e
c
n
o
n
a
í
n
v
r
P
5. pražské mezioborové onkologické kolokvium
Informace budou prĈbĐžnĐ zveĔejĒovány na www.PragueONCO.cz
Organizátor:
We Make Media, s. r. o. / tel.: +420 274 003 333
e-mail: [email protected] / www.PragueONCO.cz
Generální partner:
A
NK
VI
NO
XGEVA®: PRVNÍ A JEDINÝ INHIBITOR RANK LIGANDU1,2
URČENÝ K PREVENCI KOSTNÍCH KOMPLIKACÍ3
ÚČINNĚJŠÍ PREVENCE.
1
CÍLENÝ ZÁSAH.
1,3
XGEVA® je indikovaná k prevenci
kostních příhod (SRE) u dospělých
s metastázami solidních nádorů do kostí 1
XGEVA® je podávána subkutánně
jednou za 4 týdny 1
Odkazy:
1. XGEVA® (denosumab), Souhrn údajů o přípravku.
2. http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php.
3. Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48:3082-3092.
Zkrácená informace o přípravku XGEVA®
Název léčivého přípravku: XGEVA 120 mg injekční roztok. Účinná látka a léková forma: Denosumabum 120 mg
v 1,7 ml (70 mg/ml) injekčního roztoku. Denosumab je
lidská monoklonální protilátka IgG2, která se vyrábí r-DNA
technologií. Terapeutické indikace: Prevence kostních
příhod (patologické fraktury, míšní komprese, stavy vyžadující radiační léčbu kostí či kostní operaci) u dospělých
s metastázami solidních nádorů do kostí. Dávkování
a způsob podání: Doporučená dávka přípravku XGEVA
je 120 mg podávaná jednou za 4 týdny ve formě jednorázové subkutánní injekce do stehna, břicha nebo horní
části paže. Injekční lahvičku nechte před podáním ohřát
na pokojovou teplotu a roztok aplikujte pomalu. Všichni
pacienti, kteří nemají hyperkalcémii, by měli užívat alespoň
500 mg kalcia a 400 IU vitaminu D. Pediatrická populace:
Přípravek XGEVA se nedoporučuje podávat dětským pacientům (do 18 let věku). Kontraindikace: Hypersenzitivita
na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku. Těžká,
neléčená hypokalcémie. Zvláštní upozornění a opatření
pro použití: Všichni pacienti, kteří nemají hyperkalcémii,
by měli užívat kalcium a vitamin D. Hypokalcémie: Před
zahájením léčby přípravkem XGEVA je třeba upravit preexistující hypokalcémii. Hypokalcémií jsou více ohroženi
pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo pacienti dialyzovaní. Osteonekróza
čelisti: Výskyt osteonekrózy čelisti (osteonecrosis of the
jaw, ONJ) byl hlášen v rámci klinického hodnocení u pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním
Amgen s.r.o., Klimentská 46, 110 02 Praha 1
tel.: +420 221 773 500, fax: +420 221 773 501
www.amgen.cz
DMO-CZE-AMG-123-2012- December-P
postihujícím kosti. U těchto pacientů se obvykle vyskytoval
některý z rizikových faktorů ONJ: invazivní stomatologický
zákrok, špatná hygiena dutiny ústní nebo jiné preexistující onemocnění chrupu, pokročilé maligní onemocnění,
infekce nebo konkomitantní protinádorová léčba. Před
léčbou přípravkem XGEVA by tito rizikoví pacienti měli
podstoupit preventivní zubní prohlídku a stomatologické
ošetření. Po dobu léčby by tito pacienti, pokud to bude
možné, neměli podstupovat invazivní stomatologické
zákroky. Kožní infekce vyžadující hospitalizaci (zejména
flegmóna-celulitida): V klinických hodnoceních byly hlášeny kožní infekce (zejména flegmóna-celulitida) vyžadující
hospitalizaci. Pacienti by měli být poučení, aby neodkladně
vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví známky či příznaky flegmóny-celulitidy. Jiné: Pacienti léčení
přípravkem XGEVA by neměli být současně léčeni jinými
léčivými přípravky obsahujícími denosumab (k léčbě osteoporózy). Pacienti léčení přípravkem XGEVA by neměli být
současně léčeni bisfosfonáty. Upozornění na pomocné látky: Pacientům se vzácnou hereditární intolerancí fruktózy
by neměl být přípravek XGEVA podáván. Interakce s jinými
léčivými přípravky a jiné formy interakce: Žádné studie
interakcí nebyly provedeny. V klinických hodnoceních byl
přípravek XGEVA podáván konkomitantně s chemoterapií
a/nebo hormonální léčbou nebo po předchozím nitrožilním
podávání bisfosfonátů. Nebyly zjištěny žádné klinicky signifikantní změny sérové koncentrace nebo farmakodynamiky denosumabu. Fertilita, těhotenství a kojení: XGEVA
se nedoporučuje podávat v těhotenství a ženám ve fertilním
věku nepoužívajícím antikoncepční prostředky. Není známo,
zda se denosumab vylučuje do lidského mateřského mléka.
Je třeba se rozhodnout, zda ustoupit od kojení nebo zda
nepodávat přípravek XGEVA, přičemž je nutno brát v úvahu přínos kojení pro novorozence/kojence a přínos léčby
přípravkem XGEVA pro pacientku. Nežádoucí účinky (NÚ):
Bezpečnost přípravku XGEVA byla hodnocena v rámci klinických hodnocení u 5 931 pacientů s pokročilým maligním
onemocněním postihujícím kosti. Velmi častými NÚ byly:
Dušnost a průjem; časté NÚ představovaly hypokalcémie,
hypofosfatémie, extrakce zubu, hyperhidróza a osteonekróza čelisti. Hypokalcémie třetího a čtvrtého stupně byla
zjištěna u 2,5 %, resp. 0,6 % pacientů léčených přípravkem
XGEVA. Po uvedení přípravku na trh byla hlášena závažná
symptomatická hypokalcémie (včetně fatálních případů).
Osteonekróza čelisti (ONJ) byla ve 3 kontrolovaných klinických hodnoceních fáze III potvrzena u 1,8 % pacientů
léčených přípravkem XGEVA. Většina (81 %) pacientů měla
v anamnéze extrakci zubu, špatnou hygienu dutiny ústní,
a/nebo používání zubních náhrad a byla navíc aktuálně
nebo předtím léčena chemoterapií. Zvláštní opatření pro
uchovávání: Uchovávejte při 2–8 °C (v chladničce). Chraňte
před mrazem. Chraňte před světlem. Držitel rozhodnutí
o registraci Amgen Europe B.V., Minervum 7061, 4817 ZK
Breda, Nizozemsko. Registrační číslo: EU/1/11/703/001003. Datum revize textu: 23. srpen 2012. Před předepsáním přípravku se, prosím, seznamte s úplným zněním
Souhrnu údajů o přípravku. Přípravek je od 1. 2. 2013
hrazen z prostředků zdravotního pojištění.
Obsah
Obsah:
4. pražské mezioborové
onkologické kolokvium
24. – 25. leden 2013
Clarion Congress Hotel Prague ****
Freyova 33, Praha 9, Česká republika
Lékaři a sestry různých oborů
společně proti zhoubným nádorům.
Editorial
L. Petruželka
6
CTRL-C a CTRL-V
B. Konopásek
8
Curriculum vitae
Zahraniční účastníci PragueONCO 2013
10
Gratulace
P. Tesařová
16
Pořadatel:
1. LF UK ve spolupráci s 2. a 3. LF UK
Vydavatel PragueONCO Journal 2013:
We Make Media, s. r. o.
Ředitelka:
MUDr. Ivana Kaderková
Adresa:
Jeseniova 55, 130 00 Praha 3
Tel.: +420 274 003 333
Fax.: +420 274 003 330
e-mail: [email protected]
www.wemakemedia.cz
Redakce:
[email protected]
Zlom a grafická úprava:
We Make Media, s. r. o.
Redakce nezodpovídá za obsah
zveřejněné inzerce a reklamy.
ISSN: 1804-2252
Reviews
Historie chemoterapie
P. Klener
19
Rok existence Neuroonkologické sekce
O. Slabý
23
Niektoré vybrané problémy liečby prsníka
u seniorek starších ako 70 rokov
M. Wagnerová
25
Obsah
4. pražské mezioborové
onkologické kolokvium
24. – 25. leden 2013
Clarion Congress Hotel Prague ****
Freyova 33, Praha 9, Česká republika
Prezident kolokvia:
prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.
Vědecký sekretář:
doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.
Organizační výbor:
MUDr. A. Aschermannová
MUDr. J. Barkmanová
prof. MUDr. D. Cibula, CSc.
prof. MUDr. J. Daneš, CSc.
Z. Dlouhá
prof. MUDr. T. Hanuš, DrSc.
doc. MUDr. B. Konopásek, CSc.
MUDr. I. Krajsová
prof. MUDr. Z. Krška, CSc.
doc. MUDr. M. Kubecová, Ph.D.
MUDr. J. Mališ
prof. MUDr. J. Mazánek, DrSc.
Mgr. K. Moravcová
prof. MUDr. P. Pafko, DrSc.
prof. MUDr. L. Petruželka, CSc.
prof. MUDr. C. Povýšil, DrSc.
prim. MUDr. J. Prausová Ph.D., MBA
prof. MUDr. J. Starý, DrSc.
doc. MUDr. P. Tesařová, CSc.
prof. MUDr. M. Trněný, CSc.
Bc. M. Tůmová
Možnosti prevence
hluboké žilní trombózy u nemocných
s maligním onemocněním
P. Tesařová
35
Pozdní následky
léčby Hodgkinova lymfomu
J. Marková
41
Quo vadis, NECENTRA?
P. Tesařová
47
Novinky ze San Antonia 2012
P. Tesařová
49
Abstrakta přednášek a posterů
52
Editorial
prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.
Rozvoj diagnostiky
a léčby solidních nádorů
na počátku třetího tisíciletí přinesl další
snížení mortality zhoubných nádorů
6
Nemocní mají mnohem větší šanci na uzdravení nebo
delší život než na konci tisíciletí minulého. Nové cílené
léky značně zvýšily šance na delší přežití u nemocných
s pokročilým metastázujícím onemocněním, které bylo
v minulosti dlouhodobě neřešitelné. (Petruželka, Vnitřní
lék, 2010). Zlepšení časné diagnostiky a klinické uplatnění
nových léčebných postupů ve všech stadiích onemocnění
vede k signifikantnímu prodlužování celkové doby přežití,
s čímž úzce souvisí vzestup počtu nemocných, kteří vyžadují stálou onkologickou péči. Zvládnutí péče o vzrůstající
počty onkologicky nemocných spočívá v koordinaci onkologické sítě, když základem pro onkologické „myšlení” je
výuka na lékařských fakultách. Rozvoj onkologie přináší
nejen nové možnosti, ale i nové otázky.
Očekáváme, že 4. pražské kolokvium přispěje k řešení
aktuálních problémů:
• individualizace léčby versus mezioborová spolupráce;
• individuální (personalizovaný) postup jako výsledek
konsenzu mezioborového týmu;
• výzkum versus časná aplikace vědeckých poznatků
v klinické praxi;
• rozšíření mezioborových týmů v onkologických
centrech;
• molekulární patolog, molekulární biolog;
• badatelé aplikovaného výzkumu;
• reorganizace procesu zavádění nových léků;
• urychlení procesu při rozpoznatelnosti řídící terčové
struktury (viz crizotinib);
• rychlý vývoj nových léků a léčebných postupů versus
klinická praxe;
• guidelines, konsenzy;
• nutná reorganizace klinických studií;
• vzrůstající počet vyléčených a zároveň i nevyléčených;
• využívání „nástrojů“ prediktivní onkologie
při indikaci adjuvantní léčby;
• rozpoznávání mechanismů rezistence pro zvýšení
účinnosti cílené léčby.
Nový rozměr onkologické péče spočívá v individualizaci léčby pro každého nemocného a pro každý nádor na
základě molekulární (genové) charakteristiky nádorové
choroby a genové výbavy každého pacienta. Necílená aplikace u nesprávně vybraných nemocných může vést nejen k neúčinnosti, ale i ke zbytečnému výskytu nežádoucích účinků, promeškání času pro podání účinné léčby
a zbytečné finanční zátěži (Baselga, J Clin Oncol, 2008).
Entusiasmus pro cílenou léčbu se zatím nenaplnil. Cílená léčba není není bez nežádoucích účinků a relativně
časný vznik rezistence je limitací pro dlouhotrvající účinek této „smart“ terapie (Lackner, Future Oncol, 2012).
Vstup nových léků do klinické praxe je nezadržitelný, ale
indikační šíře nemůže být bezedná a koncept stejné léčby pro všechny ve stejném klinickém stadiu je u konce.
Informace o nových lécích rozdělených podle cílové diagnózy je nesprávná bez uvedení cílové struktury. Počet
nových perspektivních léků s cíleným účinkem vstupujících do klinické aplikace během dvou let je ohromující: axitinib (renální karcinom – TKI VEGFR), vismode-
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Editorial
gib (bazocelulární karcinom – hedgehog), pertuzumab
(karcinom prsu – HER2), trastuzumab CDM1 (karcinom
prsu – HER2), carfilzomib (mnohočetný myelom), ziv-aflibercept (kolorektální karcinom – VEGF), regorafenib
(kolorektální karcinom – VEGF), abirateron (karcinom
prostaty – AR), enzalutamid (karcinom prostaty – AR),
crizotinib (karcinom plic – ALK/MET), afatinib (karcinom
plic – EGFR), ipilimumab (maligní melanom), vemurafenib (maligní melanom – BRAF), cabozantinib (medulární
karcinom štítné žlázy).
vyžaduje zodpovědný přístup každé ze zúčastněných
stran a téměř vždy ochotu ke kompromisu. Jakmile je přijato příslušné rozhodnutí, je velmi důležité, aby všechny zúčastněné strany takové rozhodnutí respektovaly.
Základním předpokladem dosažení konsenzu je umění
naslouchat druhé straně, věcně reagovat na námitky, respektovat odlišné názory a pružně navrhovat akceptovatelné řešení (Wikipedie, 2012).
Dále se jedná o „staré léky“ v nových indikacích – pazopanib (sarkomy měkkých tkání – TKI VEGFR), imatinib (adjuvantní léčba GIST – cKIT), everolimus (karcinom
prsu – mTOR), everolimus (NET – mTOR), (Roth, JCO, 2013).
• Cardoso F, Costa A, Norton L, et al. 1st international
consensus guidelines for advanced breast cancer
(ABC 1). Breast, 2012.
• Adam R, De Gramont A, et al. The Oncosurgery
Approach to Managing Liver Metastases from
Colorectal Cancer: A Multidisciplinary International
Consensus. The Oncologist, 2012.
• Schmoll HJ, Van Cutsem E, et al. ESMO Consensus
Guidelines for management of patients with colon
and rectal cancer. A personalized approach
to clinical decision making. Annals of Oncology, 2012.
Cesta není jen v určení cílových terčových struktur (pozitivní biomarkery), ale též markerů rezistence nebo toxicity (negativní prediktory).
Jako příklad jsou uvedeny nově rozpoznané mechanismy geneticky a epigeneticky podmíněné rezistence (v závorce) u vybraných cílených léků (Lackner, Future Oncol,
2012 pozn. obsahuje též vysvětlení všech použitých zkratek): erlotinib (MET amplifikace, T790M mutace, ztráta
PTEN, mutace HER2 kinázové domény, aktivace IGF1R
osy: IGF1R, MET EMT), trastuzumab (ztráta PTEN, SRC,
AXL, EGFR, IGF1R, cyklin E amplifikace, erythropoietin,
HSP90, p95HER2, MUC4, IGF1R, EGFR, EGF-podobné ligandy), crizotinib (sekundární ALK mutace, ALK amplifikace, EGFR, HSP90//MET mutace, BRAF fúzní protein,
EGFR osa: EGF-podobné ligandy, vemurafenib (NRAS,
CRAF, COT, PDGFR, IGF, aberace BRAF, MEK mutace, BRAF
amplifikace/aktivace osy: IGF1R, EGFR (CRC).
V záplavě přibývajících informací je v základních klinických situacích možno postupovat jednotně a rozhodnutí vytvořit s využitím závěrů konsenzu nebo doporučených postupů (guidelines). Doporučené postupy jsou
základním kamenem pro onkologickou péči nejvyšší kvality a pomáhají ve výběru nejvíce efektivní možné léčby
pro každého nemocného (Roth, JCO, 2013). V éře personalizované medicíny nejsou návodem, ale vodítkem pro
rozhodování za předpokladu jejich pružné obměny.
Mezi příklady poslední doby patří:
Konsenzus je podkladem pro doporučené postupy, které
je možné průběžně aktualizovat, než nastane potřeba
vypracovat konsenzus další. Otázkou je, zda-li potřebujeme v našich podmínkách tvořit vlastní „národní“ konsenzus (konsenzy) obsahující pravidla, která chápeme
a jejichž smysl je nám zřejmý („kerygmata“), a ne používat pravidla, která máme dodržovat, aniž bychom jim
nutně rozuměli („dogmata“).
„Myslím, že se každý dostal někdy do situace, kdy pochyboval, zda týmová práce není jen komplikací, že by problém
vyřešil sám a rychleji. No rychleji asi ano, jenže skutečně
vyřešil?“
M. Henych, TC Business School, 2012
prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.
Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, ÚVN, ÚRO NNB
e-mail: [email protected]
Další velmi častou událostí v onkologii je snaha
o vytvoření konsenzů.
Smyslem hledání konsenzu je dosáhnout co nejlepšího
rozhodnutí a zároveň získat maximální možnou podporu těch, kterých se to týká. Dosažení konsenzu obvykle
Prague ONCO Journal • Leden 2013
7
Úvodník
doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc.
CTRL-C a CTRL-V
… jak se z bludiště dostane ven? Zvedl hůlku
a vykřikl: „Expecto patronum!“ Ze špičky
Harryho hůlky vyskočil stříbrný jelen a hnal
se k mozkomorovi, který couvl a škobrtl o lem
vlastního habitu…
Z knihy Joane K. Rowlingové „Harry Potter a ohnivý pohár“.
8
Proč se z běžné pohádky stal takový „trhák“, který přelouskali i ti zapřísáhlí „nečtivci“? Psychologové, kritici,
ale též běžní laici nám nabízejí nejrůznější spekulace,
jak vše vysvětlit. Osobně se domnívám, že se autorce
mistrně zdařilo zaujmout čtenáře především popisem
netradičního kouzelnictví.
p
Obrazek 1: Popisek
Žijeme v počítačové éře. Zvykli jsme si na osobní komputery a naši denní lékařskou praxi si bez nich nedokážeme představit. Zjednodušují naši komunikaci, urychlují
ji, ulehčují ji a především ji činí dokonalejší. Zároveň
vše můžeme uložit do paměti, která se pak stává nenahraditelná. Můj věk vysvětluje i mé vzpomínky na dobu
bez počítačů, a proto mi bude komputer vždy připadat
tak trochu jako Potterova hůlka. Zmáčknutí klávesnice CTRL-C a následně CTRL-V je snad vrcholná magie.
Jednou již napsaný text se přenese na jiné místo a my
ušetříme spoustu času a energie. Nepřináší však toto
kouzlo i něco nežádoucího? Lékařské zprávy, epikrízy,
propouštěcí zprávy se stávají často neměnným dogmatem, chyby, omyly a nepravdivá tvrzení v nich jednou
obsažená se přenášejí z měsíce na měsíc, dokonce z roku
na rok. Nedovolím si vznášet kritiku na jiná pracoviště,
i když jsem přesvědčen, že tento nešvar má obecnější
platnost. Vytanula mi na mysl naše konkrétní vizita.
Mladí kolegové mě vyzvali k účasti na VV (velké vizitě).
Oddechl jsem si, že nemám nic společného se stranou
Věcí veřejných. Referovali o pacientovi, který se dříve
léčil v USA. Ne však ve Spojených státech, nýbrž v Brně,
ve FN u svaté Anny. Hned následující nemocný podle
epikrízy podstoupil operační výkon – NMSKB. Když jsem
se zeptal na podstatu oné léčby, dostal jsem vysvětlení,
že jde o terapii v Nemocnici Milosrdných sester Karla
Boromejského a další podivnosti. Rozšířil jsem si obzor
o termíny jako orální část rekta a naopak rektální konec
jícnu, nepatrná parciální regrese, oblast cekoascendens
a jiné. Terapie nebyla ukončena, nýbrž stopnuta, paci-
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Úvodník
ent nebyl propuštěn, nýbrž dimitován a další a další. F lalok značí frontální lalok, P plíce označuje pravou plíci,
DÚ znamená dutina ústní, CA celková anestézie. PK malnutrice je prý samozřejmě proteinokalorická, koinfekce
je výstižnější než infekce. Angličtina je právem považována za mezinárodně uznaný jazyk pro medicínu. Je
to pro její preciznost, exaktnost a úspornost. Není tedy
divu, že se v našem odborném vyjadřování objevuje tak
často. Něco jiného jsou však výrazy, které můžeme s klidem označit jako czechenglish a latinenglish. Během VV
v epikríze čtu: „…podrobil se TUR + single shot Mito-
mycin“. Prý jde o stažení ze zprávy z urologie zveřejněné před 15 měsíci neznámým kolegou.
Přestože se snažíme upozorňovat na nevhodnost užívání zkratek a podivných slovních zkomolenin, navzdory
zdravému rozumu, jejich existence je též díky CTRL-C a
CTRL-V takřka nesmrtelná.
doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc.
Onkologická klinika VFN a 1. LF UK
e-mail: [email protected]
PREZIDENT KOLOKVIA:
prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.
VĚDECKÝ SEKRETÁŘ:
doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.
ORGANIZAČNÍ VÝBOR:
MUDr. A. Aschermannová
MUDr. J. Barkmanová
prof. MUDr. D. Cibula, CSc.
prof. MUDr. J. Daneš, CSc.
Z. Dlouhá
prof. MUDr. T. Hanuš, DrSc.
doc. MUDr. B. Konopásek, CSc.
MUDr. I. Krajsová
prof. MUDr. Z. Krška, CSc.
doc. MUDr. M. Kubecová, Ph.D.
MUDr. J. Mališ
prof. MUDr. J. Mazánek, DrSc.
Mgr. K. Moravcová
prof. MUDr. P. Pafko, DrSc.
prof. MUDr. L. Petruželka, CSc.
prof. MUDr. C. Povýšil, DrSc.
prim. MUDr. J. Prausová Ph.D., MBA
prof. MUDr. J. Starý, DrSc.
doc. MUDr. P. Tesařová, CSc.
prof. MUDr. M. Trněný, CSc.
Bc. M. Tůmová
ČESTNÝ VÝBOR:
prof. MUDr. J. Abrahámová, DrSc.
prof. MUDr. M. Anděl, CSc.
doc. MUDr. V. Bek, DrSc.
doc. MUDr. O. Hrušák, Ph.D.
prof. MUDr. P. Klener, DrSc.
doc. MUDr. B. Svoboda, CSc.
prof. MUDr. A. Šedo, DrSc.
prof. MUDr. J. Vorlíček, CSc.
prof. MUDr. T. Zima, DrSc., MBA
VĚDECKÝ VÝBOR:
prof. MUDr. M. Babjuk, CSc.
doc. MUDr. J. Čermák, CSc.
prof. MUDr. P. Dítě, DrSc.
MUDr. V. Dvořák
prof. MUDr. R. Gürlich, CSc.
prof. MUDr. J. Hoch, CSc.
prof. MUDr. J. Homolka, DrSc.
prim. MUDr. L. Kabelka, Ph.D.
prim. MUDr. S. Kos, CSc.
doc. MUDr. T. Kozák, Ph.D.
Prague ONCO Journal • Leden 2013
9
MUDr. Z. Linke
prof. MUDr. A. Martan, Ph.D.
doc. MUDr. K. Odrážka, Ph.D.
prof. MUDr. L. Rob, CSc.
prof. MUDr. M. Ryska, CSc.
prof. MUDr. A. Ryška, Ph.D.
doc. MUDr. P. Urbánek, CSc.
prof. MUDr. R. Vyzula, CSc.
prof. MUDr. P. Zatloukal, CSc.
prof. MUDr. M. Zavoral, Ph.D.
prof. MUDr. J. Žaloudík, CSc.
Curriculum vitae
Prof. René Adam MD, PhD
Oncological Surgery Unit
of the Hepato-Biliary Center
at the Paul Brousse Hospital,
Villejuif, France
10
René Adam is head of the Oncological Surgery Unit of
the Hepato-Biliary Center at the Paul Brousse Hospital,
Villejuif, France. Since 1994, he has held the position of
Professor of Surgery at the Faculty of Medicine Kremlin
Bicêtre at Paris South University, Paris. Professor Adam’s
main fields of activity and research are surgery of the
liver, biliary tract and pancreas, and hepatic transplantation. He is particularly involved in the treatment of
hepatocellular carcinoma and of liver metastases. Professor Adam has been General Secretary and is currently
Treasurer of the French Association of Surgery; he is
a board member of the French Association of Hepato-Biliary Surgery and Liver Transplantation. He chairs the
European Liver Transplant Registry and LiverMetSurvey,
the international registry for colorectal liver metastases. He is on the editorial board of The Oncologist and
is a member of several international societies, including
the American Society of Clinical Oncology (ASCO), the
European Society of Surgical Oncology (ESSO), the Euro-
pean Society for Organ Transplantation (ESOT), the European Surgical Association (ESA), and the International
Hepato-Pancreatic-Biliary Association (IHPBA). Professor
Adam has delivered more than 600 lectures around the
world on his research interests, and has more than 200
publications in peer-reviewed journals.
e-mail: [email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Curriculum vitae
Gerhardt Attard, MD, PhD
Assistant Professor,
Institute for Cancer Research,
Royal Marsden Hospital,
London, UK
Gerhardt Attard is a Cancer Research UK clinician scientist and medical oncologist at The Institute of Cancer
Research and the Royal Marsden NHS Foundation Trust.
With Johann de Bono he led the early clinical development of the specific CYP17A1 inhibitor, abiraterone. He
is a co-author of more than 70 peer-reviewed manuscripts and has published several important papers on
advanced castration-resistant prostate cancer. He has
been awarded research support by CRUK, NIHR, the
Wellcome trust, the Prostate Cancer Foundation and the
Prostate Cancer Charity. His research programme focuses on developing new therapeutic strategies for advanced prostate cancer.
e-mail: [email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2013
11
Curriculum vitae
Gunter von Minckwitz
German Breast Group (GBG)
Research Institute, Neu-Isenburg
and University Women's Hospital
Frankfurt, Germany
12
Gunter von Minckwitz is the Managing Director of the
German Breast Group (GBG) Research Institute. GBG is
the largest cooperative group in Germany working in
the field of breast cancer with approximately 530 centres, 1 100 collaborators and an annual recruitment of
up to 4 250 (in 2008) breast cancer patients into prospective clinical trials. He is also Alternate Director at
Senologic Oncology, Breast Centre, Düsseldorf and a Professor at the University of Frankfurt, Germany.
Professor von Minckwitz received his medical education
at the University of Heidelberg and completed his fellowship and residency at the Women’s Hospital, University of Heidelberg, and the Women’s Hospital, University
of Frankfurt, Germany. His areas of research include systemic treatment in all stages of the disease (neo-adjuvant, adjuvant, metastatic treatment and chemoprevention), where he has participated and led a large number
of national and international clinical trials. He has improved the infrastructure for breast cancer trials all over
Germany, and has founded and led the development of
the national treatment guideline for breast cancer of the
AGO from 2001 until 2006.
Professor von Minckwitz has authored and co-authored
200 medline listed scientific papers including, JCO, JNCI,
Lancet, and NEJM, in addition to 450 review articles,
book chapters and printed abstracts, as well as 15 books.
