Flurazepam
Halazepam
Nimetazepam
Prazepam
Flutoprazepam
• Benzodiazepin ve benzodiazepin-N-oksit türevleri
CH3
N
CH3
O
N
Cl
N
LiAlH 4
Medazepam
DİAZEPAM
H2N OH
C O
2-amino-5-kloro
benzofenon
(kloroasetilklorür)
NH2
NH2
Cl
N
Cl
Cl
C N
OH
Cl CH2 COCl
CH3COOH
Oksim Türevi
Klordiazepoksit
Cl
N
CH2 Cl
N
O
6-kloro-2-klorometil-4fenilkinazolin-3-oksid
CH3NH2
• 3-Sübstitüe benzodiazepin-2-on türevleri
H2N OH
Cl
C O
R
Cl
2
NaOH
C N
H
N
Cl
N
R2
O
(asetik
anhidrit)
Cl
2
R
N
O
6-kloro-2-klorometil-4fenilkinazolin-3-oksid
H
N
O
(CH3CO)2O
CH2 Cl
N
Cl
CH 3COOH
2
Oksim Türevi
O
N
Cl CH2 COCl
OH
R
R2: H , F , Cl
2-amino-5-kloro
benzofenon
H
N
(kloroasetilklorür)
NH2
NH 2
O COCH 3
O
OH
NaOH
Cl
N
R2
R2
Lorazepam
Oksazepam
(dimetilsülfat)
Lorazepam
Oksazepam
CH 3
O
N
(CH 3)2SO 4
OH
N
Cl
CH 3ONa
R2
Lorametzepam
Temazepam
CH3
O
N
OH
Cl
N
Cl CON
CH3
O
N
CH3
CH3
OCON
Cl
N
(N,N-dimetil
karbamoil klorür )
Temazepam
Kamazepam
CH3
CH3
(fenilmagnezyum
bromür)
M gBr
NH2
Cl
CN
O
COOK
Cl
C NH
COOC2H5
H2N CH
COOC2H5
Cl
H OH
OH
N
COOC2H5
N
5-fenil-7-kloro-2,2-dihidroksi1,4-benzodiazepin3-karboksilik asit etil esteri
H
N
KOH
NH2
Cl
2-siyano4-kloroanilin
(dietil 2-aminomalonat)
N
Klorazepat
• Triazolobenzodiazepin türevleri
R2
NH 2
N
NH 2
NC CH 2 NH 2
C O
R3
R2
(2-amino
asetonitril)
R2: Cl
R3: H , Cl
2-amino-5-kloro
benzofenon
H
H 2N NH 2
N
R3
H 2N
N
N
R2
(hidrazin)
(formik Asit
veya
Asetik asit)
R 1 CO OH
N
R3
R2
N
R1
N
N
N
R3
Alprazolam
Estazolam
Triazolam
• Oksazolobenzodiazepin türevleri
(bromoasetil
klorür)
Cl C
NH2
Cl
R2: H , CH3
(Etanol amin)
O
NH C
CH2 Br
Cl
C O
R1
O
CH2 Br
C O
R1
H
N
R2
HO CH CH2 NH2
CH 3COONa
Cl
R1
O
N
O
R2
R1:
H , Cl
2-amino-5-kloro
benzofenon
Kloksazol
Oksazolam
• YAPI AKTİVİTE İLİŞKİLERİ
● Benzodiazepin’lerde (B halkası) aktivite için gereklidir.
1 numaralı konumdaki
R1 sübstitüenti ile ilgili
Yapı Aktivite İlişkileri
R1
O
N
A
R2
7 numaralı konumdaki
R2 sübstitüenti ile ilgili
Yapı Aktivite İlişkileri
B
N
R
R3
2 ve 3 numaralı konumdaki
C=O ve R sübstitüenti ile ilgili
Yapı Aktivite İlişkileri
5 numaralı konumdaki
Fenil sübstitüenti R3 ile ilgili
Yapı Aktivite İlişkileri
● 1 Numaralı konumdaki R1 sübstitüenti metil ise aktivite
yüksektir. Çünkü 2 numaralı konumda bulunan laktam
karbonili ile totomerizasyon önlenmektedir.