He is on the board of directors of the Breast International Group (BIG), and has become member of the St. Gallen consensus panel in 2008 and the Early Breast Cancer trialists’ collaborative group (EBCTCG) in 2010.
e-mail: [email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Curriculum vitae
Mag. Dr. Robert Pirker
Professor of Medicine & Program Director
for Lung Cancer, Department of Medicine I,
Medical University of Vienna, Austria
Research Projects
Chemotherapy and Targeted Therapies of NSCLC
Publications
More than 150 original papers, reviews or book chapters
Editorial Board & Scientific Functions
• Editorial Board Member of Lung Cancer
• Member of ESMO Faculty on Chest Tumors (since 2007)
• IASLC Educational Committee member
(2004-2011; chair 2006-2009)
• Board member of the Central European Lung
Cancer Conferences
Congress Organization
• Congress President, 8th Central European Lung
Cancer Conference, Vienna 2002
• Program Chair, 1st European Multidisciplinary
Congress on Thoracic Oncology (EMCTO 2009)
• Congress President, 14th Central European Lung Cancer
Conference, Vienna 2014
• Congress President, 17th World Conference
on Lung Cancer, Vienna 2016
e-mail: [email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2013
13
Curriculum vitae
Professor Werner Scheithauer
Department of Internal Medicine I
& Comprehensive Cancer Center,
Medical University Vienna, Austria
14
Werner Scheithauer is currently Professor of Internal
Medicine in the Division of Clinical Oncology at the
Medical University in Vienna, Austria. He also serves
as Consultant in Medical Oncology in two large general
hospitals in the south of Vienna. He began his medical training in 1981, undertook a fellowship in Medical Oncology at the University of Texas Health Science
Center at San Antonio, Texas, USA and then obtained his
medical degree in 1984. He was subsequently awarded a
range of postgraduate qualifications from 1986 to 1995,
and received seven scientific prizes from various national and international societies.
tific journals and fellowship applications of the UICC
(Union Internationale Contre le Cancer), and is involved
in teaching activities at the University Medical School
and the organisation of postgraduate courses nationally
and for ESO (European School of Oncology).
Professor Scheithauer is an active member of the Faculty of the European Society for Medical Oncology (ESMO)
for Gastrointestinal Tumors and member of the editorial
boards of the journals Annals of Oncology, the „FACULTY
OF 1000”, Journal for Gastroenterological and Hepatological Disorders, Chemotherapy Research and Practice,
Journal of Solid Tumors, and Clinical Cancer Drugs. He
is also a reviewer for a number of international scien-
e-mail: [email protected]
Professor Scheithauer’s main research interests include
the preclinical and clinical evaluation of new anticancer agents and biologicals, especially in gastrointestinal
malignancies, on which he has published more than 232
original papers in peer-reviewed journals, more than
60 book chapters, and over 450 abstracts.
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Gratulace
prof. MUDR. Pavel Klener, DrSc.
nositelem Národní ceny vlády
České republiky Česká hlava 2012
16
Profesor MUDr. Pavel Klener, DrSc. se stal v polovině listopadu 2012 jedenáctým držitelem národní „Nobelovky“
Česká hlava 2012. K ocenění nebyl vybrán českou vládou náhodou. Stál totiž u kolébky naší onkologie, napsal
první monografii věnovanou problematice systémové onkologické léčby, v té době především chemoterapie. Onkologické a hematologické problematice se systematicky
věnuje už od sedmdesátých let dvacátého století, kdy
byly ještě léčebné úspěchy u zhoubných nádorů malé.
Osobně se účastnil přerodu tohoto, tehdy málo atraktivního, oboru v jednu z nejdynamičtěji se rozvíjejících
interních disciplín s řadou nových léčebných možností,
přibývajících doslova geometrickou řadou.
Prof. MUDr Pavel Klener, DrSc. (nar. v r. 1937) ukončil
v r. 1961 studium na Fakultě všeobecného lékařství UK
v Praze, pracoval až do r. 1988 na II. interní klinice, kde
se v r. 1986 habilitoval. V r. 1988 byl jmenován profesorem a přednostou Onkologické kliniky a v letech 1990-2008 byl přednostou I. interní kliniky VFN a 1. LF UK.
Od roku 2002 do roku 2007 byl zároveň ředitelem pražského Ústavu hematologie a krevní transfuze (ÚHKT).
Svou odbornou a vědeckou aktivitu zaměřil především
na hematologii a onkologii, což dokumentuje více než
300 publikací v odborných časopisech doma i v zahraničí. Dále, kromě většího počtu učebních textů, publikoval
jako jediný autor 8 monografií, na dalších 11 se podílel
jako hlavní autor a pořadatel. Je autorem českých onkologických učebnic, ze kterých získalo odborné vzdělání
několik generací českých klinických onkologů. Dvacet
let vedl Katedru klinické onkologie IPVZ a v letech 19992003 byl předsedou České onkologické společnosti.
Pracoval také v různých akademických funkcích (3 roky
jako proděkan 1. LF a 12 let jako prorektor Univerzity
Karlovy). Po listopadu 1989 aktivně vstoupil do politiky,
byl prvním polistopadovým ministrem zdravotnictví a
působil jako poslanec České národní rady a člen Rady
vlády pro vědu.
V současné době pracuje jako profesor 1. LF a konzultant
Ústavu hematologie a krevní transfuze v Praze.
Cena Česká hlava 2012 jen doplní sbírku dalších významných ocenění, která za svou práci, vědecké výsledky a autorská díla profesor Pavel Klener dostal. Je mezi
nimi státní vyznamenání Za zásluhy o stát v oblasti vědy udělené prezidentem Václavem Klausem v roce 2003,
nejvyšší vyznamenání Akademie věd ČR nebo Medaile
J. E. Purkyně, Cena ministra školství za vědu, Zlatá medaile Univerzity Karlovy, vyznamenání AV ČR De Scientia
et Humanitate Optime meritis a řada dalších.
Pane profesore, moc gratulujeme!!!
doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.
Onkologická klinika VFN a 1. LF UK
e-mail: [email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2013
HCC
mRCC
Prokázané prodloužení celkového přežití
1, 2
Nexavar® – hepatocelulární karcinom (HCC):
• první a jediná systémová terapie s prokázaným
prodloužením celkového přežití (OS) a dobou do radiologické
progrese u pacientů s inoperabilním HCC 1
• signifikantní prodloužení celkového přežití o 44 % vs. placebo 1, 5
Nexavar® – pokročilý zhoubný nádor
ledvin (mRCC):
• signifikantní dvojnásobné prodloužení přežití
do progrese (PFS) 2 a prokázané prodloužení
celkového přežití o 39 % vs. placebo **, 3
L.CZ.SM.04.2012.0036
• účinnost a snášenlivost potvrzena v rozsáhlé
reálné populaci pacientů 4
Zkrácený souhrn údajů o přípravku Nexavar® 200 mg potahované tablety.
Složení: 200 mg sorafenibum (ve formě tosylátu) v jedné tabletě. Schválené
indikace: Hepatocelulární karcinom. Pokročilý zhoubný nádor ledvin, u kterého léčba založená na interferonu-D nebo interleukinu-2 nebyla úspěšná
nebo je pro něj nevhodná. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou nebo
pomocnou látku. Klinicky významná varování a upozornění pro použití: Sorafenib podávat bez jídla, nebo s nízko, případně mírně tučným jídlem; zapít
sklenicí vody. V případě dermatologické toxicity, hypertenze, krvácení, srdeční
ischémie/infarktu, GIT perforace nebo před závažným chirurgickým výkonem
zvážit přerušení léčby (trvalé či přechodné), opatrnosti je potřeba u pacientů
s prodloužením QT intervalu a při komedikaci warfarinem. Klinicky významné
nežádoucí příhody* a interakce: Nejčastější nežádoucí účinky (NÚ) spojené
s podáváním přípravku: průjem, vyrážka, alopecie a syndrom dlaní a chodidel. Nejdůležitější zaznamenané závažné NÚ: infarkt/ischémie myokardu,
gastrointestinální perforace, léky vyvolaná hepatitida, krvácení a hypertenze/
hypertenzní krize. Interakce: induktory a inhibitory CYP3A4, substráty CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1 a UGT1A9, P-gp, antineoplastické látky, neomycin. Dostupné lékové formy: Tablety s 200 mg sorafenibu.
Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 400 mg 2× denně. Klinicky
významná možnost vzniku závislosti na léku: Není známa. Odkaz na speciální
skupiny pacientů: Přípravek by neměl být podáván během těhotenství, během
léčby nekojit. Nejsou údaje o podávání u pacientů s těžkým (Child Pugh C)
poškozením jater. Není znám poměr benefit-riziko u pacientů s renálním karci-
nomem s vysokým rizikem podle MSKCC. Jméno a adresa držitele rozhodnutí
o registraci*: Bayer Pharma AG, 13342 Berlin, Německo. Registrační číslo:
EU/1/06/342/001. Podmínky uchovávání: Při teplotě do 25 °C. Poslední
revize SPC: červen 2012. Další informace získáte na adrese: Bayer s.r.o.,
Siemensova 2717/4, 155 80 Praha 5, tel.: 266 101 111, fax: 266 101 957,
www.bayer.cz. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků
veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním léku si pečlivě přečtěte
úplnou informaci o přípravku.
* Všimněte si prosím změn v informacích o léčivém přípravku.
Reference: 1. LLovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359(4):378-390. 2. Escudier
B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in Advanced Clear-Cell Renal-Cell Carcinoma. N
Engl J Med 2007;356:125-34. 3. Escudier B et al. New Perspectives: An Oral Multikinase
Inhibitor in Patients with Advanced RCC. European Urology Supplements 6 (2007) 499504. 4. Beck J et al. Eur J Cancer Supplements 2007;5(4). Abstract 0#4506. Presented at
ECCO 14, 23-27 September 2007, Barcelona, Spain. 5. Llovet JM et al. Sorafenib improves
survival in advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC): Results of a Phase III randomized
placebo-controlled trial (SHARP trial). Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual
Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007:LBA1.
** První interim analýza (květen 2008) v době crossover (220 příhod)
HCC: hepatocelulární karcinom; mRCC: pokročilý karcinom ledviny
Review
Pavel Klener
Historie chemoterapie
První zmínky o použití chemických sloučenin v léčbě
zhoubných nádorů se dochovaly již ze starověku, kdy
bylo k lokální léčbě nádorů použito sloučenin některých
kovů, jako např. mědi, antimonu nebo arzenu. Z antiky
pochází též zmínka o léčebném účinku kolchicinu (Discorides). Systematické snahy o potlačení maligní proliferace chemoterapií lze však sledovat až od šedesátých
let 19. století, kdy Eisenman zaznamenal úspěch v léčení
kožní papilomatózy podofylotoxinem (1860) a Lissauer
(1865) v léčbě chronické myeloidní leukémie arzenem
(1865), (tzv. Fowlerův roztok, 1% soluce KH2AsO4). Základy moderní chemoterapie však byly položeny až ve čtyřicátých letech 20. století. Protinádorový účinek byl často náhodným nálezem a klinické zkušenosti se opíraly
pouze o empirii. Uvedeme několik zajímavých případů
objevu cytostatik, která se v dalších letech stala nepostradatelnou součástí protinádorové léčby.
Dusíkatý yperit
Biologické účinky dusíkatého yperitu byly poznány v průběhu druhé světové války, při snahách zdokonalit účinnost bojové chemické látky – yperitu, použitého v první světové válce. Již z tehdejší doby byly známé pitevní
nálezy vojáků zabitých yperitem, u nichž bylo nápadné
poškození kostní dřeně. Pří zkoumání účinků yperitu
pak bylo zjištěno, že jeho derivát, dusíkatý yperit, nemůže být použit k vojenským účelům, ale že má mimořádné biologické účinky a významně poškozuje rychle
se dělící buňky a buňky nádoru. Dusíkatý yperit se začal
ve čtyřicátých letech minulého století používat v léčbě
nádorových onemocnění a byl až do nedávna součástí
některých léčebných režimů. Kromě toho se stal mateřskou sloučeninou mnoha alkylačních látek, z nichž
cyklofosfamid patří dodnes k základním a široce používaným chemoterapeutikům. Nelze opominout, že právě
ve čtyřicátých letech byly také zjištěny protinádorové
účinky jiných látek. Tak již v r. 1940 izolovali Waksman
a Woodruff protinádorové antibiotikum aktinomycin
a o rok později zjistili Huggins a Hodges příznivý vliv
estrogenů u karcinomu prostaty. Další významná etapa ve vývoji chemoterapie začala rovněž ve čtyřicátých
letech zavedením antimetabolitů v léčbě leukémií (methotrexát). Pokrok tohoto období byl dovršen poznáním
příznivého účinku kortikoidů v terapii hemoblastóz.
Methotrexát
Když se v r. 1947 pokusil Farber mírnit anémii nemocných s akutní lymfoblastickou leukémií podáváním kyseliny listové, zjistil, že namísto léčivého účinku se průběh onemocnění výrazně urychloval. To bylo impulsem
ke hledání látky, která by naopak způsobila deficit kyseliny listové. Byla syntetizována látka aminopterin (kyselina 4-aminopteroyl glutamová) a zanedlouho její derivát ametopterin – methotrexát (MTX). MTX se stal prvním účinným lékem na dětské lymfoblastické leukémie
a dodnes je nepostradatelnou součástí palety protinádorových léčiv, a to nejen u hematologických malignit.
Aplikace letálních dávek methotrexátu s následnou aplikací antidota (kyselina foliniová – leukovorin) zlepšila
prognózu některých solidních nádorů (např. osteosarkomu).
Přes nesporné úspěchy měla však chemoterapie, zejména v léčbě solidních nádorů, postavení doplňkového léku. Hlavními léčebnými metodami zůstávaly chirurgická léčba a radioterapie. Teprve na přelomu šedesátých
a sedmdesátých let se stala chemoterapie rovnocennou
metodou obou uvedených modalit, Stalo se tak proto,
že nové poznatky z oblasti farmakologie a buněčné kinetiky umožnily odklon od pouhé empirické chemoterapie k racionálním léčebným postupům. V tomto období
nastalo intenzivní hledání nových cytostatik a zavádění
různých derivátů známých látek. Připomeňme některé
z nich.
Cisplatina
V r. 1965 si povšiml Rosenberg, že kolem platinové elektrody ponořené do kultury Escherichia coli nastává výrazná inhibice růstu těchto bakterií. Následně zjistil, že
inhibici působí platinové komplexy vznikající na elektrodě. Týž autor následně objevil, že stejné komplexy
inhibují i růst experimentálních nádorů. Dalším bádáním byla nalezena nejúčinnější látka těchto komplexů
(cis-diamino-dichlor platnatý komplex), dnešní cisplatina. Avšak její cesta do klinické praxe nebyla jednoduchá.
První klinické testy ukázaly velmi silnou až fatální nefro-
Prague ONCO Journal • Leden 2013
19
Review
toxicitu. Teprve nové poznatky, že nefrotoxicitu lze omezit, resp. úplně eliminovat hyperhydratací před aplikací
platiny a následnou forsírovanou diurézou, učinily z cisplatiny velmi významné obohacení arzenálu cytostatik.
Následovalo testování dalších platinových derivátů.
20
Taxany
Hledání látek s protinádorovou účinností se postupně
obracelo ke zkoumání látek přírodního původu. Jejich zavedení do klinické praxe si však často vyžadovalo dlouhý
čas. Již v r. 1963 byla z kůry pacifického tisu Taxus brevifolia izolována látka paklitaxel. Vyskytly se však dva
problémy. K výrobě léčebné dávky pro jednoho pacienta
(cca 2 g) bylo zapotřebí kůry nejméně ze dvou vzrostlých
pacifických tisů, což by prakticky znamenalo ohrožení
jednoho rostlinného druhu vykácením celých porostů.
Dalším problémem byla příprava galenické formy, vzhledem k malé rozpustnosti paklitaxelu (podobně jako docetaxelu, izolovaného z jehličí evropských tisů). Teprve
nové technologie polosyntetické výroby umožnily připravit deriváty vhodné pro klinické aplikace. A tak se
paklitaxel a docetaxel začaly v klinické praxi používat téměř za 15 let od objevení jejich protinádorového účinku.
Zvláštní epizodou bylo zavádění tzv. originálních československých cytostatik. Skupina pracovníků VÚFB vedená doc. Semonským syntetizovala deriváty kyseliny
beta-bromakrylové, z nichž přípravek Cytembena (bromebrát sodný) získal oblibu především v léčbě gynekologických nádorů. Přípravek se dostal dokonce do zahraničních monografií o chemoterapii, ale později bylo
prokázáno, že výraznou účinnost nabývá až v toxických
dávkách, ale při běžném dávkování nepředčí dosavadní
konvenční cytostatika. Přestal se užívat, stejně jako jeho
perorální forma – pemberol. Naproti tomu syntéza některých antimetabolitů v ČSAV, zejména 5-azacytidinu,
předběhla dobu. JIž v r. 1971 publikovali Hrodek a Veselý zprávu o jeho účinnosti u dětských akutních leukémií. Tento antimetabolit byl později izolován v USA jako
ladakamycin, (z kultur Streptoverticilium ladacamus), ale
na své uplatnění čekal až do nedávné doby, kdy se jako
cytostatikum s epigenetickým mechanismem účinku stal
lékem pro myelodysplastický syndrom.
Další cytostatika
V šedesátých a sedmdesátých letech minulého století se každoročně objevovalo kolem 40 000 nových látek
s protinádorovým účinkem, ale jen malá část z nich se
dočkala preklinického testování a jen nepatrný zlomek
i testování klinického. Přísun nových látek zajišťovala
zejména chemická syntéza nových látek. S narůstajícím
poznáním vztahů mezi strukturou a funkcí, se zdokonalováním technologií a s možností počítačového modelování se dospělo k velmi racionální syntéze nových látek. Dalším zdrojem byla fermentace plísní s následnou
izolací protinádorových antibiotik a zejména extrakce
účinných látek z rostlin, hub a mořských živočichů. Roční přírůstek nových látek se koncem minulého století
ustálil přibližně na počtu 15 000 nových syntetických
látek a 400 extraktů z přírodních materiálů za rok. Je
tedy zřejmé, že z technického, ekonomického ani logistického hlediska nelze všechny objevené látky prověřit. Byl proto vypracován důmyslný systém vyhledávání
nejúčinnějších látek, takže další prověřování účinnosti
je omezeno jen na velmi perspektivní přípravky. Vývoj
originálního léčiva je zpravidla záležitostí dlouhodobou
a velmi nákladnou (náklady dosahují průměrně částky
800 milionů až několik miliard dolarů). Přesto se každoročně objevuje značný počet nových přípravků zaváděných do klinické praxe. Informace o nich je neprodleně
dostupná na internetu, média však o nových léčivech
nezřídka referují jako o senzačních objevech látek „proti
rakovině“, což mnohé nemocné s nádory a jejich příbuzné uvádí do stresových situací. Mnohdy se navíc jedná
o látky, které jsou již delší dobu v klinické praxi, nebo
naopak o léky, které se svého zavedení do klinické praxe
vůbec nedočkají. Je proto vhodné, aby lékaři nově zaváděné přípravky znali a aby byli schopni pacienty relevantně informovat.
Chemoterapie v 21. století
V devadesátých letech minulého století se objevovaly
hlasy skeptiků předpovídající, že chemoterapie nepřežije rok 2000. Vidíme, že se tak nestalo a že konvenční
chemoterapie zůstává nadále nepostradatelnou součástí
komplexní protinádorové léčby. Uplatňuje se jako součást multimodalitní léčby, ve formě adjuvantní či neoadjuvantní chemoterapie, i když vysloveně nové látky se
objevují jen sporadicky. Spíše se zavádějí modifikované
formy cytostatik, např. ve vazbě na liposomy nebo jiné
mikropartikule, nebo deriváty s nižší toxicitou a posíleným protinádorovým účinkem. Významným přínosem
k posílení účinku chemoterapie se stalo zavedení cílené
léčby v r. 2000.
Cílená léčba
Cílená léčba (cílená chemoterapie) je konceptuální pojem,
který byl navržen na základě určení specifických bio-
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Review
markerů daného onemocnění, kterými jsou buď povrchové znaky exprimované buňkami nádoru, popřípadě
buňkami mikroprostředí, nebo tzv. drugable molekuly,
tj. molekuly podílející se na patologických buněčných interakcích. Cílená léčiva jsou většinou nízkomolekulární
chemické látky s přesně definovanou strukturou. Přesto termín cílená léčba může zahrnovat léčiva v podobě
proteinových makromolekul, což se někdy považuje za
důvod k označení biologická léčba. Cíleným mechanismem účinku působí totiž některé monoklonální protilátky. Cílená a biologická léčba jsou tedy dva odlišné
pojmy, ale s výrazným překryvem. Nízkomolekulární inhibitor blokuje aberantní signalizaci, interferuje (na nitrobuněčné úrovni) se specifickými proteiny a aberantně
aktivovanými kaskádami v různých etapách signální
dráhy, tzv. transdukční kaskády. Jde tedy de facto o „nitrobuněčnou chemoterapii“. Cílená léčiva mohou přímo
indukovat apoptózu (na rozdíl od konvenčních cytostatik), přerušují onkogenní signály, inhibují sebeobnovu,
popř. indukují diferenciaci. Často jsou cílena i na nema-
ligní buňky mikroprostředí a jejich toxicita na nemaligní
buňky je relativně omezená. Interferují s komplexními
procesy angiogeneze a metastazování, či imunitní odpovědi. Dosavadní zkušenosti ukazují, že nabývají účinnosti zejména v kombinaci s konvenční chemoterapií.
Závěr
Za více než sedmdesát let, které uplynuly od zavedení
prvního cytostatika do klinické praxe, dosáhla tato terapie mimořádných výsledků a spolu s ostatními léčebnými modalitami se podílí nejen na posílení paliativních
účinků, ale v mnoha případech i na kurativním účinku
protinádorové léčby. Je pravděpodobné, že s přibývajícími poznatky molekulární biologie a v kombinaci s cílenou léčbou najde své uplatnění i v příštích letech.
prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc.
1. interní klinika 1. LF a ÚHKT, Praha
e-mail: [email protected]
INZERCE
ZY HU
R
B TR
A
N
S-1
Teysuno® je indikováno k léčbě pokročilého karcinomu
žaludku v kombinaci s platinou u dospělých (Teysuno = S-1).
Zkrácená informace o léčivém přípravku Teysuno® (tegafur, gimeracil a oteracil) Složení: Teysuno® 15 mg/4,35 mg/11,8 mg tvrdé tobolky obsahující 15 mg tegafuru, 4,35 mg gimeracilu a 11,8 mg oteracilu (jako 14,7 mg oteracilu draselného). Teysuno® 20 mg/5,8 mg/15,8 mg tvrdé tobolky obsahující
20 mg tegafuru, 5,8 mg gimeracilu a 15,8 mg oteracilu (jako 19,6 mg oteracilu draselného). Indikace: Léčba pokročilé rakoviny žaludku v kombinaci s cisplatinou u dospělých. Dávkování a podávání: K předpisu pouze kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s používáním protinádorových přípravků. Tobolky je
třeba užívat ústně s vodou nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 1 hodinu po jídle. Standardní dávka v kombinaci s cisplatinou je 25 mg/m2 (vyjádřeno obsahem tegafuru) dvakrát denně, ráno a večer, po dobu 21 po sobě jdoucích dnů, po kterých následuje 7 dní klidu (1 léčebný cyklus). Tento léčebný cyklus se opakuje
každé 4 týdny. Doporučená dávka cisplatiny je 75 mg/m2 intravenózní infuzí jednou za 4 týdny. Podávání cisplatiny by mělo být ukončeno po 6 cyklech bez přerušení podávání přípravku Teysuno®. Pokud je podávání cisplatiny ukončeno před 6 cykly, je možné léčbu samotným přípravkem Teysuno® obnovit, pokud
jsou splněna kritéria pro opětovné zahájení. Seznamte se se souhrnem údajů o přípravku (SPC) k cisplatině, kde jsou uvedeny podrobnosti o hyperhydratace před léčbou. Podrobnosti o standardních a snížených dávkách přípravku Teysuno® a cisplatiny a výpočtech podle plochy povrchu těla (BSA) viz souhrn
údajů o přípravku Teysuno®(SPC). Pacienty pečlivě monitorujte a provádějte časté laboratorní testy. Při zjištění progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity ukončete léčbu. Pacientům předepište ambulantně antiemetika a léky proti průjmu. Podrobnosti o řešení toxicity (včetně úpravy dávek a odložení
léčby) a užívání při poruše ledvin viz SPC. U pacientů ve věku ≥ 70 let, s poruchou jater nebo u pacientů asijského původu není nutná žádná úprava dávky. Nemá se podávat dětem a mladistvým do 18 let věku. Kontraindikace: Přecitlivělost, anamnéza těžkých nebo neočekávaných reakcí na léčbu
fluoropyrimidinem, deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD), těhotenství a kojení, těžká suprese kostní dřeně, pacienti v konečném stádiu onemocnění ledvin vyžadující dialýzu, současné podávání jiných fluoropyrimidinů, léčba inhibitory DPD včetně sorivudinu nebo jeho chemicky příbuzných analogů,
např. brivudinu, během posledních 4 týdnů, kontraindikace pro cisplatinu (viz SPC cisplatiny). Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Průjem, dehydratace, suprese kostní dřeně, renální toxicita, oční toxicita, souběžně podávaná kumarinová antikoagulancia, induktory DPD, mikrosatelitní
nestabilita (MSI), glukózo/galaktózová intolerance nebo malabsorbce. Nelze užívat jako substituci jiných perorálních přípravků 5-FU. Interakce: Nebyly provedeny žádné interakční studie u dospělých ani pediatrických pacientů. Podrobnosti o možných interakcích s jinými fluoropyrimidiny,
sorivudinem a brivudinem, inhibitory CYP2A6, folinátem / kyselinou listovou, nitroimidazoly, včetně metronidazolu a misonidazolu, methotrexátem, klozapinem, cimetidinem, kumarinovými antikoagulancii, fenytoinem, allopurinolem viz SPC. Řízení a použití strojů: Přípravek Teysuno® má
středně závažný vliv, protože jeho běžnými nežádoucími účinky jsou únava, závratě, rozmazané vidění a nevolnost. Nežádoucí účinky (úplné podrobnosti viz SPC): Velmi časté příhody (≥1/10): neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie, anorexie, periferní neuropatie, průjem,
zvracení, nevolnost, zácpa, únava, astenie. Časté příhody (≥1/100 až 1<1/10): febrilní neutropenie, lymfopenie, dehydratace, hypokalemie, hyponatremie, hypokalcemie, hypomagnezemie, hypoalbuminemie, hyperkalemie, nespavost, závratě, bolesti hlavy, dysgeuzie, porucha vidění,
porucha slzení, konjunktivitida, oční porucha, porucha sluchu, hluchota, hypotenze, hluboká žilní trombóza, hypertenze, dušnost, epistaxe, škytavka, kašel, gastrointestinální krvácení, stomatitida, gastrointestinální zánět, flatulence, bolesti břicha, dysfagie, břišní potíže, dyspepsie, sucho
v ústech, hyperbilirubinemie, zvýšená alaninaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, syndrom palmoplantární erytrodysestézie, vyrážka, kožní hyperpigmentace, suchá kůže, pruritus, alopecie, muskuloskeletální bolesti, renální selhání, zvýšený krevní kreatinin, snížená
glomerulární filtrace, zvýšená močovina v krvi, zánět sliznice, pyrexie, snížení hmotnosti, periferní otok, třesavka. Méně časté příhody (≥1/1 000 až <1/100) (úplné podrobnosti viz SPC): Septický šok, krvácení do nadledvin, cerebrovaskulární příhoda, srdeční selhání, akutní infarkt
myokardu, srdeční fibrilace, trombóza ilické tepny, hypovolemický šok, trombóza tepen končetin, plicní embolie, krvácení do dýchacího traktu, gastrointestinální perforace, toxická nefropatie, multiorgánové selhání. Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000)
příhody (úplné podrobnosti viz SPC): diseminovaná intravaskulární koagulace, leukoencefalopatie, intersticiální plicní choroba, akutní pankreatitida, akutní selhání jater, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, rhabdomyolýza. Velikosti balení: Teysuno®
15mg, 126 tobolek, Teysuno® 20mg, 84 tobolek. Uchovávání: tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. Doba použitelnosti: 3 roky. Výrobce: Andersonbrecon(UK)Limited. Držitel rozhodnutí o registraci: Nordic Group BV, Siriusdreef
22, 2132 WT Hoofddorp, Nizozemí. Distributor: NORDIC Pharma s.r.o, Praha. Datum první registrace: 14. března 2011. Preskripční omezení: onkolog. Teysuno® je vázáno na lékařský předpis a bude hrazeno z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
Materiál je určen výhradně odborníkům dle § 2a zákona č. 40/1995 Sb., tj. osobám oprávněným předepisovat nebo vydávat léčivé přípravky.