1 numaralı konumdaki
R1 sübstitüenti ile ilgili
Yapı Aktivite İlişkileri
R1
● R1’in büyümesi metabolizasyonunda
dealkilasyon zorlaştığından aktivite
kısmen azalmaktadır.
O
N
A
R2
B
N
R
R3
● 2 Numaralı konumunda bulunan amit karbonili aktivite için
gereklidir.
● Karbonilin tiyona çevrilmesiyle aktivite düşerken,
● Metilen haline redüksiyonu ile aktivite artar.
● 3 Numaralı konumda bulunabilecek
sübstitüentler ( R ) aktiviteyi genellikle
azaltır, ancak hidroksilli türevler ile bu
bileşiklerin esterlerinde aktivitede
azalma görülmemektedir.
R1
O
N
A
R2
B
N
R
R3
2 ve 3 numaralı konumdaki
C=O ve R sübstitüenti ile ilgili
Yapı Aktivite İlişkileri
R1
O
N
A
R2
B
N
R
R 3 5 numaralı konumdaki
Fenil sübstitüenti R3 ile ilgili
Yapı Aktivite İlişkileri
● 5 Numaralı konumdan bağlı olan fenil halkasına orto
konumdan (R3) klor veya fluor bağlanması ile aktivite
yükselmektedir.
● R3 sübstitüentinin meta veya para konuma kaydırılması ile
aktivite düşmektedir.
R1
O
N
7 numaralı konumdaki
R2 sübstitüenti ile ilgili
Yapı Aktivite İlişkileri
A
R2
● 7 Numaralı konuma (R2) elektronegatif
sübstitüentlerin getirilmesi ile aktivite artmaktadır.
Bu artış aşağıdaki sıraya göre olur.
NO2 > Br > Cl > H = F > CH3
B
N
R
R3
► Propandiol dikarbamat türevleri
O
R
C
CH3
CH2
O
C
NH
R1
CH2
O
C
NH2
O
Meprobamat
2-Metil-2-propilpropan-1,3-diol dikarbamat
Mebutamat
2-Metil-2-izobutilpropan-1,3-diol dikarbamat
R
R1
-C3H7
-H
CH CH2 CH3
-H
CH3
Tibamat
N-Bütil-2-metil-2-propilpropan-1,3-diol dikarbamat
-C3H7
Meprobamat, tedaviye ilk sokulan bileşiktir.
Sedatif ve Hipnotik etkili Barbitüratlarla
Trankilizan etkili 1,4-Benzodiazepinler arasında Geçiş sağlayan Grup
PROPANDİOL’lerdir.
-C4H9
R
CHO
C
CH3
+
H
HCHO
R
NaOH
Formaldehit
C
R
C
CH3
2-Alkil-2-metil1,3-propandiol
CH2OH
CH2OH
+ 2 ClCOCl
Fosgen
2 NH3
CH2 OCOCl
R
CH2OH
CH3
Uygun Aldehit
CH2 OCOCl
R
C
CH3
CH2 OCOCl
Meprobamat
Mebutamat
C
CH3
CH2OH
CH2 OCOCl
1. NH2C4H9
2. NH3
Tibamat
► Difenilmetan türevleri
Cl
CH
N
N R
R
Hidroksizin
1-(4-Klorobenzhidril)-4-[2-(2-hidroksietoksi)etil]piperazin
Meklizin
1-(4-Klorobenzhidril)-4-(3-metilbenzil)piperazin
CH2 CH2 O CH2 CH2 OH
CH2
CH3
Buklizin
1-(4-Klorobenzhidril)-4-(4-tersiyerbütilbenzil)piperazin
Klorsiklizin
1-(4-Klorobenzhidril)-4-metilpiperazin
CH2
CH3
CH3
C CH 3
CH3
COCl
Cl
Cl
C O
AlCl3
H2
Cl
P-klorobenzofenon
H N
N R
Cl
CH
(4-sübstitüe
piperazin)
N
Hidroksizin
Buklizin
N R
Meklizin
Klorsiklizin
CH OH
SOCl2
Cl
CH Cl
► Siklopirolon türevleri
X
O
N R
X
O CO
N
N CH3
Zopiklon
6-(5-Kloro-2-piridil)-5-(4-metil-1piperazinil)karboniloksi-7-okso-6,7-dihidro-5Hpirolo[3,4-b]pirazin
Suriklon
6-(7-Kloro-1,8-naftiridin-2-il)-5-(4-metil-1piperazinil)karboniloksi-7-okso-2,3,6,7-tetrahidro-1,4ditiino[2,3-c]pirol
X
R
N
Cl
N
S
N
N
Cl
O
O
X
O
H2N R
Oks.