Prague ONCO Journal • Leden 2013
www.nordicpharma.cz
Renální
karcinom
VOTRIENT:
Významně oddaluje progresi pokročilého karcinomu ledviny1
VOTRIENT je účinný, selektivní tyrozinkinázový inhibitor pro léčbu první linie
pacientů s pokročilým karcinomem ledvin1,2
Významné zlepšení v PFS ve srovnání s placebem u:
Dříve neléčených pacientů: 11,1 měsíce vs. 2,8 měsíce1
Pacientů předléčených cytokiny: 7,4 měsíce vs. 4,2 měsíce1
Celkové populace ve studii: 9,2 měsíce vs. 4,2 měsíce1
Dobrá tolerance
Většina nežádoucích příhod stupně 1/21
Stomatitida/mukozitida, syndrom ruka-noha stupně 3/4 < 1 %1
Zachovává kvalitu života1
pazopanibu je třeba se vyvarovat souběžné léčby silnými inhibitory
CYP3A4, glykoproteinem P (P-gp) nebo BCRP. V nezbytných případech
souběžné léčby se silnými inhibitory CYP3A4 by se měl pazopanib
podávat ve snížené dávce 400 mg denně. Vzhledem k riziku snížení
expozice pazopanibu je třeba se vyvarovat podávání induktorů CYP3A4
nebo inhibitorům protonové pumpy (esomeprazol) viz SPC. Protože
pazopanib je inhibitor UGT1A1, je při souběžném podávání pazopanibu
a substrátů uridin difosfát-glukuronosyltransferázy 1A1 (UGT1A1) (např.
irinotekan) nutno postupovat s opatrností. V průběhu léčby pazopanibem
se nesmí pít grapefruitový džus. TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ: Adekvátní
údaje o podávání pazopanibu těhotným ženám nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Možné riziko pro
člověka není známo. Pazopanib lze v těhotenství podat pouze v případě,
že klinický stav ženy vyžaduje léčbu pazopanibem. Ženy ve fertilním
věku by měly být poučeny, aby v průběhu léčby pazopanibem užívaly
vhodnou metodu antikoncepce a vyvarovaly se otěhotnění. V průběhu
léčby pazopanibem by mělo být kojení přerušeno. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY:
Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky byly tranzitorní ischemická
ataka, ischemická cévní mozková příhoda, ischemie a infarkt myokardu,
kardiální dysfunkce, gastrointestinální perforace, píštěl, prodloužení QT
intervalu, plicní, gastrointestinální a cerebrální krvácení, tromboembolická
nemoc a pneumothorax. Nežádoucí účinky, které vedly k úmrtí
pravděpodobně souvisejícímu s léčbou pazopanibem, zahrnovaly
gastrointestinální krvácení, plicní krvácení/hemoptýzu, abnormální jaterní
funkce, střevní perforaci, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo
závažné infekce. Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně
byly: průjem, změna barvy vlasů a kůže, hypertenze, nauzea, únava,
anorexie, zvracení, dysgeuzie, zvýšení hladiny ALT, AST a bolesti břicha.
Časté nežádoucí účinky: trombocytopenie, neutropenie, leukopenie,
hypotyreóza, bolest hlavy, závratě, letargie, parestezie, návaly horka,
epistaxe, dysfonie, dyspepsie, stomatitida, flatulence, abdominální
distenze, porucha jaterních funkcí, hyperbilirubinémie, vyrážka, alopecie,
syndrom palmo-plantární erytrodysestezie, hypopigmentace kůže,
erytém, pruritus, depigmentace kůže, suchá kůže, hyperhidróza, myalgie,
svalové spasmy, proteinurie,
®
asténie, zánět sliznic, otok,
bolest na hrudi, snížení
hmotnosti, zvýšení hladiny
kreatininu v krvi, zvýšení hladiny
Stojí za to žít
bilirubinu v krvi, snížení počtu
bílých krvinek, zvýšení lipázy, zvýšení krevního tlaku, zvýšení TSH v krvi,
zvýšení GMT. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI: Inhibitor proteinkinázy,
ATC kód: L01XE11, inhibitor na receptorech VEGFR-1, -2 a -3, PDGFR-D
a -E, SCF. UCHOVÁVÁNÍ: Žádné zvláštní podmínky uchovávání se
nevyžadují. DOBA POUŽITELNOSTI: 2 roky. BALENÍ HDPE lahvička s dětským
bezpečnostním uzávěrem, 30, 60 nebo 90 tablet. DRŽITEL ROZHODNUTÍ
O REGISTRACI: Glaxo Group Ltd., Berkeley Avenue, Greenford,
Middlesex UB6 0NN, Velká Británie. REG. ČÍSLO: EU/1/10/628/001-004.
REGISTRACE: 14. 6. 2010. REVIZE TEXTU: 24. 10. 2012. DOSTUPNOST
LÉKU: Lék je vázán na lékařský předpis a pro renální karcinom je
hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, pro sarkom není
úhrada stanovena (přesné podmínky úhrady jsou uvedeny na adrese
www.sukl.cz). Před použitím léku si prosím přečtěte úplný Souhrn údajů
o přípravku nebo se obraťte na společnost GSK s.r.o. Poslední aktualizace
podtrženě.
Případné nežádoucí účinky nám prosím nahlaste na [email protected]
SPC je platné ke dni vydání propagačního materiálu: 1. 1. 2013.
GlaxoSmithKline s.r.o., City Green Court, Hvězdova 1734/2C, Praha 4,
Tel: 222 001 111, fax: 222 001 444, e-mail: [email protected], www.gsk.cz,
www.zdravi.gsk.cz
Citace:
1. Sternberg CN, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal
cell carcinoma: results of a randomized Phase III trial., J Clin Oncol 28,
1061-1068
2. Sonpavde G, et al. Pazopanib, a potent orally administered smallmolecule multitargeted tyrosine kinase inhibitor for renal cell carcinoma,
Expert Opin. Investig. Drugs (2008) 17 (2): 253-261
CZ/PAZ/0017/11
ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU
NÁZEV A LÉKOVÁ FORMA: Votrient 200 nebo 400 mg potahované tablety.
SLOŽENÍ: Pazopanibum 200 mg. INDIKACE: Přípravek Votrient je indikován
u dospělých k podávání v první linii léčby pokročilého karcinomu ledviny
a k léčbě pacientů, kterým byly dříve podávány cytokiny pro pokročilé
onemocnění. Votrient je indikován k léčbě dospělých pacientů s
vybranými subtypy pokročilého sarkomu měkkých tkání, kteří podstoupili
chemoterapii pro metastazující onemocnění nebo u pacientů, u kterých
došlo k progresi onemocnění během 12 měsíců po (neo)adjuvantní
terapii. DÁVKOVÁNÍ: Doporučená dávka pazopanibu u obou indikací
je 800 mg jednou denně. Dávka se upravuje postupným přidáváním
200 mg podle individuální snášenlivosti. SPECIÁLNÍ SKUPINY PACIENTŮ:
U poruchy renálních funkcí u pacientů s clearance kreatininu nad 30 ml/
min není nutno dávku upravovat. Pacientům s clearance kreatininu nižší
než 30 ml/min (0,5 ml/s) je třeba věnovat zvýšenou pozornost. U pacientů
s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater před zahájením léčby
je doporučeno zahajovat léčbu pazopanibem v dávce 800 mg, event.
podle hladin sérového bilirubinu dávkou sníženou na 200 mg viz SPC. U
pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou jaterních funkcí, která
vznikla během léčby pazopanibem, je doporučena dávka 800 mg, event.
podle hladiny ALT a bilirubinu dávka snížena na 200 mg viz SPC. Současné
užívání pazopanibu a simvastatinu (statinů) zvyšuje riziko zvýšení hladin ALT
a má probíhat s opatrností a za pečlivého monitorování. Pazopanib se
nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí. Nemá být
podáván dětem mladším 2 let. O použití pazopanibu u pacientů ve věku
65 let a starších jsou k dispozici pouze omezené údaje. KONTRAINDIKACE:
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku
tohoto přípravku. Těžká porucha jaterních funkcí. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ:
Při užívání pazopanibu byly hlášeny případy jaterního selhání (včetně
případů končících úmrtím). Bezpečnost a farmakokinetika pazopanibu
nebyla zatím u pacientů s preexistující poruchou jaterních funkcí plně
stanovena. V klinických studiích s pazopanibem bylo pozorováno zvýšení
sérových transamináz ALT, AST, většinou izolovaně bez zvýšení alkalické
fosfatázy nebo bilirubinu. INTERAKCE: Vzhledem k riziku zvýšení expozice
Výročí
Ondřej Slabý
Rok existence Neuroonkologické
sekce České onkologické
společnosti ČLS JEP
Východiskem Neuroonkologické sekce nebyla jen existence podobných odborných společností v jiných zemích, nadnárodně reprezentovaných například Evropskou neuroonkologickou společností, ale především skutečnost, že obor neuroonkologie je svou podstatou natolik interdisciplinární, že si přímo žádá o vznik platformy umožňující snadnější komunikaci mezi jednotlivými
odbornostmi. Kliničtí onkologové, radioterapeuti, neurochirurgové, specialisté na radiochirurgii, neurologové,
patologové, radiologové – tyto odbornosti a ještě některé další se podílejí na péči o nemocné s nádory CNS.
Ke klinickým pracovníkům je nutné připočítat rovněž
vědce zabývající se výzkumem v této oblasti. Činnost
vyjmenovaných odborníků je však mnohdy atomizovaná, což dohromady se skutečností, že se většinou jedná
o nádorová onemocnění s velice nízkou incidencí, vede
k tomu, že v rámci ČR není zcela ujednocena.
Dne 20. 12. 2011 bylo proto na základě iniciativy prof.
MUDr. Aleksiho Šeda, DrSc. schváleno hlavním výborem
České onkologické společnosti (ČOS) založení Neuroonkologické sekce ČOS. Neuroonkologická sekce se stala organizační složkou ČOS ČLS JEP, přičemž jejím obecným
cílem je přispívat k rozvoji a rozšiřování poznatků lékařských a biologických věd zaměřených na problematiku
neuroonkologie, usilovat o jejich využívání v péči o pacienty s nádorovým onemocněním nervového systému
a podílet se na zvyšování odborných znalostí členů.
Mezi konkrétní cíle Neuroonkologické sekce patří příprava celorepublikových doporučených postupů pro léčbu
pacientů s nádory CNS, usnadnění interakce odborníků se zájmem o neuroonkologii z celé republiky a také
zefektivnění spolupráce „klinických“ a „teoretických“
pracovišť podílejících se na špičkovém výzkumu neuroonkologických onemocnění. Neuroonkologická sekce
představuje rovněž platformu, která by měla umožnit
snadnější koordinaci multicentrických studií v oblasti
klinického a translačního neuroonkologického výzkumu
v rámci ČR, a umožnit tak, aby se stal více kompetitivní
v mezinárodním měřítku, především z hlediska dosažitelnosti možných zdrojů jeho financování.
Neuroonkologická sekce má v současné době 40 aktivních členů napříč všemi odbornostmi podílejícími se
na péči o pacienty s nádory CNS a z řad výzkumných
pracovníků. V souladu se stanovami ČOS zvolili členové
sekce hlavní výbor ve složení: Aleksi Šedo (předseda),
Vladimír Beneš (místopředseda), Ondřej Slabý (vědecký
tajemník), Pavel Šlampa, Ferdinand Třebický. Výbor následně zahájil realizaci hlavních cílů sekce, jakými jsou
především sestavení mezioborového týmu podílejícího
se na přípravě celorepublikových doporučených postupů (léčebná péče, sběr klinických dat, odběr a bankování
biologického materiálu) a založení tzv. „Center Neuroonkologické sekce ČOS“ vytvářejících základ budoucí
multicentrické spolupráce v rámci ČR. Výbor dále zajistil
zhotovení internetových stránek (http://www.neurooncology.cz), kde je možné nalézt podrobné zápisy z jednání hlavního výboru a kde budou členové průběžně
informováni o aktivitách sekce a dění v oblasti neuroonkologie, noví zájemci zde mají možnost registrace.
Závěrem lze jen konstatovat, že během prvního roku existence Neuroonkologické sekce jsme v rámci realizace
vytyčených cílů nenarazili na žádnou zásadní překážku
a setkáváme se spíše s pozitivním a konstruktivním přístupem jak ze strany kolegů z klinických, tak z teoretických pracovišť, což je rozhodně dobrým impulsem pro
další práci.
RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D.
Masarykův onkologický ústav
Klinika komplexní onkologické péče
e-mail: [email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2013
23
H R + L O K Á L N Ě P O K R O Č I LÝ N E B O M E TA S TAT I C K Ý K A R C I N O M P R S U
v dávce
500mg
VYDRŽTE!
NA CHEMOTERAPII
MÁTE JEŠTĚ ČAS*
Kvalitativní a kvantitativní složení: jedna předem naplněná injekční stříkačka obsahuje 250 mg fulvestrantum (fulvestrant) v 5 ml injekčního roztoku. Terapeutické indikace: Faslodex je indikován k léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním, lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu při relapsu onemocnění v průběhu
nebo po adjuvantní antiestrogenové terapii nebo progresi onemocnění při léčbě antiestrogeny. Dávkování a způsob podání: doporučená dávka je 500 mg jednou měsíčně
s dodatečnou dávkou 500 mg po dvou týdnech od první (zahajovací) dávky; Faslodex má být podáván jako dvě 5 ml injekce a aplikován pomalu nitrosvalově po jedné injekci do každé hýždě (1–2 minuty/injekce). Kontraindikace: Faslodex je kontraindikován u pacientek se známou přecitlivělostí na účinnou látku nebo pomocné látky přípravku,
v těhotenství, při kojení a při závažném poškození jater. Faslodex se nedoporučuje používat u dětí a dospívajících. Zvláštní upozornění: u pacientek s mírným až středním
poškozením jater, u pacientek se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u pacientek s krvácející diatézou, trombocytopenií či léčených antikoagulancii
je třeba užívat Faslodex opatrně. Interakce: pacientkám, kterým je podáván fulvestrant současně s inhibitory nebo s induktory CYP 3A4, není nutné upravovat dávku. Těhotenství
a kojení: Faslodex je kontraindikován v těhotenství a v době kojení. Nežádoucí účinky: nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které jsou obvykle mírné, jsou návaly horka, nevolnost a reakce v místě injekce. Dále zvracení, průjem, nechutenství, zvýšené hladiny jaterních enzymů, vyrážka, infekce urogenitálního traktu, bolest hlavy a zad, astenie. Zvláštní
opatření pro uchovávání: uchovávejte při 2–8 °C (v chladničce). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Držitel rozhodnutí o registraci:
AstraZeneca UK Ltd., Macclesfield, Cheshire, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/03/269/001. Datum revize textu: 17. 2. 2012. Referenční číslo dokumentu: 17022012API.
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Předtím, než přípravek předepíšete, přečtěte si pozorně úplnou
informaci o přípravku, kterou naleznete na adrese: AstraZeneca Czech Republic s. r. o., Plzeňská 3217/16, 150 00 Praha 5, tel.: +420 222 807 111, fax: +420 222 807 221 nebo
na www.astrazeneca.cz nebo na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
Registrovaná ochranná známka FASLODEX je majetkem AstraZeneca plc. © AstraZeneca 2012
HR+ hormonálně pozitivní
* Fulvestrant v dávce 500 mg významně snižuje rizko progrese onemocnění o 20 % oproti dávce 250 mg (HR = 0,80; 95% CI 0,68–0,94; p = 0,006)
Reference: 1. DiLeo A. et al. J Clin Oncol 2010; 28: 4594–4600. 2. NCCN guidelines, Breast Cancer, V.2.2010.
PFAS0175CZ102012
ZKRÁCENÝ SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU FASLODEX® 250 mg/5 ml
Review
Mária Wagnerová
Niektoré vybrané problémy
liečby karcinómov prsníka
u senioriek starších ako 70 rokov
Súhrn
Jedným z najčastejšie diagnostikovaných nádorov a
hlavnou príčinou umrtia u žien na celom svete je práve karcinóm prsníka. Skoro polovica všetkých nádorov prsníka sa vyskytuje u pacientok vo veku nad 65
rokov. Pokročilý vek v čase diagnózy karcinómu prsníka je spojený s priaznivejšou biologickou povahou
nádorov, čoho je ukazovateľom zvýšená hormonálna
senzitivita, oslabenie HER2/neu nadprodukcie a nižšie
hodnoty proliferačného indexu. Avšak u senioriek sa
diagnostikujú častejšie pokročilé formy nádorov a posledné správy svedčia aj o tom, že postihnutie lymfatických uzlín sa zvyšuje vekom. Staršie pacientky sú
menej často liečené odporúčanou liečebnou stratégiou
a nedostatočná liečba môže spôsobiť negatívny dopad
na prežívanie.
hormone sensitivity, attenuated HER2/neu overexpression, and lower grades and proliferative indices. Elderly
patients, however, are more likely to present with larger
and more advanced tumors, and recent reports suggest
that lymph node involvement increases with age. Elderly patients are less likely to be treated according to
accepted treatment guidelines and undertreatment can,
as a consequence, have a strong negative impact on survival.
Karcinóm prsníka senioriek predstavuje vážny medicínsky problém a predpokladá sa, že aj v budúcnosti zotrvá
jedným z najčastejších nádorov. Karcinóm prsníka u senioriek predstavuje vážny sociálny a celospoločenský
problém do budúcnosti.
Úvod
Zavedenie nových moderných vedeckých poznatkov
do bežnej klinickej praxe sa priaznivo odzrkadlilo v zvyšovaní priemerného veku života. Táto skutočnosť však
priniesla aj narastanie incidencie nádorových ochorení.
Kľúčové slová: karcinóm prsníka, geriatrický vek, liečebná
stratégia
Some chosen problems of breast cancer treatment in
patients over 70 years of age
Summary
Breast cancer is the most commonly diagnosed cancer
and leading cause of cancer mortality in women worldwide. Nearly half of the global total of breast cancer
cases occurs in patients >65 years of age. Advanced age
at the diagnosis of breast cancer is associated with more
favourable tumors biology, as indicated by increased
Breast cancer in elderly patients represents a great social problem and is expected to remain one of the most
frequent cancers in the future.
Key words: breast cancer, elderly, treatment strategy
Starnutie je zložitý biologický proces, ktorý súčasne
predstavuje najväčšiu výzvu pre zdravotnícke a sociálne
systémy. Približne 50 % malígnych nádorov sa objavuje
v populácii nad 65 rokov a 30 % vo veku nad 70 rokov.(8,38)
V r. 2010-2030 sa populácia vo veku nad 65 rokov zvýši
o 73 %. Každý štvrtý obyvateľ tejto planéty bude patriť
do seniorskej kategórie.
Senium je charakterizované znížením funkčných homeostatických rezerv a toto obdobie býva tiež sprevádzané
geriatrickými syndrómami.(17,18) Tieto zahŕňajú zložku
somatickú, psychickú a sociálnu.
Prague ONCO Journal • Leden 2013
25
Review
Vyšší vek môže byť spojený s polymorbiditou rôznych
chorôb:
•
•
•
•
•
poruchou pamäti;
zhoršeným nutričným stavom;
zníženou kvalitou života;
limitáciou predpokladanej dĺžky života;
zhoršeným sociálnym pohodlím.
Jedným z najčastejších nádorov, vyskytujúcich sa u žien
vo veku nad 70 rokov, je karcinóm prsníka (tabulka č. 1.).
Predstavuje 13 % z populácie v USA a pravdepodobne
toto číslo dosiahne 20 % do r. 2030. V roku 2010 bolo vo
svete viac než 1 050 000 novo diagnostikovaných karcinómov prsníka. Viac než 25 % u pacientok vo veku 65
až 74 rokov, viac než 25 % u pacientok vo veku 75 až 84
rokov. Do roku 2025 sa očakáva 72 % novo diagnostikovaných karcinómov prsníka vo veku nad 70 rokov. Narastanie incidencie predstavuje 2-3 % ročne vo všetkých
krajinách nezávisle na veku. Vo veku nad 85 rokov sa
diagnostikujú prevažne pokročilé štádia.(8,18,25)
26
V r. 2008 bolo v USA 180 000 novo diagnostikovaných
nádorov a 40 000 úmrtí na karcinóm prsníka. Na Slovensku je to viac než 2 750 nových malignómov prsníka
ročne.
Na podklade doterajších znalostí, karcinóm prsníka má
podobné prežívanie u žien vo veku 55 rokov ako u starších. Zmeny, ktoré sú príčinou zvýšeného výskytu malígnych nádorov v starobe, sú komplexnej povahy.(38)
Zdá sa, že priebeh nádorových ochorení v starobe je menej agresívny. U karcinómu prsníka starších žien je vyššia koncentrácia estrogénových receptorov v tkanive, je
menej častá aneuploidia a proliferačná aktivita buniek
býva tiež znížená.(2,34)
U starších žien je tiež rozdielna odpoveď na protinádorovú liečbu. Pacientky nad 65 rokov bývajú vyradené
z možnosti účasti v klinických trialoch, čo je nielen neetické, ale nedáva dostatok informácií o tejto skupine
žien. Staré pacientky vyžadujú rovnako dobrú liečbu prispôsobenú však ich fyziologickým funkciám.(28,34,40)
S rozvíjajúcimi sa metódami včasnej diagnostiky, pooperačnej starostlivosti, šetriacich operačných výkonov, špeciálnych protokolov chemoterapie, rádioterapie a podpornej liečby sa zvyšuje šanca i pre populáciu geriatric-
kých onkologických pacientok zvládnuť celý systém onkologickej diagnostiky a liečby so zachovaním sebestačnosti a kvality života.(2,4)
Tabulka č. 1: Incidencia podľa veku
Vek
[%]
Menej ako 30 rokov
0, 4
30-39 rokov
4
40-49 rokov
19
50-59 rokov
25
60-69 rokov
18
70-79 rokov
22
Viac ako 80 rokov
12
Pre indikáciu liečebnej stratégie je u geriatrických onkologických pacientov najdôležitejšie určenie tzv. „staging“ potenciálu pre liečbu. V literatúre je publikovaných niekoľko, najčastejšie sa však používa Hammermanov z r. 1999, ktorý rozdeľuje pacientov do štyroch skupín.(10,11,24)
• Primárna skupina – zahrňuje pacientov bez obtiaží
so 100% výkonnostným stavom podľa Karnofského.
• Intermediárna skupina – je najzložitejšia pre
určenie liečebnej taktiky. Patria sem pacienti
s miernymi funkčnými odchýlkami s výkonnostným
stavom 70 % podľa Karnofského. Toto je skupina
pacientov, u ktorej možno zvažovať aj kuratívny
liečebný postup.
• Sekundárna skupina – je rezervovaná pre pacientov
neschopných samostatne žiť s výkonnostným
stavom 30-40 %. V tejto skupine je indikovaná
len paliatívna liečba.
• Terciárna skupina – patrí k terminálnym stavom so
zabezpečením dôstojného umierania.
Pracovná skupina medzinárodnej spoločnosti pre geriatrickú onkológiu (SIOG) zmapovala súčasnú situáciu
liečby karcinómov prsníka senioriek v Európe, o ktorej
referovala v novembri 2011 na pracovnej schôdzi SIOGu.
Zistilo sa, že v liečbe pacientok nad 70 rokov ostáva mnoho kontroverzných nezodpovedaných otázok.
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Review
Kľúčové otázky vzťahované k voľbe liečby sú funkčný
stav pacientky, posúdenie komorbidity, sociálne zázemie
a podpora, ale aj náklady a cena.
V skríningu karcinómov prsníka chýbajú údaje systematického hodnotenia mamografie žien nad 70 rokov, pretože tieto pacientky sú zo skríningu vyradené. Na druhej
strane aj dobre organizovaný skríning vo veku nad 75
rokov je otázny.(38)
Čo sa týka chirurgickej liečby, do 70 rokov niet dôvodu meniť štandardné odporučenia konzervatívnej, či
radikálnej liečby s výnimkou komorbidných pacientiek.
Exenterácia axily je súčasťou primárnej chirurgickej
liečby.(39,47)
Úloha skríningu a komplexného geriatrického hodnotenia pre selekciu pacientok na primárnu endokrinnú
liečbu alebo operáciu je ďalším vážnym problémom.
Nejasná je úloha biopsie sentinelovej uzliny v stagingu
starších žien s karcinómom prsníka. Biopsia sentinelovej
uzliny je bezpečným alternatívnym riešením u fit žien
s klinicky negatívnym nálezom v axile. Takisto je nejasná potreba následnej liečby, ak je postihnutá sentinelová
uzlina. Kontroverznou je otázka riešenia axilárnej disekcie pri pozitivite sentinelovej lymfatickej uzliny.(19,26)
Tolerancia chirurgickej liečby a anestézie má nízku morbiditu a skoro žiadnu mortalitu. Z chirurgických výkonov sa častejšie vykonáva mastektomia a menej rekonštrukčných zákrokov. Seniorky nemajú zvýšené riziko
komplikácií pri exenterácii axily, čo dokázalo niekoľko
retrospektívnych analýz. Kozmetický efekt nebýva tak
dôležitý ako v mladšom veku. Kontroverzie predstavujú
aj poskytnutie informácie pre pacientky pri rozhodovaní
o primárnej operácii, hormonálnej liečbe a eventuálne
možnosti rekonštrukčnej chirurgie.(39)
Niekoľko štúdií porovnalo chirurgickú liečbu s tamoxifenom (TMX) a bez TMX oproti primárnej hormonálnej
liečbe s TMX. Sledovanie prebiehalo 18-24 mesiacov u pacientok viac ako 70ročných, kde sa nezistil signifikantný
rozdiel v celkovom prežívaní. Liečba len TMX je inferiórna pre lokálnu kontrolu. Naproti tomu veľmi staré a krehké receptor pozitívne pacientky nemajú osoh z chirurgickej liečby. ESTEEM trial (UK) skúmal možnosti nahradiť
chirurgickú liečbu inhibítorom aromatáz. Navrhovaný
počet pacientov bol 1 200. Štúdia sa zaoberala aj zaradením komplexného geriatrického hodnotenia. Musela
byť však predčasne uzavretá pre slabý nábor.(12,13,15,16,38)
Optimálna chirurgická liečba 70- a viacročných pacientok platí pre všetky pacientky s predpokladaným prežívaním niekoľko rokov. Predstavuje štandardný prístup,
vrátane vyšetrenia sentinelovej uzliny. Zmenu štandardu vyžadujú komorbídne pacientky. Primárna hormonálna liečba má odôvodnenú alternatívu v prípade:
• limitovaného predpokladu prežívania
menej ako 2 roky;
• pre mnohopočetnú komorbiditu;
• pre veľmi vysoký vek.
Úloha ožarovania v adjuvantnej liečbe u pacientok s karcinómom prsníka nad 70 rokov s nízkym rizikom lokálnej recidívy je vážnym problémom. Pre určenie optimálnej indikácie rádioterapie chýbajú špecifické podskupiny pacientok po konzervatívnom chirurgickom výkone
a adjuvantnej systémovej liečbe, u ktorých riziko rekurencie je tak nízke, že možno vynechať rádioterapiu.
Ďalším nejasným problémom je riziko rádioterapie pri
komorbidite pre kardiálne ťažkosti.
Chýba štandard v optimálnej frakcionácii rádioterapie.
A o úlohe nových radiačných techník vrátane intraoperačných neexistujú dáta pre túto vekovú kategóriu pacientok vôbec.(42)
Z pohľadu farmakologickej liečby je pre seniorky s karcinómom prsníka vek jedným z faktorov, ktorý významne ovplyvňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku cytostatík.
Prežívanie je definitívnym cieľom akejkoľvek adjuvantnej liečby, teda platí aj pre seniorky. Ani panel v St. Gallen
konsenzus konferencii nezaradil vek pacientok pre selekciu systémovej adjuvantnej liečby. Preto pri plánovaní adjuvantnej liečby pre ne je nutné zohľadniť len štyri základné kroky.
1. Hodnotenie prognózy na základe veľkosti nádoru,
stavu lymfatických uzlín, diferenciácii nádoru a stavu
estrogénových receptorov.
2. Zváženie predikcie liečebnej odpovede.
3. Extrapoláciu výsledkov z klinických trialov.
4. Prianie pacientky.
Najzložitejšie rozhodovanie o adjuvantnej liečbe karcinómov prsníka u geriatrických pacientok predstavuje
adjuvantná chemoterapia.(9) Benefit adjuvantnej chemo-
Prague ONCO Journal • Leden 2013
27
Review
terapie pre celkové prežívanie klesá so stúpajúcim vekom. Oxfordská metaanalýza popiera benefit adjuvantnej chemoterapie u žien starších ako 70 rokov. Znamená
to vyradenie 70ročných žien s karcinómom prsníka z adjuvantnej chemoterapie? Oxfordská Analýza Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group publikovaná v r.
2005 uviedla zníženie benefitu rizika úmrtia v porovnaní s chemoterapiou a bez nej u senioriek s karcinómom
prsníka v závislosti na stúpajúcom veku. Pravdou je
však, že do analýzy bolo zaradených len 2 % pacientok
vo veku nad 70 rokov. Niekoľko klinických štúdií adjuvantnej chemoterapie ako ACTION, CASA alebo ICE bolo
predčasne uzavretých pre nedostatočný nábor (tabulka č. 2). Úloha génovej analýzy ako Oncotype DX alebo
Mammaprint pre identifikáciu selekcie pacientok k adjuvantnej liečbe nie je jasná, chýbajú dáta.(5,9,38)
Tabulka č. 2: Randomizované triály adjuvantnej
chemoterapie u senioriek
28
Názov
Študijná
populácia
Kontrolné
rameno
Experim.
rameno
Stav
ACTION
(UK)
>70
ER- HR ER+
ER- 0
ER+ HORT
4 ck AC
alebo EC
Uzavretý pre
nedostatočný
nábor
CALGB
49907
>65
ER± LN+
alebo HR LN-
4 ck AC
alebo
6 ck CMF
ER+: HORT
6 ck CAPE
ER+: HORT
Uzavretý a
publikovaný
(Muss, 2009)
CASA
(IBCSG/
BIG)
>65
LN± ER-
metronomic
MTX
8 ck pegyl.
liposomal
DOX (2td)
Uzavretý pre
nedostatočný
nábor
Z publikovaných údajov vyplýva, že len 5 % postmenopauzálnych žien absolvuje adjuvantnú chemoterapiu.
Zaradenie chemoterapie do adjuvantnej liečby starších
pacientok s karcinómom prsníka je náročné aj preto, že
chýbajú dáta z klinických triálov.(29,32)
Nemáme ani žiadne údaje o možnej chemoterapii v adjuvancii u pacientok starších ako 85 rokov, napriek tomu,
že skupina týchto pacientok dramaticky narastá.
Ideálny režim adjuvantnej chemoterapie starších žien je
predmetom širokej diskusie. Mnoho expertov odporúča
použitie antracyklínov v adjuvancii. French Adjuvant
Study Group (FASG) publikovala výsledok triálu FASG 08
s použitím epirubicinu v adjuvancii starších žien nad 65
rokov s pozitívnymi lymfatickými uzlinami. Kombinácia
s týždennou aplikáciou epirubicínu s tamoxifenom ukázala zlepšenie DFS (P=0, 02).(10) Anglickí autori zverejnili výsledky dvoch klinických trialov adjuvantnej liečby
starších pacientok. Prvá skupina mala zaradené vysoko
rizikové pacientky s nízkou komorbiditou a veľmi dobrým výkonnostným stavom. Pacientky boli randomizované na režim epirubicin a cyklofosfamid versus kapecitabin a druhá skupina predstavovala pacientky, u ktorých benefit z chemoterapie nebol jednoznačný. Tieto
pacientky boli randomizované na skupiny s kapecitabinom a skupinu bez adjuvantnej liečby. Triály prebiehajú a nakoľko nemajú jednoznačný design, nebude ľahké
nájsť benefit.(27,33,45)
V USA prebieha adjuvantná liečba v bežnej praxi niekoľkými režimami od rôzne dávkovaných CMF režimov
po antracyklinové, ako sú AC (doxorubicin, cyklofosfamid), CEF (epirubicin), CAF. Aj keď je známych niekoľko CMF režimov a klasický Bonadonna režim sa považuje
za najúčinnejší, nie je populárny v USA. Dôležitým kritériom použitia chemoterapie je receptorová pozitivita
alebo negativita nádorov. Dnes je známe, že CMF režimy
majú benefit u receptor negatívnych nádorov postmenopauzálnych žien. U analyzovaných chemoterapeutických režimov na báze antracyklínov signifikantný benefit vykazujú nádory s nadprodukciou HER2. Je veľmi
náročné na báze retrospektívnych analýz identifikovať
modifikáciu CMF režimu s najvyšším ziskom. Faktom
však ostáva, že adjuvantná chemoterapia starších pacientok nie je paliatívna liečba. Táto liečba sa musí vykonávať s efektívnou dávkovou intenzitou, len tak možno
očakávať prínos, a preto je nutné chemoterapiu používať aj s maximálnou podpornou liečbou v tejto kategórii
pacientok.
Tabulka č. 3 obsahuje prehľad niektorých randomizovaných klinických štúdií adjuvantnej chemoterapie starších pacientok s karcinómom prsníka.(22,23,31,32,34)
U pacientok bez kardiálnej kontraindikácie obvykle 4 cykly antracyklinového režimu sa považujú za dostačujúce.
U vysoko rizikových senioriek pridanie taxánov je dnes
adekvátnou liečbou. Tam, kde je prítomné kardiálne riziko, kombinácia taxán a cyklofosfamid alebo režim CMF
sú rovnako indikované ako u mladších žien.(36)
Zaradenie nových antineoplastických látok, ako sú taxány, karboplatina, kapecitabin, vyžaduje ďalšie sledovanie. Nemáme dnes dostatok údajov pre prípadnú úpra-
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Review
Tabulka č. 3: Randomizované klinické trialy adjuvantnej chemoterapie u starších žien
Štúdia
Pct.
Vek
Charakteristika LU/ER, PR
Režim
Rozdiely vo výstupoch
DFS [%] OS [%]
NSABP-BI3
280
60
LN-; ER-
M-F vs. 0
17
14
Intergroup
159
70
LN-
CMFp vs. 0
19
15
NSABP-Bl1
281
59
LN+; PR-
PAF vs. PF
7
6
NSABP-BI6
1 245
70
LN+; PR+
ACT vs. T
17
10
Ludwig III
463
65
LN+; HR+/HR-
CMF pT vs. pT vs. 0
21 vs. 0, 10 vs. pT
16 vs. 0, 12 vs. pT
ICCG
604
75
LN+; HR+
ET vs. T
27
9
SWOG
214
NS
LN+
CMFVp vs. P
14
12
vu dávky cytostatík pre seniorov. V klinickej praxi je preto modifikácia dávky v rukách skúsených onkológov.
V roku 2006 boli zverejnené NCCN (National Comprehensive Cancer Network-USA) guidelines pre onkologickú
liečbu seniorov.(35) Tieto odporúčania zahŕňajú:
• povinné geriatrické vyšetrenie pre všetkých
pacientov starších ako 70 rokov;
• adjustáciu dozáže podľa renálnych a hepatálnych
parametrov;
• profylaktické použitie rastových faktorov;
• udržanie hladiny hemoglobinu nad 12 g/dl;
• prednostné použitie antineoplastických látok
s nízkou hematologickou toxicitou.
Zaradenie nových antineoplastických látok (dobre tolerovaných za podpory protektív) do liečebných režimov
seniorov vyžaduje klinické štúdie.(30,45)
Všetky včasné štádia karcinómov prsníka u starších
žien, ktoré majú pozitívne estrogénové receptory, sú
indikované k hormonálnej adjuvancii. 80 % pacientok
majú receptor pozitívne nádory. Štandardné je päťročné
používanie adjuvantnej hormonálnej liečby. Neexistujú
údaje o rozdielnej liečebnej odpovede hormonálnej adjuvancie tamoxifenom alebo inhibítormi aromatáz v závislosti na veku. 21ročná analýza užívania tamoxifenu
po dobu 5 rokov (nízke riziko) ukázala signifikantné zlepšenie bezrelapsového aj celkového prežívania. Metaanalýza EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative
Group) triálov nepotvrdila signifikantné zvýšenie mortality pre kardiovaskulárne či tromboembolické komplikácie v porovnaní s placebom. Inmobilné unfit pacientky s anamnézou trombózy alebo chronickej steroidnej
liečby majú indikovanú jednoznačne liečbu inhibítormi
aromatáz. Inhibítory aromatáz redukujú relaps o 25 %
oproti TMX, demonštrovaný u rôznych stratégií liečby
(up-front, switch, predlženie). 40 % pacientok oproti 22 %
nedokončí 5ročnú adjuvantnú liečbu pre toxicitu alebo
progresiu (BIG 1-98). Výsledky klinických trialov ATAC,
BIG 1-98, IES, ITA, ARNO potvrdili benefit inhibítorov aromatáz v hormonálnej adjuvancii rovnako vo veku mladšom i seniorskom.(1,7,8,14,20,44,46)
Riziko ischemickej choroby a hypertenzie grade 3-5 sa
ukázalo len v kohorte pacientok 65-75ročných (BIG1-98).
Klinické štúdie MA 17, ATAC trial a switch tamoxifen
oproti exemestanu alebo anastrozolu toto nepotvrdili.
Pre pacientky s horším výkonnostným stavom kardiálna
komorbidita predstavuje kontroverzie v indikácii, pretože táto skupina pacientok nebola súčasťou triálov.
Optimálna adjuvantná liečba starších žien s karcinómom prsníka je predmetom záujmu cestou randomizovaných kontrolovaných štúdií.
Cielená liečba je nádejná aj pre túto skupinu pacientok.
Cielená adjuvantná liečba priniesla vo všeobecnosti významné zlepšenie prežívania v liečbe karcinómov prsníka pre mladšie pacientky. O benefite s trastuzumabom
u HER2 pozitívnych starších žien nemáme použiteľné
informácie.
Využitie monoklónovej protilátky trastuzumabu v adjuvancii u senioriek nie je jednoznačne definované. Pacientky s vekom nad 70 rokov neboli zavzaté do klinických štúdií s trastuzumabom, aj keď prebehlo množstvo
klinických štúdii so zaradením trastuzumabu do adjuvancie. Tak nemáme informácie o eventuálnom benefite tejto monoklónovej protilátky u HER2/neu pozitívnych starších žien. Klinické štúdie pre adjuvantnú liečbu
HER2/neu pozitívnych pacientok s trastuzumabom mali
Prague ONCO Journal • Leden 2013
29
Review
geriatrický vek tiež vylúčený. To znamená, že indikácia
musí byť veľmi opatrná, prakticky len u pacientok bez
komorbidity. Táto opatrnosť je nutná o to viacej, že seniorky majú vo vysokej miere kardiálnu komorbiditu.
Trastuzumab predstavuje pre pacientky s kardiálnou
komorbiditou podstatne vyššie riziko kardiotoxicity pre
možnosť navodenia kardiomyopatie. Rizikový faktor pre
komplikáciu v podobe kardiomyopatie predstavujú hypertenzia, hyperlipidemia, diabetes, hraničná ejekčná
frakcia. Pri indikácii liečby trastuzumabom v geriatrickom veku je nutná multidisciplinárna spolupráca onkológov, geriatrov a ďalších odborníkov. Významnou nutnosťou je individuálne zváženie miery rizík a prínosu
liečby, a tak je liečba možná pri dôslednom monitorovaní.(41,43)
30
Metastatické ochorenie
Metastatické ochorenie vyžaduje rovnaký cieľ liečby ako
u mladších pacientok. Postmenopauzálne receptor pozitívne pacientky s pomaly rastúcim nádorom majú hormonálnu liečbu indikovanú ako prvú voľbu pre metastatické ochorenie. Cytostatická liečba prichádza do úvahy
u receptor negatívnych starších žien, ale tiež u receptor
pozitívnych hormón refraktérnych pacientok. Aplikácia
cytostatík u senioriek predstavuje však zvýšené riziko
toxicity.(38,40) Prebehlo množstvo klinických štúdii fázy II
v mono- aj polychemoterapii s heterogénnymi vekovými
kategóriami a vstupnými kritériami. Najlepší režim stále
nie je definovaný. Pri výbere antineoplastických látok je
nutné postupovať individuálne so zvážením nielen rozsahu ochorenia, ale aj geriatrických syndrómov a eventuálnej interakcie komorbidít. Súčasťou klinických skúšok by malo byť nielen hodnotenie rozsahu ochorenia,
liečebnej odpovede, geriatrického stavu senioriek, ale
tiež genomickej charakteristiky nádorovej choroby senioriek.(27,34,40) Výber cytostatík pre metastatické ochorenie u žien starších ako 70 rokov vyžaduje prísne sledovanie farmakologických zmien v súvislosti s vekom,
zohľadnenie funkčných rezerv organizmu, zváženie typov komorbidity, konkomitantnej polyfarmácie a trvania
ošetrovania. Napriek tomu, špecifický algoritmus záleží
od skúsenosti onkológa. Paclitaxel a vinorelbin nie sú
predmetom prvej voľby u pacientok s diabetom a perifernou neuropatiou. Kapecitabin a metotrexat nie sú vhodné pre pacientky s redukovanými renálnymi funkciami.
Antracyklíny nie sú vhodné pre pacientky s kardiálnym
rizikom. Kapecitabin, vinorelbin a metronomická dávka cyklofosfamidu s metotrexatom sú naopak vhodné
pre seniorky šetriace ich funkčné nedostatky. Interakcie
antineoplastickej liečby s konkomitantnou liečbou komorbidity prinášajú vážne nežiadúce účinky. Chemoterapia by mala byť zahájená na úrovni 75 % štandardnej
dávky, následná úprava podľa toxicity.(4,17,22,23,38)
Hormonálna liečba metastatického karcinómu prsníka
je liečba výberu pre pacientky s pokročilým neagresívnym receptor pozitívnym ochorením. Pacientky, ktoré
relapsujú po adjuvantnej liečbe s tamoxifenom, sú indikované na nesteroidné inhibítory aromatáz a pri ďalšom
relapse na steroidné inhibítory. Fulvestrant ako pravý
antagonista estrogénových receptorov s dobrým toxickým profilom nemá aktivitu u senioriek dostatočne dokumentovanú.(38)
Cielená liečba metastatického karcinómu prsníka v seniorskom veku je nádejná, v drvivej väčšine má perorálnu formu a prijateľnú toxicitu, chýbajú však dáta.
Trastuzumab je indikovaný ako u mladších pacientok,
ale len u pacientok so 100% výkonnostným stavom bez
komorbidity. Duálny inhibitor tyrozínkinázy, lapatinib, je
indikovaný u HER2/neu pozitívnych pacientok aj v monoterapii alebo v kombinácii s kapecitabinom u herceptin rezistentných nádorov. Aj mTOR inhibítory majú reálnu protinádorovú aktivitu. Opäť nie je dostatok dát pre
ich indikáciu.(38,41)
Bevacizumab v indikácii do prvej línie metastatickej
choroby bol predmetom skúšania klinických štúdií AVADO a MO19391. Výsledky boli prezentované na ASCO
2009. V klinickej štúdii AVADO bolo zaradených 736
pacientov. Liečba prebehla v kombinácii s docetaxelom
a bola porovnávaná proti placebu. Aj v tejto štúdii bolo
zaradených len 17,3 % pacientov starších ako 65 rokov.
Liečebné výsledky boli podobné ako v mladšej vekovej
kategórii, nedosiahla sa však štatistická signifikancia.
V observačnej štúdii MO 19391 bolo sledovaných 2 041
pacientok v prvej línii metastatickej choroby. V tejto
štúdii bolo len 8 % pacientok starších ako 70 rokov. Toxicita vyššia ako stupeň 3 bola registrovaná pre hypertenziu. Aj tieto výsledky poukazujú na nedostatočné, respektíve limitované, dáta, čo znamená opatrnú indikáciu
len u pacientok bez komorbidity a dôsledné monitorovanie.(3, 37)
Nové látky s mnohonásobným cieľom sú perspektívne
aj v tejto vekovej skupine pacientok. Na podklade dnes
už dostupných informácií o cielenej liečbe geriatrických
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Review
onkologických pacientov je jasné, že vek v kategórii pacientov bez komorbidity nemá vplyv na účinnosť liečby,
neznamená ani vyššie riziko výskytu nežiaducich účinkov a cielenú liečbu možno aj v tejto vekovej kategórii
účinne kombinovať s menej toxickými režimami chemoterapie. Pre skupinu geriatrických, tzv. zraniteľných
a krehkých, pacientov to však neplatí. Pre zraniteľných
a krehkých pacientov nemáme dostatok informácií pre
indikáciu biologickej liečby, preto tu opäť pomôže skúsenosť a nové informácie z výsledkov klinických štúdií
špeciálne navrhnutých pre seniorov.(38)
Záver
Aj keď je dnes mnoho kontraverzných otázok v liečbe
karcinómov prsníka u žien nad 70 rokov, bezpochyby
najväčšou výzvou je liečba týchto pacientok individuálne v bežnej dennej praxi. Ide o vysoko heterogénnu
populáciu s komorbiditou, rôznym výkonnostným stavom, obmedzenou dĺžkou života, sociálnou situáciou,
zmenenými kognitívnymi funkciami ako parametrami
pre vhodnosť liečby. Vek nesmie byť bariérou liečby, ale
ani liečba nesmie zhoršiť kvalitu života onkologických
senioriek...
doc. MUDr. Mária Wagnerová, CSc.
Východoslovenský onkologický ústav, a. s.
Klinika rádioterapie a onkológie
e-mail: [email protected]
Literatúra
1. Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists’
Group (2008) Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant
treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis
of the ATAC trial. Lancet Oncol 9: 45-53.
2. Balducci L. New paradigms for treating elderly patients with
cancer: the Comprehensive Geriatric Assesment and guidelines
for supportive care. J Support Oncol 2003;Nov-Dec;1
(4 Suppl 2):30-37.
3. Biganzoli L, et al. Tolerability and efficacy of first-line bevacizumab
(B) plus chemotherapy (CT) in elderly patients with advanced
breast cancer (aBC): Subpopulation analysis of the MO19391 study.
Journal of Clinical Oncology 2009; ASCO Annual Meeting
Proceedings (Post-Meeting Edition).
4. Bouchardy C, et al. Older female cancer patients: importance, causes,
and consequences of undertreatment. J Clin Oncol 2007;25(14):
1858-1869.
5. Clarke M, Collins R, Darby S, et al. Effects of chemotherapy and
hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and
15-year survival: an overview of the randomised trials. EBCTCG,
Lancet 2005;366(9503):2087-2106.
6. Coombes RC, et al. A randomized trial of exemestane after two
to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women
with primary breast cancer. N Engl J Med 2004; 350:1081-1092.
7. Crivellari D, Sun Z, et al. Letrozole compared with tamoxifen
for elderly patients with endocrine-responsive early breast cancer:
The BIG 1–98 Trial. J Clin Oncol 2008;26(12):1972-1979.
8. Diab SG, Eledge RM, Clark GM. Tumor characteristics and clinical
outcome of elderly women with breast cancer. J Natl Cancer Inst
2000;92 (7),550-556.
9. Elkin EB, Hurria A, et al. Adjuvant chemotherapy and survival
in older women with hormone receptor-negative breast cancer
assessing outcome in a population-based, observational cohort
J Clin Oncol 2006;24(18):2757-2764.
10. Exterman M, Hurria A. Comprehensive geriatric assessment
for older patients with cancer. J. Clin Oncol 2007;25(14):1824-1831.
11. Extermann M, Meyer J, McGinnis M, et al. A comprehensive
geriatric intervention detects multiple problems in older breast
cancer patients. Crit Rev Oncol Hematol 2004;49(1):69-75.
12. Fargeot P, Bonneterre J, Roche H, et al. Disease-Free Survival
Advantage of Weekly Epirubicin Plus Tamoxifen Versus Tamoxifen
Alone As Adjuvant Treatment of Operable, Node-Positive, Elderly
Breast Cancer Patients: 6-Year Follow-Up Results of the French
Adjuvant Study Group 08 Trial. J Clin Oncol 2004;22(23):4674-4682.
13. Fleissig A, Fallowfield LJ, Langridge CI, et al. Post-operative
arm morbidity and quality of life. Results of the ALMANAC
randomised trial comparing sentinel node biopsy with standard
axillary treatment in the management of patients with early
breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment
2006;95(3):279-293.
14. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. A Randomized Trial of Letrozole
in Postmenopausal Women after Five Years of Tamoxifen Therapy
for Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med 2003;349:1793-1802.
15. Hind D, Wyld L, Reed MW. Surgery, with or without tamoxifen,
vs tamoxifen alone for older women with operable breast cancer:
Cochrane review. Br J Cancer 96:1025-1029.
16. Hughes KS, Schnaper LA, Cirrincione C, et al. Lumpectomy plus
tamoxifen with or without irradiation in women age 70 or older
with early breast cancer. N Engl J Med 2004; 351:971-977.
17. Huria A, Lichtman SM, Gardes J, et al. Identifying vulnerable older
adults with cancer integrating geriatric assessment into oncology
practice. J Am Geriatr Soc 2007;55(10):1604-1608.
18. Hurria A, Leung D, Trainor K, et al. Factor influencing treatment
patterns of breast cancer patients age 75 and older. Crit Rev Oncol
Hematol 2003;46:121-126.
19. International Breast Cancer Study Group. Randomized trial
comparing axillary clearance versus no axillary clearance in older
Prague ONCO Journal • Leden 2013
31
Review
32
patients with breast cancer: first results of international breast
cancer study group trial 10–93. J Clin Oncol 2006;24(3):337-344.
20. Jakesz R, Jonat W, Gnant M, et al. Switching of postmenopausal
women with endocrine-responsive early breast cancer to
anastrozole after 2 years‘ adjuvant tamoxifen: combined results
of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 2005;366:455-62.
21. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics,
2008. Ca Cancer J Clin 2008;58:71-96.
22. Jones S, Holmes F, O´Shaughnessy J, et al. Extended follow-up and
analysis by age of the US Oncology adjuvant trial 9735: docetaxel/
cyclophosphamide is associated with overall survival benefit
compared to doxorubicin / cyclophosphamide and is well tolerated
in women 65 or older. Presented at the San Antonio Breast Cancer
symposium, San Antonio, TX, 2007;dec 13-16.
23. Kemeny MM, Peterson BL, Kornblith AB, et al. Barriers to Clinical
Trial Participation by Older Women With Breast Cancer.
JCO 2003;21(12):2268-2275.
24. Klepin H, Mohile S, Hurria A. Geriatric assessment in older patients
with breast cancer. J Natl Compr Canc Netw 2009;7(2):226-236.
25. Kroenke CH, Rosner B, Chen WY, et al. Functional impact of breast
cancer by age at diagnosis. J CIin Onco1 2004;22(10):1849-1856.
26. Kroman N, Holtveg H, Wohlfahrt J, et al. Effect of breast
conserving therapy versus radical mastectomy on prognosis for
young women with breast carcinoma. Cancer 2004;100(4):688-693.
27. Lavelle K, Todd C, Moran A, et al. Non-standard management
of breast cancer increases with age in the UK: a population based
cohort of women X65 years. Br J Cancer 2007;96:1197-1203.
28. Lewis JH, Kilgore ML, Goldman DP, et al. Participation of patients
65 years of age or older in cancer clinical trials. J Clin Oncol
2003;21:1383-1389.
29. Muss HB, Berry DA, Cirincione CT, et al. Adjuvant chemotherapy
in older women with early-stage breast cancer. N Engl J Med 2009;
360:2055-2065.
30. Muss HB, Berry DA, Cirrincione C, Budman DR, Henderson IC,
Citron ML, et al. Toxicity of older and younger patients treated
with adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer
the Cancer and Leukemia Group B experience J Clin Oncol
2007;25(24):3699-3704.
31. Muss HB, Berry DL, Cirrincione C, et al. Standard chemotherapy
(CMF or AC) versus capecitabine in early-stage breast cancer
patients aged 65 and older: Results of CALGB/CTSU 49907.
Proc Am Soc Clin Oncol. 2008;26:Abstract 507.
32. Muss HB, Berry DA, Cirrincione CT, Theodoulou M, et al. Adjuvant
chemotherapy in older women with early-stage breast cancer.
N Engl J Med 2009;360:2055-2065.
33. Muss HB, Woolf S, Berry D, Cirrincione C, et al. Adjuvant
chemotherapy in older and younger women with lymph-node
positive breast cancer. JAMA 2005;293(9):1073-1081.
34. Mustacchi G, Cazzaniga ME, Pronzato P, et al. Breast cancer in
elderly women: a different reality? Results from the NORA study.
Dostupné na internetetu http://annonc.oxfordjournals.org/
content/early/2007/03/09/annonc.mdm063.full.pdf+html.
35. NCCN Practice Guideline in Oncology: Senior Adult Oncology.
Dostupné na internetu (po registrácii): http://www, nccn.org/
profesionalks/physician_gls/PDF/senior.pdf.
36. Pinder MC, Duan Z, Goodwin JS, et al. Congestive heart failure in
older women treated with adjuvant anthracycline chemotherapy
for breast cancer. JCO 2007;25(25):3808-3815.
37. Pivot X, et al. Clinical benefit of bevacizumab + first line docetaxel
in patients with locally recurrent or metastatic breast cancer:
AVADO study annual meeting of the Am. Soc. Med. Oncol.
2009;Abstr.1994.
38. Ring A, Reed M, Leonard R, et al. The treatment of early breast
cancer in women over the age of 70. Br Journal of Cancer
2011;105(2):189-193.
39. Sandison AJP, Gold DM, Wright P, Jones PA. Breast conservation
or mastectomy: treatment choice of women age 70 years or older.
Br J Surg 2011;83(7):994-996.
40. Schonberg MA, Marcantonio ER, et al. Breast cancer among the
oldest old: tumor characteristics, treatment choices and survival.
J Clin Oncol 2010;28(12):2038-2045.
41. Smith IE, Procter M, Gelber R, Piccart-Gebhart M. Trastuzumab
after adjuvant chemotherapy in older patients. The Lancet
2007;369(9566):991-992.
42. START Trialists‘ Group, Bentzen SM, Agrawal RK, et al. The UK
Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial B
of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast
cancer: a randomised trial. Lancet 2008;371(9618):1098-1107.
43. Suter TM, Procter M, van Veldhuisen DJ, et al. Trastuzumabassociated cardiac adverse events in the Herceptin Adjuvant Trial.
J Clin Oncol 2007;25:3859-3865.
44. The ATAC Trialists‘ Group, Howell A, Cuzick J, Baum M, et al.
Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination)
trial after completion of 5 years‘ adjuvant treatment for breast
cancer. Lancet 2005;365(9453):60-62.
45. Wildiers H, Jurcut R, Ganame J, et al. A pilot study to investigate
the feasibility and cardiac effects of pegylated liposomal
doxorubicin (PL-Dox) as adjuvant therapy in medically fit elderly
breast cancer patients. Crit Rev Oncol Hematol 2008;67(2):133-138.
46. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al. American society of clinical
oncology technology assessment on the use of aromatase
inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with
hormone receptor-positive breast cancer: Status report 2004. J Clin
Oncol 2005;23(3):619-629.
47. Wyld L, Reed M. The role of surgery in the management of older
women with breast cancer. Eur J Cancer 2007;43(15): 253-2263.
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Základní informace o přípravku
•Účinná látka: trastuzumabum•Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration Ltd., Welwyn Garden City, Velká
Británie•Registrační číslo: EU/1/00/145/001 •Indikace:
Léčba metastazujícího karcinomu prsu u pacientů, jejichž
nádory ve zvýšené míře exprimují HER2 (human epidermal
receptor 2): a) v monoterapii u pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy; b) v kombinaci s paklitaxelem k léčbě
pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě
metastatického nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná; c) v kombinaci s docetaxelem k léčbě
pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě
metastatického nádorového onemocnění; d) v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek
s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních
receptorů, dosud neléčených trastuzumabem. Přípravek
Herceptin je indikován u pacientů s HER2 pozitivním časným
karcinomem prsu: a) po chirurgickém zákroku, chemoterapii
(neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (pokud je to relevantní); b) po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem;
c) v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel
a karboplatinu; d) v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií
s následným podáním přípravku Herceptin v adjuvantní léčbě
při lokálně pokročilém onemocnění (včetně inflamatorního)
nebo nádoru > 2 cm v průměru. Herceptin v kombinaci s kapecitabinem nebo 5-fluorouracilem a cisplatinou je indikován
k léčně nemocných s HER2-pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastro-esofageálního spojení, kteří
dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění.•Kontraindikace: Pacienti se známou přecitlivělostí na trastuzumab,
myší proteiny nebo na některou z pomocných látek. Pacienti,
kteří z důvodu komplikací spojených s pokročilým onkologickým
onemocněním trpí klidovou dušností nebo vyžadují podpůrnou
kyslíkovou terapii.•Upozornění: Stanovení HER2 musí být
provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace testovacích postupů. Užití samotného Herceptinu
je spojeno s určitým rizikem kardiotoxicity, současné podávání přípravku v kombinaci s antracykliny toto riziko zvyšuje.