X
O
X
N
R
X
KBH4
N
X
X
O
O
R
OH
X: N pirazin-2,3dikarboksilik Asit anhidriti
X: S 5,6-dihidro-1,4tiino-2,3-dikarboksilik Asit
anhidriti
O
Cl CO N
X
N
X
OH
N CH3
O
X
R
(4-metilpiperazin1-karbonilklorür)
N
R
O
CO N
X
Zopiklon
Suriklon
N CH3
► Diğer Bileşikler
Buspiron
8-[4-[4-(2-Pirimidinil)-1-piperazinil]bütil]-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion
(4-bromobutironitril)
N
H N
N
NC CH2 CH2 CH2 Br
N
N
NC CH2 CH2 CH2
O
4-(2-pirimidinil)
piperazin
O
N
H2N CH2 CH2 CH2 CH2 N
(Red.)
N
N
O
(8-oksaspiro[4,5]
dekan-7,9-dion)
N
N
H2 / Raney Ni
N
1-(3-siyanopropil)4-(2-pirimidinil)piperazin
O
N
N CH2 CH2 CH2 CH2 N
O
Buspiron
N
N
Alpidem
6-Kloro-2-(4-klorofenil)-N,N-dipropilimidazo[1,2-a]piridin-3-asetamit
(dipropilamin)
N
Cl
N
Cl
H N
N
N
Cl
COCl
COCl
CH2 COOH
6-Kloro-2-(4-klorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3asetik asid
C3H7
C3H7
CH2 CON
Alpidem
(okzalil klorür)
Tofisopam
1-(3,4-Dimetoksifenil)-5-etil-7,8-dimetoksi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin
CH3O
CH3O
H5C2
H5C2
CH C CH3
O
CH3O
H2N NH2 .H2O
C O
CH3O
CH3
N
N
(hidrazin hidrat)
OCH3
OCH3
2-(1-Asetil)propil-4,5-dimetoksi
-3’,4’-dimetoksibenzofenon
OCH3
OCH3
Tofisopam
Cl
C3H7
C3H7
Klometiyazol
5-(2-Kloroetil)-4-metiltiyazol
(hidroklorik asithidrojen peroksit)
S
H2N C S NH4
Amonyum
ditiyokarbamat
+ Cl CH CH2 CH2 Cl
COCH3
3,5-dikloro2-pentanon
CH3
N
HS
S
CH2 CH2 Cl
HCl / H2O2
CH 3
N
S
CH2 CH 2 Cl
Klometiyazol
Müstahzarlar
Alprazolam:
Xanax (Eczacıbaşı),
Apo-Alpraz (Biocer)
Buspiron:
Buspon (Deva)
Diazepam:
Diazepam Desitin (Medsan),
Diazem (Deva),
Nervium (Saba)
Klorazepat:
Anksen (Adilna-Sanovel),
Tranxsilene (Sanofi-Doğu)
Klordiazepoksit:
Klipaks (İ.E. Ulagay),
Libkol (Saba),
Librax (Roche)
Lorazepam:
Ativan (Wyeth)
Medazepam:
Nobral (Nobel)
Meprobamat:
Meprol (Lokman)
Oksazepam:
Serepax (Wyeth)
Zopiklon:
İmovane (Eczacıbaşı Rhône Poulenc)
Download