U nemocných, kterým byly antracykliny podávány v minulosti,
je riziko kardiotoxicity nižší než při současném podávání.
Bezpečnost pokračování léčby nebo opětovného zahájení léčby
přípravkem u pacientů s projevy kardiotoxicity nebyla prospektivně hodnocena. Nicméně u většiny pacientů, u kterých došlo
v pilotních studiích s přípravkem k rozvoji srdečního selhání,
se klinický stav zlepšil po podání standardní léčby. U většiny
pacientů se srdečními příznaky a prokázaným prospěchem
z léčby se pokračovalo v týdenní terapii přípravkem Herceptin
bez dalších klinických srdečních příhod.•Klinicky významné
avkem
interakce: Studie lékových interakcí u lidí nebyly s přípravkem
ě uží-í
Herceptin prováděny. Riziko vzniku interakcí se současně
ckyy
vanými přípravky proto nemůže být vyloučeno.•Hlavní klinicky
významné nežádoucí účinky při léčbě Herceptinem v monoterapii nebo v kombinaci s paklitaxelem byly příznaky spojené
s podáním infuzí (obvykle po první infuzi přípravku) - hlavně horečka a/nebo třesavka, méně často nauzea, zvracení, bolest,
ztuhlost, bolest hlavy, kašel, závratě, vyrážka, astenie, dušnost;
zřídka hypotenze, hypertenze, bronchospazmus, tachykardie,
dechová tíseň, angioedém; alergické a hypersenzitivní reakce.
Některé z těchto reakcí mohou být závažné. Dalšími četnějšími nežádoucími účinky byly bolesti břicha, astenie, bolest
na hrudi, třesavka, horečka, bolest hlavy, nespecifikovaná
bolest; průjem, nauzea, zvracení; artralgie, myalgie, vyrážka,
vypadávání vlasů. Byly zaznamenány izolované případy závažných plicních příhod, které v několika případech vedly k úmrtí
pacienta. Tyto příhody mohou být součástí reakcí spojených
s podáním infuze nebo k jejich výskytu může dojít později po podání přípravku. U nemocných léčených přípravkem Herceptin
byly zaznamenány některé projevy srdeční toxicity jako snížení
ejekční frakce a příznaky srdečního selhání, např. dušnost, ortopnoe, zvýšený kašel, plicní edém a třetí srdeční ozva.•Dávkování a způsob podání: dle SPC•Dostupná balení přípravku: Herceptin 150 mg, prášek pro koncentrát pro přípravu
infuzního roztoku v injekční lahvičce. •Podmínky uchovávání:
Při teplotě 2 °C až 8 °C. Po rekonstituci se sterilní vodou na injekce je rekonstituovaný roztok fyzikálně a chemicky stabilní
po dobu 48 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C. •Datum poslední
revize textu: 19. 12. 2011
Herceptin ®
je základem péče
u HER2 pozitivního
karcinomu prsu, který
dodává lékařům
a pacientům důvěru
v budoucnost
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. K léčbě karcinomu prsu je léčivý přípravek hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění,
o úhradě k léčbě karcinomu žaludku dosud nebylo rozhodnuto. Další informace o přípravku získáte z platného Souhrnu údajů o přípravku Herceptin
nebo na adrese: Roche, s.r.o., Dukelských hrdinů 52, 170 00 Praha 7, telefon 220 382 111.
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) www.emea.europa.eu
+(5
HERCEPTIN ® 150 mg
APO-LETROZOL
2,5 mg
ZĤstaWåHnou
APO-ANASTROZOL
1 mg
Review
Petra Tesařová
Možnosti prevence hluboké
žilní trombózy u nemocných
s maligním onemocněním
Pacienti se zhoubným onemocněním mají vysoké riziko
vzniku hluboké žilní trombózy
(venous thromboembolism, VTE), s čímž přímo souvisí
jejich zvýšená nemocnost a úmrtnost. Praxe pooperační profylaxe antikoagulační léčbou s přímým dopadem
na snížení trombotických komplikací je dobře zavedená. Ale poměr mezi přínosem a riziky antikoagulační
léčby u pacientů, hospitalizovaných z důvodů malignity
na nechirugických odděleních, i nemocných léčených
ambulantně je složitější. Obecně platí, že plošná antikoagulační léčba nemocných bez VTE přináší pacientům
jen malý přínos z hlediska přežití. Nicméně je třeba definovat ty skupiny nemocných, které by z takové preventivní terapie skutečně profitovaly. Léčba nízkomolekulárním heparinem (low-molecular-weight heparin, LMHW)
je v rámci doporučení na základě výsledků klinických
studií určena pro terapii akutní VTE, ale doba podávání zůstává nejasná a terapie po ukončení hospitalizace
je komplikovaná. Nová perorální antikoagulancia představují komfortní způsob léčby, vhodný pro ambulantní
podání v rámci terapie i profylaxe, ale jejich účinnost
a bezpečnost u onkologických pacientů vyžaduje řádné
prověření. Vzhledem k závažnosti problematiky hluboké žilní trombózy u nemocných se zhoubným nádorem
bude nutné mezery v evidence-based informacích vyplnit výsledky dalších klinických studií.
Již od prvních informací o souvislosti mezi zhoubným
onemocněním a VTE, které popsal v roce 1865 Trousseau, je úzká vazba obou patologických jednotek dobře
známá. Riziko VTE u pacienta s malignitou může být vlivem sčítajících se rizikových faktorů v souvislosti s pokročilostí a typem onemocnění, komorbiditami a způsobem léčby až 6-7x vyšší než v obecné populaci.
Patogeneze hyperkoagulačních stavů u maligních nemocí
je výsledkem vzájemného působení nádorových buněk,
buněk organizmu nemocného na koagulační systém s aktivací koagulační kaskády, v důsledku produkce cytokinů a interakce buněk s adhezními molekulami. Tkáňový faktor (tissue factor, TF) je prokoagulační molekula,
normálně exprimovaná buňkami cév v závislosti na zánětlivých podnětech, u pacientů se zhoubným nádorem
exprimovaná konstitutivně v nádorových buňkách, což
vede k trvalé aktivaci koagulační kaskády a zvýšené
tvorbě trombinu. Produkce TF úzce souvisí s produkcí
proangiogenního faktoru (vaskulární endotelový růstový faktor, vascular endothelial growth factor, VEGF),
který zvyšuje cévní permeabilitu, a tedy i expozici koagulačním faktorům. Adenokarcinomy produkují mucin,
který způsobuje vznik mikrotrombů v důsledku vzájemného působení trombocytů a selektinů. Proto mají adenokarcinomy vyšší riziko VTE než například skvamózní
karcinom.
Pacienti se zhoubným nádorem jsou značně heterogenní
populace, odlišující se od sebe místem primárního nádoru, jeho pokročilostí, histologickým typem, věkem, komorbiditami, přítomností vrozené trombofilie nebo trombocytózy, či cirkulujícími nádorovými buňkami, a proto
tedy i rizikem VTE. Protrombotický potenciál jednotlivých zhoubných nádorů se také zásadně odlišuje. Riziko
VTE potom zvyšují rovněž terapeutické intervence využívané v onkologii (chirurgická léčba, chemoterapie, antiangiogenní léčba, hormonální terapie, transfuzní léčba,
terapie erytropoetinem, či centrální žilní katetr).
VTE zvyšuje morbiditu a mortalitu onkologických ne-
Prague ONCO Journal • Leden 2013
35
Review
mocných a ovlivňuje zásadně i jejich kvalitu života. Je
pravda, že VTE se častěji objevuje u těch nejagresivnějších a nejpokročilejších nádorů, pacienti se souběhem
malignity a VTE mají vyšší riziko rekurence (21-27 % vs.
7-9 %), častější krvácení v souvislosti s antikoagulační
léčbou (12-13 % vs. 2-5 %) než pacienti bez nádoru.
Pacienti léčení chemoterapií v ambulanci
U těchto nemocných je riziko trombózy od 0,5 do 20 %,
v závislosti na okolnostech nemoci a její léčby. Chemoterapie zvyšuje riziko VTE 2,2-6,5x. Současná mezinárodní doporučení ale plošně nenařizují tromboprofylaxi
u těchto nemocných, s výjimkou pacientů s mnohočetným myleomem léčených thalidomidem, lenalidomidem
s chemoterapií, či dexamethazonem. Přesto velké klinické studie dokazují přínos této léčebné strategie. Ve studii PROTECHT bylo randomizováno 1 150 nemocných
s různými typy malignit k podávání nadroparinu (3 800
IU denně), nebo placeba v průběhu chemoterapie. Léčba nadroparinem snížila incidenci VTE (2,0 % vs. 3,9 %)
a nezvyšovala krvácení (0,7 % vs. 0 %), viz obrázek 1.
36
Obrázek 1: Snížení rizika VTE při léčbě nadroparinem
(studie PROTECHT), Agnelli et al. Lancet Oncol 2009;10:
943-9
Cochrane systematický přehled devíti randomizovaných
studií, včetně studie PROTECHT, věnovaný účinku a bezpečnosti antikoagulační léčby LMHW u ambulantních
onkologických pacientů s chemoterapií, prokázal redukci
symptomatické VTE (na rozdíl od warfarinu) (RR 0,62;
95% CI 0,41-0,93), s nesignifikantním zvýšením závažnějšího krvácení (RR 1,57; 95% CI 0,69-3,60). U nemocných s myelomem LMHW snižuje symptomatickou VTE
oproti warfarinu (RR 0,33; 95% CI 0,14-0,83).
Také další výsledky studií publikované od doby Cochrane
přehledu potvrzují hypotézu prospěšnosti LMHW s redukcí počtu VTE u ambulantních nemocných s chemoterapií. Ve studii SAVE-ONCO se semuloparinem v prevenci
VTE u nemocných léčených ambulantně pro metastatický nebo lokálně pokročilý zhoubný nádor chemoterapií,
snižoval semuloparin riziko symptomatické VTE i smrti
s ní spojené (1,2 % vs. 3,4 %; HR 0,36; 95% CI 0,21-0,60),
bez rozdílu krvácivých příhod (1,2 % vs. 1,1 %; HR 1,05;
95% CI 0,55-1,99), nebo počtu úmrtí (43,4 % vs. 44,5 %;
HR 0,96; 95% CI 0,86-1,06).
Pilotní studie zkoumající účinek perorálního inhibitoru faktoru Xa apixabanu (5 mg, 10 mg a 20 mg denně)
v rámci primární profylaxe pacientů s metastatickým
nebo lokálně pokročilým karcinomem prsu, léčených
chemoterapií, prokázala opět snížení počtu VTE oproti placebu (0 % vs. 10,3 %). Větší krvácení bylo spojeno jen s vyšší dávkou 20 mg. Studie fáze II ale byla
malá, bude vyžadovat nejspíše ověření v rozsáhlejších
zkouškách. Současná doporučení (American College of
Chest Physicians [ACCP], European Society for Medical
Oncology [ESMO], National Comprehensive Cancer Network [NCCN] a American Society of Clinical Oncologists
[ASCO]) neuvádějí plošnou primární profylaxi u ambulantních pacientů se zhoubným onemocněním léčených
chemoterapií. Tato situace by se mohla změnit, pokud
by se podařilo identifikovat užší skupinu nemocných
s největším přínosem prevence VTE a se zajištěním dobrého bezpečnostního profilu léčby.
Hospitalizovaní nemocní s nádorem bez operace
U těchto nemocných téměř zcela chybějí klinické studie,
přestože se jedná o velmi problematickou populaci nemocných s vysokým rizikem VTE, rizikem krvácení, často s trombocytopenií a v celkově špatném nutričním stavu. Existují informace o tom, že mechanická prevence
pomocí bandáže dolních končetin nebo elastických punčoch u operovaných nemocných snižuje riziko VTE, ale
ohledně efektu u nemocných bez chirurgického zákroku
nemáme žádné údaje. V řadě studií s interními nemocnými byla také skupina pacientů se zhoubným nádorem,
ale výsledky těchto studií nebyly většinou stratifikovány
podle těchto podskupin.
Ve studii MEDENOX, určené hospitalizovaným nemocným, bylo 14 % pacientů léčených v minulosti nebo současnosti pro zhoubný nádor. Profylaxe VTE s enoxaparinem 40 mg denně významně snižovala výskyt VTE (5,5 %
vs. 14,9 %; RR 0,37) proti placebu. Při analýze výsledků
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Review
v podskupině nemocných s nádory ale redukce rizika nebyla signifikantní (RR 0,50; 95% CI 0,14-1,72). Ve studii
PREVENT také dalteparin 5 000 jednotek denně účinně
snižoval riziko VTE ve srovnání s placebem (2,77 % vs.
4,96 %; RR 0,55) u hospitalizovaných nemocných, z nichž
10,3 % mělo léčený zhoubný nádor (tabulka 1). Profylaxe v této podskupině byla také významně účinná (3,08 %
vs. 8,33 %; RR 0,37). Fondaparinux 2,5 mg denně snižoval výskyt VTE proti placebu (5,6 % vs. 10,5 %; RR 46,7 %)
ve studii ARTEMIS. Mezi do studie zahrnutými hospitalizovanými nemocnými bylo 30,9 % pacientů s předchozí
nebo současnou léčbou malignity. Studie LIFENOX neukázala u hospitalizovaných nemocných (7,6 % mělo zhoubný nádor) významný rozdíl ve všech příčinách primární
mortality, přestože v rámci profylaxe VTE dostávali enoxaparin 40 mg denně a měli bandáž DK. Bohužel analýza
výsledků u podskupiny nemocných se zhoubným nádorem (n-777), zařazených do studií MEDENOX, PREVENT
a LIFENOX, nebyla nikde publikovaná.
Tabulka 1: Studie PREVENT – redukce rizika VTE
dalteparinem u hospitalizovaných nemocných
End point
Dalteparin,
n=1 518
Placebo,
n=1 473
Experim.
rameno
p
VTE a náhlá
smrt (den 21),
n (%)
42 (2,77)
73 (4,96)
0,55
(0,38 - 0,80)
0,0015
Centrální žilní katetr
Centrální žilní katetr zvyšuje riziko trombózy o 0,3 28,3 %. Účinnost a bezpečnost antikoagulační léčby (UFH
– nefrakcionovaný heparin, LMHW, VKA – antagonisté
vitaminu K) byla hodnocená v metaanalýze klinických
studií u onkologických i neonkologických nemocných.
Antikoagulační léčba redukuje riziko VTE spojené s centrálním žilním katetrem (symptomatické i asymptomatické, RR 0,31; 95% CI 0,13-0,71), ale ne pouze symptomatické (RR 0,59; 95% CI 0,35-0,97) nebo plicní embolie
(RR 1,96; 95% CI 0,52-7,45). Riziko velkého krvácení nebylo při profylaxi zvýšeno (RR 0,54; 95% CI 0,20-1,42).
V Cochrane systematické review také věnované účinnosti a bezpečnosti antikoagulační profylaxe u centrálního
žilního katetru bylo zahrnuto 12 randomizovaných studií s UFT, LMHW nebo nízkými dávkami VKA s redukcí
symptomatické VTE, bez vlivu na úmrtnost a významné
krvácení.
Nová antikoagulační léčba
Nová antikoagulancia (přímé inhibitory protrombinu
a inhibitory faktoru Xa) by měla být specificky testována
také v této populaci nemocných. Komparátorem klinických studií je LMHW jako nejúčinnější preventivní a léčebná strategie. Tyto studie ale zatím zahrnují jenom
pár set nemocných.
Přímý inhibitor protrombinu dabigatran (150 mg 2x denně) byl porovnáván s warfarinem (cílové INR 2-3) v léčbě
akutní symptomatické VTE ve studii RECOVER. Dabigatran nebyl horší než warfarin vzhledem k riziku opakované VTE (2,4 % vs. 2,1 %; HR 1,10; 95% CI 0,65-1,84).
Poměr významného krvácení se také nelišil a rovněž
subanalýza výsledků podskupiny nemocných s aktivní
malignitou (9,5 %) neobjevila žádný rozdíl v incidenci
VTE (3,1 % vs. 5,3 %).
V otevřené studii EINSTEIN DVT dostávali nemocní s akutní VTE rivaroxaban (15 mg 2x denně 3 týdny a potom 20 mg denně), nebo enoxaparin (1mg/kg 2x denně)
a následně VKA. Rivaroxaban nebyl horší než sekvence
enoxaparin + VKA v parametru recidivy VTE (HR 0,68;
95% CI 0,44-1,04) a krvácení (HR 0,65; 95% CI 0,33-1,30),
v akutní léčbě VTE, při pokračování terapie 6-12 měsíců rivaroxaban redukoval riziko recidivy VTE (HR 0,18;
95% CI 0,09-0,39) bez zvýšení rizika krvácení. V podskupině nemocných s malignitou (12 %) nebyl žádný
rozdíl v účinku (3,4 % vs. 5,6 %) nebo krvácení (14,4 %
vs. 15,9 %) mezi rivaroxabanem a enoxaparinem s následným podáváním VKA. Ve studii s podobným uspořádáním EINSTEIN – PE byl rivaroxaban a enoxaparin
s následným podáváním VKA ve stejném dávkování i načasování aplikován nemocným s akutní plicní embolií,
opět bez rozdílu v účinku na recidivu VTE (HR 1,12; 95%
CI 0,75-1,68) a krvácení (HR 0,49; 95% CI 0,31-0,79); ale
počet nemocných s aktivním zhoubným onemocněním
byl v této skupině malý.
Některé studie zkoumaly vliv antikoagulační léčby na
přežití nemocných bez VTE. V dodatečné analýze studie
s dalteparinem byla pravděpodobnost smrti v jednoročním intervalu po šesti měsících léčby s dalteparinem
snížená ve srovnání s VKA (20 % vs. 36 %; HR 0,50; 95%
CI 0,27-0,95) u akutní VTE pacientů se solidními nádory.
V Kudererově systematické analýze 11 randomizovaných
Prague ONCO Journal • Leden 2013
37
Review
38
studií u onkologických pacientů bez VTE, kteří dostávali
LMHW, UFH či VKA jako profylaxi, byla antikoagulační
léčba spojená s malým, ale významným poklesem jednoleté mortality (RR 0,905; 95% CI 0,847-0,967) a zvýšením
výskytu většího krvácení (RR 2,598; 95% CI 1,936-3,488)
ve srovnání s placebem. LMWH ale úmrtnost snižoval
(RR 0,977; 95% CI 0,847-0,967) bez zvýšení významného krvácení. Léčba warfarinem nesnižovala úmrtnost
(RR 0,942; 95% CI 0,854-1,040), ale byla naopak spojená
s vyšším výskytem závažného krvácení (RR 2,979; 95%
CI 2,134-4,157). U nemocných s kastračně rezistentním
karcinomem prostaty a nemalobuněčným karcinomem
plic, kteří byli léčeni nadroparinem nebo placebem, nebyl zjištěn žádný rozdíl v přežití, době do progrese, ani
krvácení. V Cochrane analýze studií u nemocných léčených preventivně UFT a LMHW byla zaznamenaná statisticky významná redukce úmrtnosti po 24 měsících (RR
0,92; 95% CI 0,88-0,97), naopak warfarin zvyšoval krvácení (RR 4,24; 95% CI 1,85-9,68) bez pozitivního ovlivnění úmrtnosti. V kombinované analýze Cochrane rewiev,
studie van Dormaala a studie SAVE-ONCO byl zaznamenán statisticky významný vliv na přežití (RR 0,94; 95%
CI 0,88-1,0), s HR 0,83 (95% CI 0,72-0,95).
Profylaktické podání LMHW po 12 měsíců u 1 000 nemocných se zhoubným nádorem může tedy 30 z nich zachránit život a u 20 předcházet VTE, přičemž jeden z nemocných bude významně krvácet. Tyto výsledky jsou
slibné, ale není zřejmé, zda jsou přenositelné na celou
populaci onkologických nemocných napříč jednotlivými
typy a stadii onemocnění.
Přes všechny povzbudivé závěry studií s LMHW zůstává warfarin stále zlatým standardem léčby i prevence
sekundární VTE. Ve výzkumu FRONTLINE u 3 891 nemocných léčených pro zhoubný nádor s VTE dostávala většina VKA (66-80 %). Podobně většina nemocných
s trombózou spojenou s nádorem byla i v dalším retrospektivním výzkumu léčena převážně VKA (81 %) proti
monoterapii LMHW S (19 %). Důvody pro volbu VKA byly
nedostatek compliance pacienta k aplikaci LMHW(49 %),
volba lékaře (32 %), odmítání dlouhodobé injekční aplikace (13 %), heparinem indukovaná trombocytopenie
(2 %) a selhání ledvin (2 %). V prospektivním registru
MASTER většina nemocných s nádorem a akutní VTE
(64 %) byla léčena jen VKA, pouze 30 % LMHW. Analýza
Swiss Venous Thromboembolism Registry ukázala, že
dlouhodobá léčba LMHW byla předplánovaná jen u 39 %
nemocných. V další retrospektivní kohortní studii byli
nemocní s akutní VTE léčeni v 74 % VKA, LMHW ve 25 %
a fondaparinuxem v 1 %. Je tedy zřejmé, že v běžné praxi je pro VTE léčena LMHW méně než třetina nemocných. Kromě vyšší ceny LMHW je důvodem preference
VKA i podcenění rizika VTE u pacientů s nádorem. Při
výzkumu týkajícím se tromboprofylaxe mezi onkology
v severní Anglii bylo zjištěno, že 27 % z nich nepovažuje riziko VTE u onkologických nemocných za významné
a 78 % z nich věří, že chemoterapie toto riziko nezvyšuje
vůbec, nebo jen nepatrně. V další studii jen 52 % operovaných a 5 % systémově léčených onkologických pacientů dostávalo tromboprofylaxi. Podcenění profylaxe je
vysvětlováno strachem z krvácení (55 %), nebo negací
rizika VTE (38 %).
Závěr
Pacienti se zhoubným onemocněním jsou často ve vysokém riziku VTE. Z dostupných klinických studií vyplývá jasný prospěch operovaných pacientů s malignitou
z profylaxe pomocí LMHW. Efekt antikoagulační léčby
v prevenci VTE u pacientů v ambulantním nebo nemocničním režimu bez operace není na základě nemnohých
klinických studií jednoznačně přesvědčivý. I když preventivní užití LMHW přináší určitý prospěch z hlediska
celkového přežití, zvláště z důvodů značné heterogenity
této populace ve vztahu k typu a pokročilosti nádoru,
komorbiditám i způsobu léčby, nejedná se o konzistentní plošný prospěch všech nemocných. Je tedy třeba
vymezit nejrizikovější populaci, která bude z preventivního užití LMHW opravdu profitovat. Užití LMHW je
nejefektivnější, záměna za jinou antikoagulační léčbu
je řízena snahou snížit náklady na terapii. Optimální
doba podávání prevence není stále zcela jasná. Další
možností, slibující zlepšení kvality života nemocných,
jsou nová antikoagulancia, ale jejich zavedení do léčby
a prevence VTE onkologických pacientů bude ještě vyžadovat ověření v dalších klinických studiích.
doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.
Onkologická klinika VFN a 1. LF UK
e-mail: [email protected]
Literatura
1. Siegal DM, Garcia D. Anticoagulants in cancer. Journal
of Thrombosis and Haemostasis 2012;10:2230-2241.
2. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies,
prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis.
JAMA 2005;293:715-22.
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Review
3. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Steffensen FH, Olsen JH, Nielsen GL.
The risk of a diagnosis of cancer after primary deep venous
thrombosis or pulmonary embolism. N Engl J Med 1998;338:1169-73.
4. Shao B, Wahrenbrock MG, Yao L, David T, Coughlin SR, Xia L, Varki
A, McEver RP. Carcinoma mucins trigger reciprocal activation
of platelets and neutrophils in a murine model of Trousseau
syndrome. Blood 2011;118:4015-23.
5. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH.
Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism
among hospitalized cancer patients. Cancer 2007;110:2339-46.
6. Kahn SR, Lim W, Dunn AS, Cushman M, Dentali F, Akl EA, Cook DJ,
Balekian AA, Klein RC, Le H, Schulman S, Murad MH. Prevention
of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and
Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest
Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest
2012;141:e195S-226S.
7. Di Nisio M, Porreca E, Ferrante N, Otten HM, Cuccurullo F, Rutjes AW.
Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory
cancer patients receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst
Rev 2012;2:CD008500.
8. Verso M, Agnelli G, Barni S, Gasparini G, Labianca R. A modified
Khorana risk assessment score for venous thromboembolism in
cancer patients receiving chemotherapy: the Protecht score.
Intern Emerg Med 2012;7:291-2.
9. Levine MN, Gu C, Liebman HA, Escalante CP, Solymoss S,
Deitchman D, Ramirez L, Julian J. A randomized phase II trial of
apixaban for the prevention of thromboembolism in patients
with metastatic cancer. J Thromb Haemost 2012;10:807-14.
10. Mandala M, Falanga A, Roila F. Management of venous
thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice
Guidelines. Ann Oncol 2011;22(Suppl. 6):vi85-92.
11. Akl EA, Vasireddi SR, Gunukula S, Yosuico VE, Barba M, Sperati F,
Cook D, Schunemann H. Anticoagulation for patients with cancer
and central venous catheters. Cochrane Database Syst Rev 2011;4:
CD006468.
12. Kuderer NM, Khorana AA, Lyman GH, Francis CW. A meta-analysis
and systematic review of the efficacy and safety of anticoagulants
as cancer treatment: impact on survival and bleeding complications.
Cancer 2007;110:1149-61.
13. Cohen AT, Spiro TE, Buller HR, Haskell L, Hu D, Hull R, Mebazaa A,
Merli G, Schellong S, Spyropoulos A, Tapson V. Rivaroxaban versus
enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism
in acutely ill medical patients: MAGELLAN subgroup analyses.
J Thromb Haemost 2011;9.
14. Goldhaber SZ, Leizorovicz A, Kakkar AK, Haas SK, Merli G,
Knabb RM, Weitz JI. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients. N Engl J Med 2011;365:2167-77.
15. Agnelli G, George DJ, Kakkar AK, Fisher W, Lassen MR, Mismetti P,
Mouret P, Chaudhari U, Lawson F, Turpie AG. Semuloparin
for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy
for cancer. N Engl J Med 2012;366:601-9.
Prague ONCO Journal • Leden 2013
39
1. oznámení
Onkologická klinika VFN a 1. LF UK Praha
poĐádá ve dnech 5. a 6. dubna 2013
XVIII. dny profesora
Vladimíra Staška
Rok 2013: 40. výroĈí založení Onkologické kliniky 1. LF UK Praha
Témata:
Personalizovaná onkologie v klinické praxi - Karcinom prsu jako klinický model
Racionální a dđkazy podložené metody sledování po léĈbĊ karcinomu prsu
Farmakoterapie karcinomu prostaty - Nové molekuly a jejich zaĈlenĊní v léĈebném algoritmu
Minisympozium - Biomarkery v diagnostice, léĈbĊ a sledování karcinomu pankreatu a jiných nádorđ GITu
Místo konání:
TOP HOTEL PRAHA, Blažimská 4, Praha 11
Instrukce pro pĐihlášení k aktivní úĈasti:
PĐihlášky k aktivní úĈasti vĈetnĊ souhrnu do rozsahu 2 stránek A4 zasílejte, prosím, do 28. 2. 2013, na adresu:
MUDr. Milada Zemanová, Onkologická klinika VFN, e-mail: milada.zemanová@vfn.cz.
PĐihlášky k úĈasti, žádosti o ubytování a žádosti o poskytnutí výstavní plochy zasílejte na adresu:
AMIS s.r.o., Rooseveltova 47, Praha 6
e-mail: [email protected], tel.: 224 315 860, fax: 245 008 482
fakturaĈní údaje: IøO 41694317, DIø CZ41694317
Review
Jana Marková
Pozdní následky
léčby Hodgkinova lymfomu
Souhrn
Pokroky v léčbě Hodgkinova lymfomu (HL) patří k největším úspěchům moderní onkologie. V současné době
dosahuje dlouhodobé remise (podle stadia a přítomnosti
rizikových faktorů) 85-95 % pacientů, jejich životní naděje
je více než 40 let. Do popředí začaly vystupovat pozdní
následky léčby HL: kardiotoxicita, sekundární neoplázie,
plicní toxicita, poruchy fertility (azoospermie, amenorea),
poruchy funkce štítné žlázy, imunosuprese s infekčními
komplikacemi, psychosociální problémy. Mezi další komplikace patří poškození měkkých tkání (svalů, orgánů gastrointestinálního traktu), kostí a neurologické komplikace. Naše současné znalosti o pozdní toxicitě léčby HL se
zakládají na sledování pacientů, kteří byli léčeni terapeutickými modalitami, které se již delší dobu nepoužívají.
Klíčová slova: Hodgkinův lymfom, chemoterapie, radioterapie, pozdní následky
Late effects of Hodgkin lymphoma treatment
Summary
Progress in the treatment of Hodgkin lymphoma (HL) is
one of the huge successes in modern oncology. According to the stage and presence of risk factors, up to
85-90 % of patients achieve long-term remission with
life expectancy of 40 years. New problem to deal with at
the moment are the late adverse effects caused by preceeding therapy of HL: cardiotoxicity, secondary neoplasia, lung toxicity, impairement of fertility (azoospermia,
amenorhea), impairement of the thyroid function, imunosupression with infectious complications, psychosocial
problems. Other complications can occur: impairement
of soft tissue (muscles, gastrointestinal organs), bones
and neurological disorders. Our current knowledge of
late-onset toxicity due to the treatment of HL is based
on the observation of patients who were treated by
therapeutical methods which are not being used any
more.
Key words: Hodgkin lymphoma, chemotherapy, radiotherapy, late effects
HL je diagnostikován většinou u mladých pacientů (70 %
pacientů je v době diagnózy ve věku 20-35 let). Do roku
1960 většina pacientů umírala, až v 80. a 90. letech minulého století se výrazně zvýšilo procento přežívajících
pacientů, léčených intenzivní terapií, což umožnily pokroky v podpůrné léčbě (zavedení růstových faktorů).
Obecně je dlouhodobá toxicita chemoterapie ovlivněná
spektrem použitých cytostatik, intenzitou dávky a počtem cyklů. Toxicita radioterapie je závislá na dávce a
velikosti ozařovaného pole. Druhým důležitým faktorem
je individuální predispozice pacienta, způsobená polymorfismem genů, který ovlivňuje individuální variabilitu enzymů důležitých při detoxikaci cytostatik. Odlišná
genetická výbava jednotlivých pacientů způsobuje rozdílnou náchylnost k těžkým pozdním následkům radioterapie (RT) i chemoterapie.(5)
Zvýšená úmrtnost pacientů po léčbě HL
V prvních deseti letech po léčbě umírá 15-30 % pacientů
(z toho na HL 70-85 %). Po dvaceti a více letech po léčbě
je mortalita způsobená HL zanedbatelná. Za 10 až 15 let
po terapii začíná stoupat riziko úmrtí na sekundární
malignity a kardiovaskulární onemocnění a i po 25 letech je úmrtnost stále vyšší než u normální populace,
viz graf č. 1.(1)
Sekundární malignity
Dlouhodobě přežívající pacienti mají 20-70x vyšší riziko vzniku akutní myeloidní leukémie (AML) a 2-5x vyšší
riziko vzniku solidních tumorů, nejčastěji prsu, plic, žaludku a štítné žlázy. Za rok zemře přibližně 17 z 10 000
pacientů na leukémie a 29 z 10 000 pacientů na solidní
tumory. Vzestup počtu leukémií je pozorován v období
3-10 let po ukončení léčby, riziko vzniku solidních tumorů začíná stoupat po 10 letech a zvyšuje se po celou
dobu života pacienta. Zvýšené riziko AML je popisováno
u pacientů léčených chemoterapeutickými schématy, ob-
Prague ONCO Journal • Leden 2013
41
Review
sahujícími alkylancia a inhibitory topoizomerázy (etoposid). Radioterapie riziko vzniku akutní leukémie nezvyšuje. S radioterapií má jasnou souvislost zvýšené riziko
vzniku solidních tumorů, zvláště u pacientů léčených
v mladém věku (riziko vzniku karcinomu prsu).(2) Předpokládá se, že nezralé tkáně a orgány jsou více zranitelné
ionizujícím zářením. Kouření (v souvislosti s radioterapií) výrazně zvyšuje riziko vzniku plicního karcinomu.
Na zvýšení rizika sekundárních solidních tumorů má
vliv i chemoterapie (zvýšené riziko vzniku karcinomu
plic po terapii alkylačními cytostatiky), graf č. 2.(3)
Graf č. 1: Příčiny úmrtí na dlouhodobé následky
léčby Hodgkinova lymfomu(1)
42
Graf č. 2: Riziko vzniku sekundárních neoplázií 15 let
po léčbě Hodgkinova lymfomu(3)
Kardiovaskulární toxicita je následkem radioterapie
mediastina a/nebo chemoterapie antracykliny. Patogenetickým mechanismem je poškození cévního endotelu
radioterapií. Kardiální následky radioterapie jsou v přímé
souvislosti s dávkou záření cílenou na oblast srdce a projeví se obvykle za 10-15 let po léčbě. Kardiotoxicita způsobená antracykliny se může naopak vyskytnout kdykoliv.
Antracykliny způsobují přímé selhání myoepiteliálních
buněk. Toxicita je závislá na kumulativní dávce. Dávky
nižší než 500 mg/m2 jsou obvykle dobře tolerované. Celková dávka antracyklinů v první linii léčby HL je relativně nízká ve srovnání s terapeutickými režimy u karcinomu prsu a dětských maligních onemocnění. Kumulativní
dávka doxorubicinu v 8 cyklech chemoterapie BEACOPP
eskalovaný a chemoterapie Stanford V je 280 mg/m2
a v 8 cyklech chemoterapie ABVD je 400 mg/m2. Pacienti
s méně pokročilým stadiem HL jsou ale léčeni menším
počtem cyklů chemoterapie. Při srovnání s normální populací je incidence různých typů kardiálního onemocnění po léčbě HL zvýšená 3-5x. Infarkt myokardu se
vyskytuje přibližně u 36 a kongestivní kardiomyopatie
u 26 z 10 000 pacientů/rok. Riziko kardiovaskulárních
onemocnění se absolutně zvyšuje s věkem i ve srovnání s normální stárnoucí populací. Nejvíce jsou ohroženi
pacienti, kteří byli léčeni v dětském nebo adolescentním
věku. Radioterapie mediastina zvyšuje riziko infarktu
myokardu, anginy pectoris, kongestivního srdečního selhání a chlopenních onemocnění (2-7x). Antracykliny
potencují vznik kongestivního srdečního selhání a chlopenních vad po radioterapii. Na zvýšeném riziku se
podílejí i obecné rizikové faktory kardiovaskulárních
onemocnění, především hypertenze, diabetes, hypercholesterolemie, obezita a kouření.(4, 5, 6)
Poruchy fertility
Dočasné nebo trvalé poruchy fertility u obou pohlaví
mohou vzniknout po obou léčebných modalitách (chemoterapii i radioterapii). Testes jsou více citlivá na radioterapii než ovaria. Riziko infertility po chemoterapii
závisí významně na použité kombinaci cytostatik a intenzitě použité dávky.(7,8,9,10)
Funkce štítné žlázy
Poruchy funkce štítné žlázy vznikají s různou latencí
(nejčastěji během 10-20 let) po léčbě HL. U pacientů s HL
jsou velmi často postiženy uzliny na krku, proto radioterapie této oblasti je častou terapeutickou modalitou.
Nejčastějším následkem RT je hypotyreóza, vzácněji se
vyskytuje i hypertyreóza, autoimunitní tyreoiditida apod.
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Review
Po 20 letech latence má až 50 % pacientů poradiační
hypotyreózu (vyšší % u dětí a mladých dospělých). Poruchy funkce štítné žlázy jen po samotné chemoterapii
jsou vzácné.(5) V souboru 165 našich pacientů bylo léčeno 84 % pacientů kombinací chemoterapie s radioterapií
a/nebo samotnou RT. Medián věku pacientů byl 31 let,
medián sledování souboru 38 měsíců. 33 pacientů (20 %)
mělo již známky hypotyreózy, 2 pacienti (1,2 %) hypertyreózu.(11)
Ostatní pozdní následky
Jedná se o vyšší výskyt (i letálních) infekcí. Nejvíce ohroženou skupinou jsou pacienti s anatomickou nebo funkční asplenií, především bakteriemi typu pneumokoků,
meningokoků apod. Závažná je pneumotoxicita se snížením plicních funkcí po radioterapii v důsledku poradiační pneumonitis(5) a toxického poškození chemoterapií
(bleomycinová plíce).(12) V úvahu připadá i poškození
měkkých tkání, jako jsou svaly(1) slinné žlázy a střevo.
Poškození kostí může být způsobeno jednak přímým
efektem radioterapie, vznikem osteoporózy u žen s předčasnou menopauzou a relativně často po steroidech, které jsou součástí některých schémat (aseptické nekrózy
v oblasti nosných kloubů s nutností totální endoprotézy
kyčelních, kolenních a někdy i ramenních kloubů).(14)
Kvalita života (Qol)
Pozdní následky terapie výrazně ovlivňují kvalitu života
pacientů. Dlouhodobé sledování kvality života prokázalo,
že proti normální populaci se u pacientů po léčbě HL
vyskytuje ve zvýšené míře únava (negativně vnímaný
pocit vyčerpání nazývaný v anglosaské literatuře „fatigue“). „Fatigue“ perzistuje po úspěšné léčbě dlouhé
roky a u některých pacientů nevymizí nikdy. Postiženy
jsou různé dimenze QoL: fyzická a mentální kondice,
sexuální život, mění se role pacienta v životě. Toto vše
omezuje výrazně pracovní rehabilitaci pacienta. V terapii se uplatňuje fyzický trénink a event. se podávají
i psychostimulancia.(15,16)
Sledování pacientů po terapii
Přesné návody, zaměřené na sledování pozdní toxicity
léčby, jsou součástí pracovních schémat velkých onkologických center. Celoživotní sledování pacientů má význam především u skupin pacientů s vysokým rizikem
pozdních následků (např. žen, u kterých byla ozářena
část prsu v mladém věku). Mamární screening se doporučuje zahájit 8 let po ukončení léčby u žen, u kterých
byly ozářeny části prsů před dovršením 40. roku věku.
Mamografie nemají být ale prováděny před 25. rokem
věku. Při podezření na patologický nález (hmatné rezistence) je v těchto případech po sonografii doporučovaná magnetická rezonance prsů. Vyšetření funkce štítné
žlázy (většinou se jedná o hypotyreózu) je doporučeno
po radioterapii dolní části krku. V rámci detekce kardiovaskulárních následků terapie má význam zátěžové
EKG, které identifikuje asymptomatické pacienty s vysokým rizikem vzniku akutního infarktu myokardu nebo
náhlého kardiálního úmrtí. Proto má být rutinně prováděno nejen běžné EKG a echokardiografické vyšetření, ale právě i zátěžové EKG. Indikovaná je intervence
týkající se kardiovaskulárních rizikových faktorů (léčba
hypercholesterolemie, hypertenze, hypotyreózy, hypertyreózy a diabetu). Důraz se klade na edukaci lékařů i pacientů. Lékaři mají věnovat pozornost symptomům a
stížnostem pacientů, které mohou být známkami pozdních následků léčby (sekundárních malignit a kardiovaskulárních onemocnění). Pacienti mají být informováni
o možných pozdních následcích léčby HL. Mají být poučeni o nutnosti dodržování „zdravého životního stylu“.
V praxi to znamená: zákaz kouření (platí již od zahájení
léčby HL), udržovat zdravou tělesnou hmotnost a pravidelně cvičit. Ženám se zvýšeným rizikem karcinomu
prsu má být opakovaně zdůrazňován význam vlastního
vyšetření prsů v intervalech jednoho měsíce. Pacienti
s asplenií mají být poučeni o nutnosti profylaxe antibiotiky, pokud cestují do oblastí endemického výskytu malárií. Doporučuje se vakcinace proti pneumokokům, hemophilus influenze typu b, meningokokům (u pacientů
po splenektomii, event. radioterapii sleziny – anatomická a funkční asplenie), očkování proti chřipce.
Shrnutí
Rozvoj moderní neinvazivní diagnostiky (CT a PET/CT)
umožňuje přesně zjistit rozsah postižení tumorem. Rizikové invazivní diagnostické metody (laparotomie se
splenektomií, lymfografie) byly opuštěny. Výrazně se
změnila role radioterapie u pacientů, léčených pro HL,
od paliativní v období šedesátých let až po dosažení
prakticky kurativní samotné radioterapie velkých polí
(EF) v osmdesátých letech. Nyní je vývoj směřován k co
nejmenšímu volumu a dávce RT, aplikované po účinné
chemoterapii, event. je od radioterapie upuštěno.(4,5,17,18)
Byly vyvinuty účinné kombinace cytostatik s výraznou
akutní toxicitou léčby (intenzifikace dávky), která se díky
pokrokům v podpůrné léčbě stala zvladatelnou.(19,20) Při
rozhodování o terapii je vždy nutné zvážit riziko pozdních následků léčby vzhledem k riziku ztráty kontroly
Prague ONCO Journal • Leden 2013
43
Review
primárního tumoru. U pacientů s HL, kteří nedosáhnou
primární léčbou kompletní remise a progredují (nebo časně relabují), nemusí být druhá linie terapie, včetně vysokodávkované léčby následované autologní transplantací
periferních kmenových buněk (HDT + ASCT), úspěšná
(selhává až v 50 % případů), nehledě ke vzniku dalších
pozdních následků vysokodávkované terapie. Stále platí, že nejvýznamnějším rizikem a nejčastější příčinou
úmrtí pacientů s HL je nádorové onemocnění samotné.
44
Počet pacientů s HL, kteří budou díky dalšímu pokroku
vyléčeni, se bude nadále zvyšovat. Jednou z možností je
vývoj a testování nových a méně toxických substancí,
specificky cílených na nádorové buňky (jako u nehodgkinských lymfomů monoklonální protilátka anti CD20,
rituximab). Pro léčbu HL je nadějným preparátem monoklonální protilátka anti CD30 (Brentuximab Vedotin,
SGN-35), která byla registrovaná FDA v USA 2011, v EU
2012 pod jménem Adcetris (FA Takeda) pro CD30 pozitivní lymfomy, konkrétně pro relapsy HL po HDT + ASCT
nebo  2 liniích léčby u pacientů neindikovaných k HDT
a zároveň pro první relaps anaplastického velkobuněčného T lymfomu (ALCL) po první linii léčby.(21,22)
V tomto roce se budou hematologická centra v ČR účastnit studií zaměřených na testování významu protilátky
anti CD 30 (Brentuximab Vedotin) spolu s chemoterapií
ABVD v první linii léčby pokročilých stadií HL. Budoucnost
ukáže, zda bude možno touto kombinací snížit intenzitu
chemoterapie a tím i akutní a pozdní toxicitu léčby.
Bohužel, zatím neexistuje efektivní léčba bez vedlejších
účinků a lékaři i pacienti mají být o tomto riziku informováni. Vzdálenou budoucností je rozvoj farmakogenomiky, který by umožnil diagnostikovat náchylnost jednotlivých genů ke vzniku nežádoucích pozdních následků. Ještě více individualizovaná léčba by pak umožnila
úspěšněji balancovat mezi rizikem vzniku pozdních následků a optimální léčbou.
Závěrem je nutné znovu zdůraznit, že pacienti s HL mají
být léčeni v onkologických centrech, která jsou schopna
zajistit na vysoké úrovni komplexní diagnostickou a léčebnou péči, včetně dlouhodobého sledování.
MUDr. Jana Marková
Interní hematologická klinika Fakultní nemocnice
Královské Vinohrady a 3. lékařské fakulty
Univerzity Karlovy, Praha
e-mail: [email protected]
Literatura
1. Aleman BM, van den Belt-Dusebout AW, Klokman WJ, et al.
Long-term cause-specific mortality of patients treated for
Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 2003;21(18):3431-9.
2. Elkin EB, Klem ML, Yahalom j, et al. Characteristics and Outcomes
of Breast Cancer in Women With and Without a History
of Radiation for Hodgkin’s Lymphoma: A Multi-Institutional,
Matched Cohort Study, J Clin Oncol 2011;29(18):2466-2473.
3. Tucker MA, Coleman CN, Cox RS, et al. Risk of second cancers after
treatment for Hodgkin‘s disease. N Engl J Med 1988;318.
4. Aleman BM, van Leeuwen FE. Are We Improving the Long-Term
Burden of Hodgkin’s Lymphoma Patients with Modern Treatment?
Hematol Oncol Clin N Am 2007;21:961-975.
5. Hoppe RT, Mauch PM, Armitage JO, Diehl V, Weiss LM. Hodgkin
Lymphoma, 2nd Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2007,
in Chapter 23, Late Effects.
6. Galper SL, Yu JB, Mauch PM, et al. Clinically significant cardiac
disease in patients with Hodgkin lymphoma treated
with mediastinal irradiation. Blood 2011;117:412-418.
7. Sieniawski M, Reineke T, Josting A, et al. Assessment of male
fertility in patients with Hodgkin‘s lymphoma treated
in the German Hodgkin Study Group (GHSG) clinical trials.
Ann Oncol 2008;19(10):1795-801.
8. Behringer K, Diehl V, Borchmann P, Engert A, et al. No protection
of the ovarian follicle pool with the use of GnRH-analogues
or oral contraceptives in young women treated with escalated
BEACOPP for advanced-stage Hodgkin lymphoma. Final results
of a phase II trial from the German Hodgkin Study Group. Annals
of Oncology 2010;21:2052-2060.
9. Behringer K, Diehl V, Borchmann P, Engert A, et al. Fertility and
gonadal function in female survivors after treatment of early
unfavorable Hodgkin lymphoma (HL) within the German Hodgkin
Study Group HD14 trial. Ann Oncol 2012;23(7):1818-25.
10. Behringer K, Diehl V, Borchmann P, Engert A, et al. Gonadal
Function and Fertility in Survivors After Hodgkin Lymphoma
Treatment Within the German Hodgkin Study Group HD13
to HD15 Trials. J Clin Oncol 2012;Nov 13.[Epub ahead of print].
11. Marková J, Mociková H, Feltl D, Kozak T. Thyroid Diseases after
Therapy for Hodgkin´s Lymphoma. Blood 2003;Vol. 102, 11, abs.
4866. ASH 45th Annual Meeting, Dec. 6-9, 2003, San Diego.
12. Markova J, Klaskova K, Vydra J, Polivka J, Zikavska L, Cap F,
Vlachova A, Vernerova Z, Sturma J and Kozak T. Severe Bleomycin
Induced Pneumonitis in Patients with Hodgkin‘s Lymphoma.
Haematologica, 2007;Vol. 92,(suppl.5), P071. 7th International
Symposium on Hodgkin Lymphoma, Cologne, Germany, 4. – 7.
November, 2007.
13. van Leeuwen-Segarceanu EM, Dorresteijn LDA, Pillen S, et al.
Progressive Muscle Atrophy and Weakness After Treatment
by Mantle Field Radiotherapy in Hodgkin Lymphoma Survivors.
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Review
Int J Radiation Oncology Biol Phys 2012; 82,(2):612-618.
14. Marková J, Zídka M, Feltl D, Móciková H, Kozák T. Osteonecrosis
as complication of treating Hodgkin´s lymphoma after BEACOPP
chemotherapy. Annals of Oncology 2005;Vol. 16 (suppl 5), abs.
269, 9th International Conference on Malignant Lymphoma,
Lugano, Switzerland, 8. – 11. June, 2005.
15. Klaskova K, Kral Z, Flechtner H, Prasko J, Dragomirecka E,
Smardova L, Hynkova L, Voglova M, Kalvodova L, Vorlicek J,
Kozak T and Markova J. Quality of Life in Long-Term Survivors
of Hodgkin s Lymphoma Treated Within German Hodgkin
Lymphoma Study Group Trials in the Czech Republic:
A Retrospective Study of Patients from 1995 to 2003.
Haematologica 2007;Vol. 92,(suppl.5).
16. Adam Z, Vorlíček J, Koptíková J, et al. Obecná onkologie a podpůrná
léčba, Grada, 2003, p. 685-697 (in Psychologické a psychiatrické
problémy onkologických nemocných a ošetřujícího personálu),
p.711-713. (In zhoubné nádory a reprodukce).
17. Engert A, Schiller P, Josting A, et al. Involved-field radiotherapy
is equally effective and less toxic compared with extended-field
radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with
early-stage unfavorable Hodgkin’s lymphoma: results of the HD8
trial of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group.
J Clin Oncol 2003;21(19):3601-8.
18. Engert A, Plütschow A, Eich HT, Lohri A, Dörken B, Borchmann P,
Berger B, Greil R, Wilborn K, Wilhelm M, Debus J, Eble MJ, Sökler M,
Ho A, Hiddemann W, Ganser A, Trümper L, Bokemeyer C,
Kirchner H, Schubert J, Král Z, Fuchs M, Müller-Hermelink HK,
Müller R-P, Diehl V. Reduced treatment intensity in patients with
early stage Hodgkin lymphoma. N Engl J Med 2010;363(7):640-52.
[HD10 Trial].
19. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. German Hodgkin‘s
Lymphoma Study Group. Standard and increased-dose BEACOPP
chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced
Hodgkin‘s disease. N Engl J Med 2003;348(24):2386-95. [HD9 Trial].
20. Engert A, Diehl V, Franklin J, et al. Escalated-dose BEACOPP
in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin‘s
lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study.
J Clin Oncol 2009;27(27):4548-54. [Follow-Up HD9].
21. Pro B, Perini GF. Brentuximab vedotin in Hodgkin‘s lymphoma.
Expert Opin Biol Ther 2012;12(10):1415-21.
22. Rothe A, Sasse S, Lohri A, Böll B, Borchmann P, Engert A, et al.
Brentuximab vedotin for relapsed or refractory CD30+
hematologic malignancies: the German Hodgkin Study Group
experience. Blood 2012;120(7):1470-2.
INZERCE
懑„‡…žˆƒ—Ž–À‡‘…‹…‡˜”ƒœ‡
„«ƒ•±•†”—ā‡À‡Ž‹‡
ž•œ˜‘—ƒ‘ˆ‡”‡…‹
Å,6/29$/eýÌ´
‘ˆ‡”‡…‡Œ‡œƒ³â‡ƒƒ’”‘„Ž‡ƒ–‹—†‘„”‘˜‘Ž‹…–˜Àƒ
’”ƒ…‘˜‹æ–À…Š‘‘Ž‘‰‹…±’±«‡Ǥ
ƒ–—‘žÀǣ͖͛Ǥ”ƒ͖͔͕͗
,ƒ•ǣ
‘†͝Ǥ͔͗Š‘†‹
À•–‘ǣ
˜Šƒ”˜ž–‘˜³•žŽ‡Ǥ‹–‡”ÀŽ‹‹›ƒ͕Ǥ
‡‘…‹…‡͕ǡ”ƒŠƒ͖ȋƒ’ƒ˜‹œ†žŽ‡Ȍ
”‰ƒ‹œž–‘”ǣ™™™Ǥ˜ˆǤ…œǡ™™™Ǥƒ‡Ž‹‡Ǧ‘•Ǥ…œ
‘ˆ‡”‡…‹‘†‡”—Œ‡‰”Ǥƒ”‘•Žƒ˜‘⇌æÀ
”‘•À‡‘’‘–˜”œ‡À遲•–‹ƒ‡ƒ‹Ž†‘„”‘˜‘Ž‹…‹̷ƒ‡Ž‹‡Ǧ‘•Ǥ…œ †‘
͖͔Ǥ͖Ǥ͖͔͕͗Ǥ
’‘œ‘”ƒ…‡ǣ
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Zamyšlení
Petra Tesařová
Quo vadis, NECENTRA?
Vytvoření komplexních onkologických center bylo nezbytnou podmínkou pro centralizaci vysoce specializované onkologické péče, ale zároveň rozdělilo onkology
v České republice na dvě skupiny, které mají jiné úkoly a také jiné pracovní podmínky. Pro osud pacientů je
přitom zcela nezbytná vzájemná dobrá spolupráce a komunikace obou skupin lékařů, kterou hrubě podvazují
současné podmínky úhrady onkologické léčby i mediální
misinterpretace postavení a úlohy obou skupin onkologů. Zastropování plateb za léčbu v jednotlivých KOCech,
odvíjející se od předchozí spotřeby, vykopává hluboký
příkop mezi centry a necentry. Dokud nepůjde platba za
pacientem, tak nebude pacient pro centra dostatečně
drahocenný a malou cenu bude mít i necentrový onkolog. Teprve platba za pacientem může probudit konkurenci center, kterým bude konečně záležet na každém
necentrovém „dodavateli“ pacientů pro specializovanou léčbu. Tak se pravděpodobně spontánně zkultivují i vzájemné vztahy, které zhoršuje nejistota necenter,
zda bude referovaný pacient z finančních důvodů do
centra přijat, a nejistota center, zda budou moci svému
kolegovi vyhovět. Nicméně, přestože podmínka platby
za pacientem nebyla pro příští rok splněná, přeci jsme,
myslím, od minulého PragueONCO urazili kousek cesty
k vzájemnému pochopení.
Výbor onkologické společnosti si uvědomil, že nespokojení necentroví lékaři a napětí mezi oběma skupinami
mohou ohrožovat konzistentnost a fungování onkologické společnosti nejméně tak, jako útoky ostatních odborností, které se chystají okousávat naše onkologické
kompetence. Výbor je tedy připraven pokračovat v načatém dialogu.
Ze strany některých necentrových kolegů slyším, že moje
úsilí o sblížení stanovisek obou skupin mělo zatím malý
praktický efekt. Jestli je pokrok ve vzájemných vztazích
malý nebo větší, si netroufám posoudit. Můj cíl byl upozornit na to, že tento problém existuje, zmapovat situaci
v necentrech a pokusit se navrhnout nějaká postupná
řešení, což jsem snad z velké části splnila. Ať už jsou,
nebo nejsou, necentra spokojená s vývojem událostí a
výsledkem mé aktivity, je teď více než zřejmé, že celou
kauzu necenter může posunout jen iniciativa vycházející z jejich středu. Cesta postupných úkolů, které připraví
situaci na příznivější podmínky, musí být formulovaná
ústy necentrových lékařů. Pro příští rok je možné vytyčit
některé body, jako například participaci na rozhodování
multidisciplinárních týmů nebo seminářů center, dodržování povinnosti center informovat zasílajícího lékaře o vývoji nemoci a její léčby, návrat nemocných po
ukončení náročné léčby do center, využití superkonziliárních služeb center v rámci léčby vzácných nebo komplikovaných zhoubných nádorů nebo odeslání pacientů
k second opinion. My, centroví lékaři, se pokusíme tyto
požadavky respektovat a koncem příštího roku uvidíme,
zda se to povedlo.
Jako významnou součást vzájemného dialogu vidím i novou podobu vzdělávání, ušitou na míru potřebám necenter. Lékař pracující mimo centrum má daleko širší
záběr v celé onkologii a výrazně horší diagnostické a léčebné podmínky, nemá tedy smysl, aby vysedával hodiny na specializovaných školeních zaměřených na podrobnosti nových molekul cílené léčby, ale aby dostal
praktickou informaci o jejich indikacích, průběhu léčby
a nežádoucích účincích. České onkologické vzdělávací
akce by tyto odlišnosti měly respektovat.
Pokud se tedy zamýšlím nad tím, kam kráčí necentra
po roce vzájemného setkávání s centry, tak možná zatím jen malý kousek, ale rozhodně naproti sobě. A to je
vlastně přesně to, co jsem původně chtěla.
doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.
Onkologická klinika VFN a 1. LF UK
e-mail: [email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2013
47
2
od 7/201
RYiQ
U
W
V
L
J
H
U
QRYĒ
(5
+
5
(
X
SUROpĀE
KR
SRNURĀLOp
1
X
V
U
S
X
NDUFLQRP
AFINITOR® 5 mg tablety
AFINITOR® 10 mg tablety
Složení: Léčivá látka:: Everolimusum 5 mg nebo 10 mg. Indikace: *Léčba postmenopauzálních žen
s hormonálně pozitivním HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu wbez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz.*Léčba neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění. Léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během
VEGF-cílené terapie nebo po ní. Dávkování: Doporučená dávka je 10 mg jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné
známky toxicity. Podávání dětem a mladistvým (< 18 let) není doporučeno. U starších pacientů (≥ 65 let) a pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkým
poškozením jater (třída B podle Childovy-Pughovy klasifikace) by měla být dávka snížena na 5 mg denně, u pacientů s těžkým poškozením jater (třída C podle Childovy-Pughovy klasifikace) se podávání
Afinitoru nedoporučuje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zvláštní upozornění:
p
U 12% pacientů užívajících
Afinitor byla popsána neinfekční pneumonitida, která je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu. Při výskytu středně závažných příznaků by mělo být zváženo přerušení léčby až do zlepšení příznaků.
Při léčbě Afinitorem mohou být pacienti náchylnější k bakteriálním, plísňovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny. U pacientů užívajících Afinitor byly popsány lokalizované
a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné a občas fatální. Před zahájením léčby by měly být předcházející infekce zcela vyléčeny. V souvislosti s užíváním everolimu byly hlášené příznaky přecitlivělosti. V případě výskytu ulcerace v ústech, stomatitidy a mukozitidy se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst se nedoporučuje užívat roztoky obsahující alkohol, nebo peroxid. Před zahájením léčby a následně během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin.
V klinických hodnoceních byly hlášeny hyperglykemie, hyperlipidemie a hypertriglyceridemie. Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby a poté pravidelně v jejím průběhu.
V klinických studiích bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a krevních destiček. Afinitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické
efluxní pumpy P glykoproteinu (PgP). *Při užívání Afinitoru v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem by mělo být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno
opatrnosti.* Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Porucha hojení ran
je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně Afinitoru. Interakce: Inhibitory CYP3A4 nebo PgP, které mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol,
telithromycin, klarithromycin, nefazodon, ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir, erythromycin, verapamil, perorálně podávaný cyklosporin, flukonazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir, grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/PgP. Induktory CYP3A4 nebo PgP, které mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi: rifampicin, kortikosteroidy (např. dexametazon, prednizon,
prednizolon), karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, třezalka tečkovaná. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně podávaných léků, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo
PgP.
g Imunitní odpověď
p
na očkování může být
ý ovlivněna a proto
p
může být
ý očkování během léčbyy Afinitorem méně účinné. V průběhu
p
léčbyy byy nemělyy být
ý k očkování použity
p
živé vakcíny. Těhotenství a kojení:
j
*Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci.* Ženy, které užívají everolimus, by neměly kojit. Vliv na řízení vozidel a obsluhu strojů:
j
Pacienti by měli při řízení a obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby objeví únava. *Nežádoucí účinky:
Paci
y Velmi časté: infekce, anemie, trombocytopenie, hyperglykemie, hypercholesterolemie,
lemie,, hypertriglyceridemie,
hypert
yp
gy
, anorexie,, dyzgeusie,
y g
, bolesti hlavy,
y, ppneumonitida,, dušnost,, epistaxe,
p
, kašel,, stomatitida,, pprůjem,
j , slizniční zánět,, zvracení,, nauzea,, vyrážka,
y
, suchá kůže,, svědění,, onemocnění nehtů,,
únava, astenie, periferní
riferní otoky, horečka.
hore
Časté: leukopenie, lymfopenie, neutropenie, diabetes mellitus, hypofosfatemie, hypokalemie, hyperlipidemie, hypokalcemie, dehydratace, nespavost, konjunktivitida, edém
očních víček, hypertenze, hemoragie,
e, plicní embolie, hemoptýza,
h
sucho v ústech, bolesti břicha, bolest v ústech, dysfagie, dyspepsie, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom), erytém, kožn
kožní exfoliace, akneiformní dermatitida, onychoklaze, kožní léze, mírná alopecie, artralgie, zvýšená hladina kreatininu, selhání ledvin
(včetně akutního selhání ledvin), proteinurie, bolest na hrudi. Méně časté: plicní embolismus.*
mbolismus * Další nežádoucí účink
účinky - viz úplná informace o přípravku.
Podmínkyy uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, chraňte před světlem a vlhkostí. Dostupné
p lékové formy/velikosti
y
ti b
balení:
l í 30 tablet
tablet.
Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku.
Reg. číslo: Afinitor 5 mg – EU/1/09/538/001, Afinitor 10 mg – EU/1/09/538/004. Datum registrace: 03. 08. 2009. Datum poslední revize textu SPC:
PC: 07/2012. Držitel rozhodnutí
rozhodnu o registraci: Novartis Europharm
Limited, Horsham RH12 5AB, Velká Británie.
Výdej přípravku je vázán na lékařský
na lékařský předpis,
předpis indikace
in
léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní hrazena z prostředků
veřejného zdravotního pojištění. Pro další indikace (léčba pankreatických neuroendokrinních tumorů a léčba pokročilého HER2 negativního karcinomu prsu) nebyla úhrada dosud stanovena.
*Všimněte si prosím změny (změn) v informacích o léčivém přípravku.
1
AFI-014/10/2012
v kombinaci s exemestanem u postmenopauzálních pacientek bez viscerálního metastatického postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě NSAI
Zpráva ze sympozia
Petra Tesařová
Novinky ze San Antonia 2012
35. sympozium věnované karcinomu prsu
(San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS)
Sympozium každoročně konané v prosinci v San Antoniu, opět přilákalo lékaře a výzkumníky z více než sta
zemí na celém světě, aby se podělili o nové poznatky,
týkající se diagnostiky i léčby karcinomu prsu. Loňský
ročník byl na novinky opravdu bohatý.
Účastníci byli seznámeni s výsledky studie fáze II s inhibitorem buněčného cyklu PD 0332991 (Pfizer), který,
pokud byl přidán k hormonální léčbě letrozolem u pacientek s hormonálně dependentním HER2 negativním
pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu, dramaticky prodlužoval dobu do progrese, jejíž medián byl
v kombinaci 26,1 měsíce a v monoterapii 7,5 měsíce.
(Abstrakt S1-6)
Tato studie volila stejnou strategii překonání získané
hormonální rezistence u pacientek s hormonálně závislým karcinomem prsu jako již dříve publikované studie
TAMRAD a BOLERO-2, v nichž ale byly komparátory tamoxifen a anastrozol. Studie fáze III The Breast Cancer
Trials of Oral Everolimus-2 (BOLERO-2) posuzovala účinnost a bezpečnost kombinace everolimu a exemestanu
u pacientů s ER pozitivním karcinomem prsu, který nebyl již citlivý k léčbě nesteroidními inhibitory aromatázy.
V rámci finální analýzy byl medián PFS hodnocen lokálními investigátory jako 7,8 měsíce ve skupině léčené everolimem a exemestanem a 3,2 měsíce ve skupině
léčené exemestanem a placebem (HR = 0,45; 95% CI:
0,38-0,54; p < 0,0001). Kombinovaná léčba tedy snižovala riziko progrese o 55 %. Medián PFS byl 11 měsíců
a 4,1 měsíců, podle centrálního hodnocení (HR = 0,38;
95% CI: 0,31-0,48; p < 0,0001).
Pravděpodobně tedy reálně existuje nová a zajímavá terapeutická možnost pro pacientky s hormonálně dependentním metastatickým karcinomem prsu, nereagující
již na hormonální terapii.
Na konferenci zazněly i překvapivé výsledky studie ATLAS s tamoxifenem, jehož adjuvantní podávání po deset let bylo přínosnější než standardní pětiletá léčba,
a to jak v parametru redukce rizika návratu nemoci, tak
i specifické úmrtnosti na karcinom prsu. Přínos léčby
tamoxifenem převážil nad riziky léčby, jak poznamenal jeden ze spoluautorů studie, profesor Richard Gray
z Oxford University. Po patnácti letech sledování snižuje
desetileté podávání tamoxifenu proti pětiletému mortalitu téměř o 3 % (12,2 % vs. 15 %). Karcinom děložního
těla vyskytující se u pacientek s desetiletým užíváním
tamoxifenu s RR 1,74 zvyšoval mortalitu na něj proti
kontrolní skupině jen o 0,2 %. Incidence trombofilních
komplikací, která byla v desetileté skupině vyšší, úmrtnost nezvyšovala. Tyto závěry pravděpodobně změní
dosavadní přístup k léčbě tamoxifenem u hormonálně
dependentních pacientek s karcinomem prsu v adjuvanci. (Abstrakt S1-2)
Další z prezentovaných prací vlastně jen potvrdila dlouho zavedenou klinickou praxi, totiž nutnost systémové
„pseudoadjuvance“ po odstranění lokální recidivy nádoru.
Ve studii se 128 nemocnými vedlo podání chemoterapie
k signifikantně delší době bez nemoci (disease-free survival, DFS) i prodloužení celkového přežití (overall survival, OS) u pacientek po radikálně chirurgicky odstraněné lokální recidivě. (Abstrakt S3-2)
Předběžná data analýzy biomarkerů u studie AZURE
ukazují, že nemocné s nedostatečnou hladinou vitaminu D mají horší prognózu při standardní léčbě a terapii
zolendronátem než pacientky s jeho normální hladinou.
Profesor Coleman, který o těchto výsledcích referoval,
doporučoval pravidelné vyšetřování vitaminu D u pacientek s karcinomem prsu a jeho případnou substituci.
(Abstrakt S3-4)
Prague ONCO Journal • Leden 2013
49
Zpráva ze sympozia
Na základě studie START je zřejmé, že hypofrakcionované ozáření v dávce 40 Gy aplikované po 3 týdny je stejně účinné jako strandardní ozáření 50 Gy po 5 týdnů.
Nové schéma je pro pacienty přijatelnější a je na základě desetiletého sledování spojené s menším množstvím
nežádoucích účinků. (Abstrakt S4-1)
Podle nové studie fáze II (American College of Surgeons
Oncology Group) je v 91 % případů sentinelová biopsie dostatečnou informací o stavu uzlinového postižení v axile. Nicméně se sentinelovou uzlinou je spojeno
také 12,6 % falešně negativních nálezů. Tento problém
lze překonat pomocí dvojího mapování sentinelové uzliny, které umožňuje detekovat více než jednu uzlinu.
Vyhnout se exenteraci axily umožňuje snížit morbiditu.
Zároveň se ukazuje, že biopsie sentinelové uzliny před
zahájením neoadjuvance má stejnou výpovědní hodnotu jako po ní. (Abstrakt S2-1)
50
Trastuzumab prokázal za deset let, kdy jej používáme
ve všech fázích léčby karcinomu prsu, přínos v prodloužení doby do progrese i celkového přežití. Tento příznivý
dopad se neumenšuje ani s pokračujícím sledováním pacientek léčených trastuzumabem. Data finální analýzy
studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 s adjuvantním podáním trastuzumabu ukazují, že u nemocných s hormonálně pozitivním karcinomem prsu došlo ke snížení rizika vzdálené recidivy o 9,6 % za deset let, u nemocných
s hormonálně negativním nádorem se riziko vzdálené
recidivy snižuje o 9,6 % v úseku sedmi let. Údaje o přežití nemocných jsou srovnatelné jak ve skupině hormonálně pozitivních nemocných (HR = 0,61; 95% CI, 0,49-0,76),
tak u pacientek s negativitou hormonálních receptorů
(HR = 0,64; 95% CI, 0,52-0,79). (Abstrakt S5-5)
Vyšší dávky fulvestrantu (500 mg za 28 dní) prokázaly
na základě výsledků studie CONFIRM (n= 736) lepší přežití léčených pacientek s metastatickým, hormonálně
dependentním karcinomem prsu než původní poloviční dávka (250 mg za 28 dní). Změna dávky byla spojená
s prodloužením mediánu přežití o 4 měsíce a 19% snížením rizika smrti. (26,4 vs. 22,3 měsíce). (Abstrakt S1-4)
V souvislosti s chemoterapií je často popisován náhle
nebo potupně vzniklý, různě hluboký deficit kognitivních funkcí, známý jako „chemo brain“. Dosud se mělo
za to, že změny v CNS spojené s poruchou paměti a především únavou souvisejí přímo i s účinkem chemoterapie. V této studii ale výzkumníci zjistili změny na NMR
CNS odpovídající „chemo brain“ již před zahájením
chemoterapie. Spekuluje se, že se jedná o širší a daleko
komplexnější problém, související se stresem způsobeným chemoterapií, nebo dokonce se samotným chirurgickým zákrokem. (Abstrakt S6-3)
Přidání bevacizumabu k chemoterapii v adjuvantním záměru u pacientek s triple negativním karcinomem prsu
po chirurgickém zákroku nezlepšovalo na základě výsledků studie fáze III BEATRICE významně dobu do progrese nemocných ani jejich celkové přežití.
V této studii dostávaly ženy jeden rok adjuvantní bevacizumab s chemoterapií, ale jejich DFS se po třech letech
nelišila od nemocných, které bevacizumabem léčeny nebyly (83,7 % vs. 82,7 %) s HR = 0,87; 95% CI; 0,72-1,07;
P = 18. Negativní výsledky této studie pravděpodobně
zavřou dveře pro antiangiogenní léčbu v adjuvantní indikaci, což je pro nemocné, kterým kromě chemoterapie
nemáme co nabídnout, opravdu škoda. (Abstrakt S6-5)
Dose-denzní chemoterapie (epirubicicn, paclitaxel, cyklofosfamid) jako forma intenzifikované léčby přináší nemocným s pozitivními axilárními ulinami po deseti letech sledování lepší výsledky DFS i OS. Pacientky léčené
standardní chemoterapií epirubicin s cyklofosfamidem
následovaný paclitaxelem měly horší celkové přežití.
(59 % vs. 69 %), P = 0,0007. (Abstrakt S3-4)
Eribulin, nejslibnější nové cytostatikum v paliativní indikaci karcinomu prsu v poslední dekádě, prokázal ve studii fáze III u předléčených nemocných s pokročilým nebo
metastatickým karcinomem prsu stejnou účinnost jako
léta etablovaný kapecitabin. Ve studii nebyla prokázána
superiorita eribulinu v parametru OS (15,9 vs. 14,5 měsíce); P = 0,056, ani PFS (4,1 vs. 4,2 měsíce); P = 0,305.
Další studie ve stejném duchu budou ale pravděpodobně vhodné u některých nemocných, kde se přeci jen objevil pozitivní trend v parametru celkového přežití, totiž
u pacientek s triple negativním karcinomem prsu (14,4
vs. 9,4 měsíce; HR = 0,702), estrogen receptor (ER) negativních pacientek (14,4 vs. 10,5 měsíce; HR = 0,779),
a HER2 negativní nemoci (15,9 vs. 13,5 měsíce; HR =
0,838). (Abstrakt S6-6)
Doktor Bose z Washigtonu prezentoval výsledky výzkumu týkajícího se mutací HER2 genu. Zdá se, že existuje
malá skupina nemocných, které nemají klasickou overexpresi HER2 neu, ale gen pro HER2 neu mají mutovaný
(1 %-2 %). I tyto pacientky by pravděpodobně profitovaly
z léčby anti HER2 přípravky. Problém je, že mutační analýza je drahá, a zatím tedy nevhodná k rutinnímu použití.
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Zpráva ze sympozia
U této skupiny je nyní testován léčebný účinek neratinibu. (Abstrakt S5-6)
Ženy mladší 35 let s karcinomem prsu daleko častěji dosahují patologické kompletní remise (23,6 % vs. 15,7 %),
a je tedy rozumné u nich zvažovat neoadjuvantní chemoterapii. Zástupkyně německé skupiny pro výzkum
karcinomu prsu interpretovala výsledky analýzy devíti
klinických studií (n = 8 949) u této skupiny mladých nemocných léčených neoadjuvantní chemoterapií. Potvrdila horší prognózu mladších žen, kde byl opět mladý věk
nezávislým prognostickým faktorem. Pacientky do 35 let
mají častěji triple negativní nádor (26 % vs. 19 %), méně
často luminal A karcinom (21 % vs. 27 %). Dosažení patologické kompletní remise je předpokladem lepší prognózy, naopak pacientky s reziduálním nádorem po neoadjuvanci mají prognózu horší. Dosažení patologické
kompletní remise je rozhodujícím prognostickým faktorem i u skupiny nemocných s ER+ HER2- nádory, které
nebyly pokládány za zvlášť chemosenzitivní, a nemocné
často neoadjuvantní léčbu nedostaly. (Abstrakt S 3-1)
Zjištění hormonálních receptorů na povrchu nádoru
není ještě zárukou jejich funkčnosti. Ta souvisí, jak se
zdá, s expresí Forkhead protein FOXA1 (také nazývaného HNF3α). Je to patrně klíčová struktura určující vztah
mezi ER a chromatinem. Většinou právě interakce ER
a chromatinu závisí na přítomnosti FOXA1. U hormonálně dependentních karcinomů prsu existuje přímá
korelace mezi účinností tamoxifenu a přítomností FOX
A1. U nádorových buněk rezistentních k tamoxifenu je
vazba na ER nezávislá na ligandě, ale závislá na FOXA1.
FOXA1 je hlavní determinant účinku estrogenů nejen
na nádorovou tkáň, ale i na zdravou prsní žlázu. (PL-2)
Pro nás onkology i pro naše pacienty je opravdu dobrá
zpráva, že se každoročně objeví tolik zajímavých novinek v rámci pokroku v léčbě a diagnostice karcinomu
prsu, že jim lze věnovat několik konferencí. Sympozium
v San Antoniu je z nich ale jednoznačně nejlepší.
doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.
Onkologická klinika VFN a 1. LF UK
e-mail: [email protected]
Poděkování inzerentům
XXX spol. s r.o. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . X. strana obálky
Prague ONCO Journal • Leden 2013
51
Abstrakta přednášek a posterů
LÉKAŘSKÁ SEKCE
(Za obsahovou stránku abstraktů odpovídají autoři.)
PROTEÁZY V GLIÁLNÍCH NÁDORECH
BUŠEK P, BALÁŽIOVÁ E, ŠEDO A.
Laboratoř biologie nádorové buňky, Ústav biochemie
a experimentální onkologie, 1. LF UK
52
Gliální nádory představují nejčastější primární mozkové nádory v dospělém věku s roční incidencí 6/100 000
obyvatel. Nejčastější formou je multiformní glioblastom (grade IV dle WHO klasifikace), který představuje
přibližně 50 % difuzních gliomů a je navzdory multimodalitní léčbě nevyléčitelným onemocněním s mediánem přežití pouze 14 měsíců. Patogenetické mechanismy, které přispívají k abnormálně zvýšené proliferaci
jinak v naprosté většině terminálně diferencovaných
a nedělících se gliálních buněk, jejich extenzivnímu šíření mozkovou tkání, abnormální angiogenezi a tvorbě
nekróz, jsou z velké části neznámé.
Odhaduje se, že přibližně 5 % lidských genů představují geny pro proteázy a homologní proteiny. Proteolytické enzymy se podílejí na řadě fyziologických i patologických procesů a jejich deregulovaná exprese v samotných nádorových buňkách, ale též v nádorovém
stromatu, je významným mechanismem podporujícím
progresi maligních nádorových onemocnění včetně gliomů. Proteázy lokalizované v plazmatické membráně
a extracelulárně se významně podílejí na utváření nádorového mikroprostředí a mezibuněčné komunikaci.
Mohou sloužit jako nástroj modifikace a degradace
extracelulární matrix (ECM), uvolňovat sekvestrované
růstové faktory, angiogenní látky a produkovat biologicky aktivní štěpy z ECM. Další významnou úlohou je
modifikace signální aktivity parakrinních mediátorů
a uvolnění (shedding) extracelulárních domén transmembránových receptorů a adhezních molekul. Intracelulárně se proteázy podílejí na signální transdukci,
ovlivňující buněčnou proliferaci a diferenciaci (např. gama-sekretáza v dráze Notch), exekuci apoptózy (caspasy) či regulaci buněčné motility (např. calpainy), ubi-
kvitin-proteazomový systém je klíčový pro regulaci řady pochodů odstraňováním nepotřebných či nefunkčních proteinů, včetně membránových receptorů jako
např. EGFR.
V maligních gliálních nádorech je rovnováha mezi proteázami a jejich přirozenými inhibitory porušena. Zvýšená exprese převážně extracelulárně lokalizovaných
serinových (např. urokinázový plasminogenový aktivátor, uPA), cysteinových (katepsin B) proteáz a metaloproteináz (např. MMP2, MMP9, MT1-MMP) je spojována
s invazivitou gliomů a jejich zacílení vedlo v experimentech k omezení maligního potenciálu gliomových buněk.
Řada proteáz je v mikroprostředí nádoru exprimována
i na stromálních buňkách, předpokládá se jejich role
v progresi nádoru prostřednictvím aktivace neaktivních
proteáz gliomových buněk, při degradaci ECM a dále při
novotvorbě cév. Proteázy účastnící se koagulační kaskády se podílejí na trombotizaci abnormálních nádorových
cév, která je zřejmě podkladem vzniku nekróz a hypoxických oblastí typických pro glioblastom. Proteázy (např.
ADAM10, 12, 17 či gama-sekretáza) jsou dále dávány do
souvislosti s proliferací gliomových buněk včetně gliomových kmenových buněk.
U řady proteáz je však jejich exprese a význam v patogenezi a progresi gliomů neznámá, či jen velmi málo
prostudovaná. Proteázy přitom představují výhodný cíl
nízkomolekulárních inhibitorů, či naopak proteolyticky
aktivovatelných proléčiv. V experimentu snižují inhibitory metaloproteináz a inhibitory proteazomu nádorový
potenciál gliomových buněk. Inhibitory gama-sekretázy
potlačují sebeobnovu a zachování nediferencovaného
stavu gliomových kmenových buněk. Ačkoli výsledky dosud provedených klinických zkoušek s inhibitory matrix
metaloproteináz nepřinesly očekávané zlepšení prognózy pacientů, předpokládáme, že detailnější pochopení
exprese a funkce proteáz v gliomech spolu s vhodnými
preklinickými modely by mohlo vést k nalezení a validaci nových cílů pro cílenou terapii těchto letálních nádorů.
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Abstrakta přednášek a posterů
Poděkování
Práce je podporována granty IGA 12237-5/2011,
PRVOUK-P27/LF1/1 a UNCE 204013.
lesné hmotnosti u nemocných, kteří na daném režimu
prospívají. Dále je možné ovlivnění stresem a komedikací.
e-mail: [email protected]
Kožní toxicita
Kožní toxicita (exantém a palmoplantární erytrodysestezie, nazývaná rovněž hand-foot syndrom, HFS) jsou
typickými nežádoucími účinky protinádorových tyrosinkinázových inhibitorů. Předpokládá se, že HFS vzniká následkem inhibice VEGFR, PDGFR, RET receptoru
a Fms-like tyrosinkinázy-3 (Flt-3).
Zdá se, že výskyt kožní toxicity koreluje s dlouhodobým
prospěchem z léčby sunitinibem.
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY JAKO PREDIKTOR LÉČEBNÉHO
EFEKTU CÍLENÉ TERAPIE RENÁLNÍHO KARCINOMU
BÜCHLER T.
Onkologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice
Úvod
Asociace mezi toxicitou a účinkem protinádorové terapie souvisí s individuálními rozdíly v metabolismu léků
a polymorfismy v klíčových signalizačních kaskádách.
U cílených léků je nejznámějším příkladem exantém
po lécích blokujících EGFR, jakými jsou cetuximab, panitumumab a erlotinib. U antiangiogenních léků byly
v této souvislosti zkoumány hypertenze, exantém a hematologická toxicita.
Arteriální hypertenze
Léčba antiangiogenními léky je provázena endoteliální dysfunkcí a snížením hustoty mikrovaskulární sítě.
Patofyziologickým mechanismem hypertenze při antiangiogenní terapii je pravděpodobně aktivace kaskády endothelinu-1 (jehož hladiny v cirkulaci se během
antiangiogenní terapie zvyšují), inhibice NO kaskády
a také ovlivnění glomerulární funkce (další projevem
této dysfunkce může být proteinurie).
Závislost mezi hypertenzí a účinkem u metastatického renálního karcinomu (mRCC) byla některými autory
zjištěna při léčbě tyrosinkinázovými inhibitory sorafenibem, sunitinibem a axitinibem. Předpokládá se, že lepší
klinická odpověď na bevacizumab a sorafenib a zároveň
projevy hypertenze a hand-foot syndromu souvisí s polymorfismem v genu VEGFR2. Nemocní s hypertenzí při
terapii sunitinibem pro mRCC měli delší dobu do progrese a celkové přežití a přitom velmi nízký výskyt toxicit souvisejících s hypertenzí (kardiovaskulární, cerebrovaskulární, oční a renální nežádoucí účinky).
Sledování hypertenze jako prediktivního faktoru je v klinické praxi ovšem dosti problematické. Krevní tlak se
může zvyšovat nikoli vlivem léčby, ale při zvyšování tě-
Nemocní s mRCC, u nichž se během terapie sunitinibem
objevil HFS, měli dvakrát delší OS ve srovnání s pacienty
bez této toxicity. Korelace mezi podáváním sorafenibu
a odpovědí na léčbu je u mRCC slabá.
Hematologická toxicita
I pokles v počtu krvinek by mohl korelovat s klinickým
efektem některých tyrosinkinázových inhibitorů. Pokles
v počtu neutrofilů a monocytů významně koreloval s OS
a PFS nemocných léčených sunitinibem, závislost byla
zatím ovšem zkoumána jen u hepatocelulárního karcinomu. Změny v počtu cirkulujících buněk byly spojeny
se změnami hladin některých potenciálních molekulárních biomarkerů, například trombocytopenie se změnami koncentrací VEGF-C a VEGFR3, neutropenie s koncentracemi interleukinu (IL)-8, faktoru nádorové nekrózy
(TNF)-α a solubilního VEGFR2.
Závěr
Vztah mezi nežádoucími účinky a léčebnou účinností
léku je z klinického hlediska relevantní z následujících
důvodů:
• Agresivní terapie nežádoucích účinků může
zabránit přerušení, redukci nebo ukončení efektivní
protinádorové terapie.
• Dávka, která již vyvolá určitou toxicitu, může být
optimální pro protinádorový účinek léku.
• Prokázaná souvislost mezi toxicitou a účinkem může
vést k identifikaci polymorfismů v molekulách
společných pro obě patofyziologické kaskády a tyto
individuální znaky lze potenciálně použít k výběru
nemocných vhodných k dané léčbě.
e-mail: [email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2013
53
Abstrakta přednášek a posterů
MORFOLOGIE A MOLEKULÁRNÍ BIOLOGIE
KARCINOMU OVARIA
DUNDR P, STANĚK L, NĚMEJCOVÁ K.
Ústav patologie VFN a 1. LF UK v Praze
Úvod
Karcinomy ovaria jsou nádory s nejvyšší mortalitou ze
všech gynekologických malignit. Jedná se o heterogenní
skupinu nádorů, jejichž správná histologická klasifikace je důležitá s ohledem na vhodnou léčbu. Identifikace
prekurzorů a molekulárně biologických změn vyskytujících se u karcinomů ovaria má význam pro prevenci,
pochopení etiopatogeneze a zavádění individualizované
(cílené) terapie těchto nádorů.
Cíl
Přehled současné problematiky klasifikace karcinomů
ovaria s ohledem na prekurzorické léze, morfologii, imunofenotyp a molekulárně biologické změny.
54
Výsledky
Karcinom ovaria představuje skupinu nejméně 5 různých typů nádorů zahrnující high grade serózní karcinom, low grade serózní karcinom, endometroidní karcinom, mucinózní karcinom a světlobuněčný karcinom.
Tyto typy tvoří celkově asi 98 % všech karcinomů ovaria.
Jedná se o nádory s odlišnou morfologií, imunofenotypem, prekurzorickou lézí, molekulárně biologickými a
genetickými změnami, reakcí na léčbu i prognózou.
Nejčastějším typem je high grade serózní karcinom
(HGSC), který představuje asi 70 % všech karcinomů ovaria. Podle poznatků získaných během posledních let se
zdá, že původ většiny HGSC je v prekurzorické lézi v oblasti fimbrií děložní tuby. Tam byla identifikována sekvence změn počínajících jako tzv. „p53 signatury“, které
jsou následovány časnou mutací BRCA genu a přechodem v serózní tubární intraepiteliální karcinom (STIC).
Menší část karcinomů (bez prokázané spojitosti se STIC)
však nejspíše vzniká přímo v ovariu na podkladě endosalpingiózy, či inkluzí povrchového epitelu (mezotelu).
Většina HGSC je asociována s mutací TP53.
Low grade serózní karcinom (LGSC) je odlišný nádor
nesouvisející s HGSC a v současné době je jednoznačně
prokázáno, že se jedná o samostatnou jednotku. Tento
typ nádoru je poměrně vzácný, tvoří <5 % všech karcinomů ovaria. Prekurzorem LGSC je serózní borderline
nádor, jehož komponentu lze prokázat u většiny nádorů.
Častou genetickou změnou u LGSC je mutace genu KRAS
a BRAF. Spojitost s mutací TP53 či BRCA genu nebyla
u tohoto typu nádoru prokázána.
Mucinózní karcinom ovaria je poměrně vzácný, podle
různých sestav tvoří asi 3 % všech ovariálních karcinomů. Dřívěji udávané vyšší procento zřejmě souvisí
s chybnou diagnostikou, část sekundárních nádorů ovaria s primárním zdrojem, zejména v GITu, byla v minulosti mylně hodnocena jako primární karcinomy ovaria.
Mucinózní karcinomy neexprimují hormonální receptory a často jsou asociovány s mutací genu KRAS. Pekurzor mucinózního karcinomu je neznámý, některé nádory
snad mohou vznikat na podkladě mucinózní metaplazie,
či jsou teratogenního původu.
Endometroidní a světlobuněčný karcinom představují
každý asi 10 % všech ovariálních karcinomů. Prekurzorem těchto nádorů je zřejmě endometrióza a následně
atypická endometrióza, kterou lze podle různých sestav
zastihnout až ve 30 % případů. Endometroidní karcinom je často asociován s mutací genu pro beta-catenin
(CTNNB1), častý je také výskyt mikrosatelitové instability a alterace PTEN. Recentně byla u endometroidního
i světlobuněčného karcinomu popsána mutace ARID1A.
U světlobuněčných karcinomů se dále typicky vyskytují změny genu HNF-1 beta, zčásti zřejmě epigenetické,
zčásti jde o mutace.
Nadále existuje určité malé procento karcinomů, které
mají nejednoznačné morfologické nebo imunohistochemické rysy a nelze je s jistotou zařadit do konkrétní kategorie. Pokud se jedná o nediferencované karcinomy, které mají fokálně oblasti charakteru HGSC, doporučuje se
tyto nádory klasifikovat celkově jako HGSC a existence
jednotky nediferencovaného karcinomu je sporná. V některých případech jde o nádory smíšené s rysy HGSC
a jiného typu nádoru, existence těchto typů smíšených
karcinomů je také zpochybňována a většinou (ne však
vždy) se jedná o HGSC s oblastmi, které pouze na morfologické úrovni napodobují jiný typ nádoru. Nejčastějším
smíšeným karcinomem ovaria je smíšený endometroidní a světlobuněčný karcinom.
Závěr
Dřívější skupinové dělení karcinomů ovaria na nádory I.
a II. typu je podle současných poznatků nevyhovující.
Ukazuje se, že jednotlivé histologické typy nádorů mají
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Abstrakta přednášek a posterů
nejen odlišnou morfologii, ale i odlišné genetické či epigenetické změny, jejichž výskyt lze úspěšně predikovat
právě na podkladě histologického typu. Morfologie jednotlivých typů nádorů je dobře definována, i u sporných
případů lze většinu karcinomů v korelaci s imunohistochemickým vyšetřením zařadit do příslušné kategorie.
Nadále však zůstává malé procento nádorů s nejednoznačnými rysy, u kterých je přesné zařazení obtížné.
Správná klasifikace karcinomu ovaria je nezbytným předpodkladem pro stanovení vhodné léčby a východiskem
při zavádění nových individualizovaných terapeutických postupů.
e-mail: [email protected]
SOUČASNÁ DOPORUČENÍ CHIRURGICKÉ LÉČBY
AXILÁRNÍCH UZLIN U KARCINOMU PRSU
GATĚK J.
Chirurgické oddělení nemocnice Atlas,
Univerzita Tomáše Bati ve Zlíně
Úvod
Historicky integrální součástí chirurgické léčby karcinomu prsu byla jako prevence šíření nádorových buněk
disekce axilárních uzlin. Halstetova radikální mastektomie zahrnovala axilární disekci, přesto 30 % žen s negativními uzlinami zemřelo na metastázy a generalizaci.
Následovaly proto více radikální výkony, které zahrnovaly disekci intramamárních a subklavikulárních uzlin.
Výkony byly zatíženy zvýšeným množstvím komplikací,
avšak nepřinesly žádaný léčebný efekt. Výsledkem byla
snaha nalézt alternativní chirurgické postupy, které splňovaly léčebné požadavky se zachováním kvality života.
Axilární disekce
Při axilární disekci jsou odstraňovány uzliny I. a II. etáže
tak, aby bylo vyšetřeno minimálně 10 uzlin, a mohlo tak
být spolehlivě určeno stadium onemocnění. U metastaticky postižených uzlin slouží axilární disekce také jako
prevence lokoregionálních recidiv. Léčebný efekt axilární
disekce byl zpochybněn zvláště randomizovanou studií
B-04, kterou organizovala NSABP. Studie randomizovala
1 159 pacientek s klinicky negativními axilárními uzlinami. Radikální mastektomie byla porovnávána s totální
mastektomií s následnou radiací a dále s totální mastektomií s disekcí axily u žen, u kterých se následně objevi-
ly pozitivní uzliny. Studie neprokázala rozdíl v přežívání
ve všech třech ramenech.
U 40 % žen byly uzliny negativní. Axilární disekce je
spojena se značným množstvím průvodních komplikací,
které mohou výrazně ovlivnit kvalitu života. Zásluhou
preventivních vyšetření vedoucích k diagnóze časného
karcinomu a mamografického screeningu je podíl časného karcinomu prsu s negativními axilárními uzlinami
daleko vyšší, což zvyšuje počet zbytečných axilárních
disekcí.
Biopsie sentinelové uzliny (SNB)
Sentinelová uzlina je první uzlina, která dostává lymfatickou drenáž z tumoru. Pokud je uzlina negativní, lze
předpokládat i negativitu zbylých uzlin. Identifikace
sentinelové uzliny je prováděna modrou barvou a radiokoloidem. Mnohé studie prokázaly, že obě farmaka je
možné aplikovat intratumorálně, peritumorálně, subdermálně, subareolárně se stejným konečným výsledkem.
Následné studie také prokázaly, že obě látky je možné
použít samostatně nebo v kombinaci. Biopsie sentinelové uzliny dosahuje stejného výsledku jako disekce axilárních uzlin, avšak je provázena menším počtem průvodních komplikací. Proto došlo k dramaticky rychlému
šíření metody. Platnost postupu byla potvrzena nejprve
mnohými nerandomizovanými studiemi a následně randomizovanou Milánskou a ALMANAC studií, ale zvláště
randomizovanou studií NSABP B-32. Studie byla provedena u 5 611 pacientek s klinicky negativními uzlinami.
Byla sledována SNB s disekcí axily a v druhém rameni
pouze SNB. Medián sledování byl 95,6 měsíců. Délka
přežití, bezpříznakový interval a lokoregionální kontrola onemocnění byly prakticky stejné. Počet komplikací,
zejména lymfedém, omezený pohyb ramenního kloubu,
neurologické příznaky, prokázal ve všech studiích rozdíl
s tím, že u SNB jich bylo významně méně.
Mikrometastázy v sentinelové uzlině
Biopsie sentinelové uzliny umožňuje podrobnější vyšetření uzliny, protože se jedná o vyšetření v průměru dvou
uzlin. SNB dovoluje imunohistochemické vyšetření uzlin, což z ekonomických a časových důvodů není možné
u disekce axily. Výsledkem podrobného vyšetření sentinelových uzlin je i identifikace prakticky jednotlivých
maligních buněk. Nálezy v sentinelových uzlinách byly
proto rozděleny na makrometastázy (větší než 2,0 mm),
mikrometastázy (0,2 až 2,0 mm) a izolované tumorózní
buňky (menší než 0,2 mm). Význam jednotlivých patolo-
Prague ONCO Journal • Leden 2013
55
Abstrakta přednášek a posterů
gických nálezů byl studován s ohledem na délku přežití,
bezpříznakový interval a na vznik lokálních recidiv. Vliv
přítomnosti ITC v sentinelové uzlině na délku přežití
a bezpříznakového intervalu není tak výrazný, aby bylo
rutinně požadováno imunohistochemické vyšetření
a následná disekce axily. Panelová diskuse na konferenci
v St. Gallen z roku 2011 potvrdila uvedené doporučení
a rozšiřuje rezignaci na disekci axily i při nálezu mikrometastázy (do velikosti 2 mm) v jedné sentinelové uzlině.
56
Biopsie sentinelové uzliny v těhotenství
Počet diagnostikovaných nádorů v těhotenství se zvyšuje, protože se postupně zvyšuje věk těhotenství. Radiace
během těhotenství je kontraindikována a chemoterapie
je bezpečná až ve druhém a třetím trimestru. Začátek
radiační terapie by neměl přesahovat 12 týdnů po chirurgickém výkonu, proto konzervativní výkon je proveden převážně u žen ve vyšším stadiu těhotenství. Asi
polovina pacientek s karcinomem prsu v těhotenství má
negativní nález na uzlinách, takže by také profitovaly
z biopsie sentinelové uzliny. Využití biopsie sentinelové uzliny je možné, ale přináší rizika. Použití Patentblue
může způsobit vážné alergické až anafylaktické reakce
se ztrátou plodu. Existují také rozpory o bezpečnosti použití technecia kvůli riziku radiace. Byly prezentovány
práce udávající bezpečnost použití Tc99, avšak obvykle
se u karcinomu prsu v těhotenství provádí disekce axily.
Sentinelová uzlina u multicetrického nádoru
U multicentrických nálezů byla původně kontraindikována SNB a byla indikována disekce axily. Byly však
prezentovány práce udávající bezpečnost biopsie sentinelové uzliny i multicentrického nádoru. Barvivo i radiokoloid jsou aplikovány subareolárně.
Sentinelová uzlina po neoadjuvanci
Přestože studie neprokázaly zlepšení délky přežití, má
neoadjuvantní chemoterapie své přednosti a je stále
častěji indikována. Redukuje rozsah nezbytného chirurgického výkonu. Inoperabilní stavy se mění v operabilní,
je možné provádět konzervativní výkony u nádorů určených k mastektomii. Neoadjuvantní chemoterapie působí nejen na původní tumor, ale i na metastázy a na mikrometastázy. Postup umožňuje individualizovat terapii. Sledujeme odpověď nádoru na chemoterapii in vivo,
a tak je možné identifikovat rezistentní nádory. K pozitivní odpovědi na terapii dochází až v 50-80 % a lze dosáhnout až kompletního vymizení nádoru. Z uvedených
důvodů je nasazována častěji i u časnějších stadií onemocnění. Dle současných konsensuálních doporučení
platí, že po neoadjuvantní chemoterapii je indikována
disekce axilárních uzlin I. a II. etáže. Disekce axily může
být nahrazena biopsií sentinelové uzliny před nasazením chemoterapie. Bezpečnost metody je již dostatečně
ověřena, avšak v případě pozitivního nálezu podstupuje
pacientka chirurgický výkon dvakrát a zbavuje se možnosti konverze pozitivního nálezu v uzlinách v negativní, účinkem chemoterapie. Stále častěji je indikována SLNB i u klinicky negativních uzlin po chemoterapii
a v případě negativního nálezu je od následné disekce
upuštěno. Uvedený postup je možný, avšak je nutno informovat pacientky, že metoda ještě není dostatečně
ověřena.
Predikce negativních nonsentinelových uzlin
Při nálezu pozitivní sentinelové uzliny následuje disekce axily. Rutinní disekce axily je zpochybňována zvláště
u časných karcinomů, protože současné studie uvádějí
až 60 % negativních nálezů u nonsentinelových uzlin
a tím zcela zbytečnou disekci axily. Proto existuje snaha
vyhnout se direkci axily vytvořením nomogramů s určením míry rizika postižení nonsentinelových uzlin.
V případě nízkého rizika pak disekci axily neprovádět.
Nejznámější je nomogram Memorial Sloan Kettering
Cancer Centra. Použití nomogramu je však pouze orientační a vychází z populace, na které byl sestaven, což
snižuje jeho všeobecné uplatnění.
Pozitivní sentinelová uzlina a disekce axily
– studie ACOSOG Z0011
Výsledky studie ACOSOG Z0011 potencují všeobecnou
debatu, zda má být standardní praxí disekce axily u pozitivní sentinelové uzliny. Do studie ACOSOG Z0011 byly
zařazeny pacientky s T1, 2, N0, M0 nádory. Byl proveden
konzervativní výkon s biopsií sentinelové uzliny a dále
byly sledovány pacientky s pozitivní jednou nebo dvěma sentinelovými uzlinami. Při nálezu tří pozitivních
uzlin, i imunohistochemicky detekovaných, byly ženy
ze studie vyřazeny. Následovala radiační a onkologická
terapie. Pacientky byly rozděleny do dvou ramen s a bez
následné disekce axily. Při mediánu 6,3 roků nebyly shledány rozdíly v pětiletém přežívání v obou ramenech
studie. Závěr studie zněl, že u vybraných pacientek
s klinicky negativními uzlinami lze neprovádět rutinní
disekci axily i u pozitivních sentinelových uzlin. Studie
má mnoho oponentů pro svoje omezení (nepodařilo se
naplnit plánovaný počet pacientů, vybrané skupiny pří-
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Abstrakta přednášek a posterů
znivějších nálezů atd.). V budoucnu bude třeba dalších
studií vedených tímto směrem. Na některých významných pracovištích však již není disekce axily v těchto
případech rutinně prováděna a pacientkám je navrženo
pouze sledování.
Závěr
Moderní terapie karcinomu prsu je multimodalitní a je
nutné individuálně sestavit léčebný plán, který vychází
z aktuálního klinického nálezu a osoby pacientky.
e-mail: [email protected]
Literatura
1. Abrahámová J, Povýšil C, Horák J. Atlas nádorů prsu. 1. vyd. Praha:
Grada Publishing; 2000.
2. Becker HD, Hohenberger W, Juninger T, Schlag PM. Chirurgická
onkologie. Praha: Grada Publishing; 2005.
3. Coufal O, Faith V. Chirurgická léčba karcinomu prsu. Praha:
Grada Publishing; 2011.
4. Caudle A, Hunt K, Kuerer H. Multidisciplinary Considerations in
the Implementation of the Findings from the American College
of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) Z0011 Study: A - Practice Changing Trial. Ann Surg Oncol 2011;8 2407-2412.
5. Duda M, Hartl P, Hartlová M, Strážnická J. Záchovné operace
u karcinomu prsu. Rozhl Chir 1997;76(6):605-608.
6. Duda M, Žaloudík J, Ryska M, Dušek L. Chirurgická léčba solidních
nádorů v České republice. Rozhl Chir 2010;89(10):588-593.
7. Gatěk J, Hnátek L, Dudešek B, et al. Biopsie sentinelové uzliny
u karcinomu prsu v klinické praxi. Rozhl Chir 2008;87:180-185.
8. Giuliano AE, Hunt K, Ballman K, et al. Axillary Dissection vs.
No Axillary Dissection in Women With Invasive Breast Cancer
and Sentinel Node Metastasis a Randomized Clinical Trial.
Jama 2011;305(6): 69-575.
9. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, et al. Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer highlights of
the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary
Therapy of Early Breast Cancer. Ann of Surg 2011 Advance Access
a. mammaria interna 1-12.
10. Kaufmann M, Morrow M, Minckwitz G. Locoregional Treatment
of Primary Breast Cancer. Cance. 2010;116:1184-91.
11. Kaufman M, von Minckwitz G, Bear D, et al. Recommendation for
an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary)
systemic treatment of operable breast cancer: new perspectives
2006. Ann Oncol 2007;18:1927-1934.
12. Konopásek B, Petruželka L. Karcinom prsu. 1. vyd. Praha:
Galén; 1997.
13. Krag D, Anderson S, Julian T, et al. Sentinel-lymph-node resecti-
on compared with conventional axillary lymph-node dissection
in clinically node-negative patient with breast cancer: overall
survival findings from the NSABP B-32 randomized phase 3 trial.
Lancet Oncology 2010;11:927-933.
14. Lyman G, Giuliano A, Somefield M, et al. American society
of clinical oncology guideline recommendation for sentinel node
biopsy in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:7703-7720.
15. Neoral Č, Bohanes T. Biopsie sentinelové uzliny. Praha: Galen; 2012.
16. NIH Consensus Conference Treatment of Early-Stage Breast Cancer
JAMA.1991;265:391-395.
17. Norton J, et al. Surgery Basic Science and Clinical Evidence.
New York: Springer Verlag; 2001.
18. Pavlišta D. a kol. Neinvazivní karcinomy prsu. Praha: Maxdorf; 2008.
19. Schwartz G, Giuliano A, Veronesi U, et al. Proceedings of
the consensus conference on the role of sentinel lymph node
biopsy in carcinoma of the breast April 19-22, 2001 Philadelphia
Pennsylvania. Cancer 2002;94:2542-2551.
20. Schwartz G, Hortobagyi G. Proceedings of the Consensus Conference on Neoadjuvant Chemotherapy in Carcinoma of the Breast,
April 26-28 2003 Philadelphia Pennsylvania. The Breast 2004;10:
273-294.
21. Schwartz G, Veronesi U, Clouhg K, et al. Proceedings of the Consensus Conference on Breast Conservation, April 28 to May 1, 2005,
Milan, Italy. Cancer 2006;10:242-250.
ROLE BIOLOGICKY CÍLENÉ LÉČBY V ADJUVANTNÍM
PODÁNÍ U NEMALOBUNĚČNÉHO KARCINOMU PLIC
KOLEK V.
Klinika plicních nemocí a tuberkulózy, FN
a LFUP Olomouc
Úvod
Optimálním řešením časných fází nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) je operace, nicméně více než polovina nemocných má i v této fázi prokazatelné mikrometastázy v krvi nebo jiných orgánech, které snižují šanci
dlouhodobého přežití. Polovina operovaných pacientů
s časným stadiem NSCLC na karcinom nakonec zemře.
Cílem adjuvantní léčby je zničení mikrometastáz, prodloužení času bez známek nemoci (DSF) a prodloužení
celkového přežívání (OS) nemocných. Po operaci se v praxi podává adjuvantní chemoterapie (ACHT), která byla
poprvé vyhodnocena britskou metaanalýzou NCSLC-CG-MA v r. 1995. U nemocných léčených kombinací s cisplatinou (CDDP) bylo zjištěno relativní snížení rizika
úmrtí o 13 % a absolutní benefit pro 5leté přežívání 5 %.
Prague ONCO Journal • Leden 2013
57
Abstrakta přednášek a posterů
NSCLC-CG-MA byla podnětem pro další tzv. „velké adjuvantní studie“ v letech 2003-2006, které randomizovaně
hodnotily použití ACHT u NSCLC. Studie měly podobný
design a rovněž byly vyhodnoceny metaanalýzami. Metaanalýza LACE (Lung Adjuvant Cisplatine Evaluation)
ukázala snížení rizika úmrtí o 11 % a absolutní zlepšení 3letého a 5letého přežívání bylo 3,9 % a 5,4 %. ACHT
zlepšila OS i DSF u stadií II a IIIA. Výsledky u stadia IB
nebyly jednoznačné a výsledky u stadia IA ukázaly horší
přežívání s ACHT než bez ní. Byl zjištěn lepší efekt při
použití vinorelbinu v kombinaci s CDDP při srovnání s jinými cytostatiky a benefit u PS 0-1 na rozdíl od vyššího
PS. Největší metaanalýza zahrnula 13 souborů nemocných ve stadiu I až III, léčených ACHT do roku 2007. OS
bylo sledováno u 7 334 pacientů a DFS bylo sledováno
u 6 396 pacientů. Také v této metaanalýze bylo potvrzeno zlepšení přežívání u nemocných s ACHT.
58
Současný stav
Na základě uvedených metaanalýz je ACHT považována
za standardní postup léčby časných fází NSCLC a je preferována kombinace vinorelbinu s cisplatinou. U všech
studií s CDDP se však projevila nižší tolerance. Vyskytovaly se toxické reakce st. 3-4 (asi u třetiny pacientů)
i úmrtí na ACHT (1 %). Plánovanou dávku dokončilo
asi 50 % pacientů a při delším sledování (medián 7,5
let) se ukázalo, že nemocní léčení CDDP umírají častěji
na jiné než nádorové příčiny, a benefit ACHT pro OS se
tak ztrácí. Snížení toxicity a zvýšení dávkové intenzity
lze dosáhnout podáním karboplatiny (CBDCA). Je však
otázkou, jaká je aktivita této ACHT. Studie fáze III s CBDCA byla provedena v kombinaci s paklitaxelem u pacientů ve stadiu IB. Post hoc analýza ukázala dlouhodobý
benefit pouze u nádorů od 4 cm v průměru. Další práce s CBDCA jsou jen studie fáze II, ale signalizují lepší
toleranci a dobrou efektivitu. Jiným trendem omezení
vedlejších účinků je podání ACHT u selektovaných pacientů dle exprese prediktivních biomarkerů, jakými jsou
ERCC1, RRM1, TS, BRCA1, mRNA a další.
Biologická léčba
První studie s podáváním biologické léčby přinesly velmi rozpačité výsledky vzhledem k ovlivnění přežívání.
Ve studii JBR.19 byl gefitinib randomizovaně podáván
po ACHT v dávce 250 mg/den u molekulárně neselektované populace po dobu 2 let a ve srovnání s placebem byl
výsledek negativní. Studie byla předčasně ukončena a ani
po retrospektivním vyhodnocení KRAS a EGFR mutací nebyl zjištěn signifikantní vliv na přežívání (HR u KRAS+
1,51, HR u EGFR+ 1,58). Výsledek nebyl jednoznačně vysvětlen a vzniká otázka, zda je, či není, biologická léčba
primárně kurativní. První studie však nezastavují další
výzkum a očekávají se závěry řady dalších prací s biologicky cílenou léčbou. Lepší trend přežívání 2 let u nemocných po operaci s adenokarcinomem a EGFR mutacemi
(HR 0,62) naznačilo zkoumání databází operovaných pacientů a podobný výsledek měla studie hodnotící přežívání 150 pacientů stadia IIIA-N2. Běží studie ADJUVANT
srovnávající gefitinib se standardní ACHT a dále několik
podobně koncipovaných studií s erlotinibem. Předběžné
výsledky studie fáze II u pacientů s mutacemi EGFR léčených erlotinibem po ACHT ukázaly dvouleté přežití bez
nemoci u 94 % při velmi dobré toleranci léčby. Robustní
studie RADIANT u pacientů hodnocených dle IHC pozitivity EGFR, genové exprese dle FISH a přítomnosti mutací
EGFR a KRAS vyhodnotí přežívání téměř tisíce pacientů
zřejmě v roce 2016. Běží také několik studií fáze III s inhibitory angiogeneze. Bevacizumab je podáván s ACHT
a poté do progrese nebo v kombinaci s erlotinibem. Je také
třeba zmínit adjuvantní podávání vakcín po provedení resekce, např. u pacientů s MAGE-A3 genovou expresí.
Závěr
Biologicky cílená adjuvantní léčba u NSCLC zatím hledá své vyhraněné postavení. Probíhající studie by měly
odpovědět na otázku, zda jde o cestu k větší efektivitě
a lepší tolerabilitě v rámci personalizace tohoto léčebného postupu.
Poděkování
Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NT/13569.
e-mail: [email protected]
NEOADJUVANTNÍ TERAPIE
U RESEKABILNÍCH METASTÁZ CRC
KRŠKA Z, HOSKOVEC D, DYTRYCH P.
I. chirurgická klinika VFN a 1. LF UK, Praha
Jednoznačný konsensus indikace a realizace neodjuvantní terapie (NT) u resekabilních metastáz CRC stadia IV
není. Na jedné straně je evidentní redukce počtu mikrometastáz v játrech po NT, ovšem ke stejné redukci by
spekulativně mělo dojít i při adjuvantní pooperační chemoterapii (Wakai, 2012).
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Abstrakta přednášek a posterů
V první řadě je ale nutno analyzovat pojem resekabilita, která je vysoce expert-dependentní, a to nejen pro
samotného chirurga, ale i pro indikujícího onkologa či
gastroenterologa; zde je evidentní leak v podcenění či
neznalostech rozšiřujících se technických možností,
zvyšujících resekabilitu (např. ALPPS). Dále, při akceptaci mírného trendu k méně rozsáhlým výkonům (při
očekávání dalších zákroků) lze pojem resekability opět
rozšířit bez ovlivnění radikality.
vzniku sekundárních nádorů je 5-10 % během 20 let. Riziko vzniku je vyšší, pokud byli pacienti léčeni radioterapií, alkylačními cytostatiky, inhibitory topoizomerázy
nebo antracykliny. Vysoké riziko je také u pacientů s genetickými syndromy. Literární údaje uvádějí, že více jsou
ohroženi pacienti, kteří byli onkologicky léčeni ve věku
nad 10 let. Cílem naší práce byla retrospektivní analýza
dat pacientů se sekundárními nádory po léčbě dětských
solidních nádorů.
Přes uvedené řada schémat doporučuje NT u vícečetných nálezů (více než 4 či 5), u bilobárního výskytu
a nepříznivé lokalizace. Naopak při solitární metastáze
do velikosti 2-3 cm je preferován primární chirurgický
výkon. NT by měla být indikována pouze po projednání
v multidisciplinárním týmu, jehož členem je zkušený HB
chirurg, který zváží technické aspekty a možnosti operace, riziko odložení výkonu, riziko chemobioterapií indukovaného poškození jater a jeho vlivu na operaci. Tým
posoudí současně i celkový stav pacienta a další aspekty
možné léčby (metastasis first surgery, sekvenční výkon,
kombinovaný výkon atd.). Určení přesného postavení
neoadjuvantní terapie u kolorektálního karcinomu se
synchronními či metachronními metastázami lze očekávat od budoucích randomizovaných studií.
Metodika a výsledky
Na ambulanci pozdních následků Kliniky dětské hematologie a onkologie sledujeme 2 805 pacientů. V období
1979-2011 jsme sekundární nádor prokázali u 62 pacientů. 2 pacienti měli 2 sekundární nádory a 1 pacientka 3 sekundární nádory. Sekundární nádor jsme
u 34 pacientů (55 %) diagnostikovali pro klinické obtíže,
u 28 pacientů (45 %) na základě pravidelných kontrol
zobrazovacími metodami. Pacienti byli primárně léčeni
pro Hodgkinův lymfom 24x, nádory CNS 12x, nehodgkinský lymfom 7x, neuroblastom 4x, Ewingův sarkom
3x, další diagnózy 12x. Poměr chlapců a dívek byl 34:
28 (55 % vs. 45 %). Medián věku v době léčby první nádorové diagnózy byl 8,7 let. Všichni pacienti byli léčeni
chemoterapií – alkylační cytostatika mělo 48 pacientů
(77 %) a antracykliny 32 pacientů (48 %). 50 pacientů (86 %) mělo radioterapii. U 36 pacientů (58 %) vznikl nádor v ozařované oblasti. 4 pacienti měli genetický
syndrom – 3x Li-Fraumeni syndrom, 1x von Hippel Lindaova nemoc. Medián vzniku prvního sekundárního nádoru byl 12,1 let od ukončení léčby prvního onkologického onemocnění. Medián věku v době stanovení dignózy
sekundárního nádoru byl 25 let. Nejčastější sekundární
nádory byly dle očekávání karcinomy štítné žlázy 22x,
dále karcinomy v jiných lokalizacích 9x, nádory CNS 8x,
sarkomy měkkých tkání 7x, další diagnózy 16x. Během
prvních pěti let vznikl sekundární nádor u 10 pacientů
(16 %) (nejčastěji akutní lymfoblastická leukémie 3x, CNS
nádory 2x), do 10 let vznikl SN u 18 pacientů (29 %) (karcinom ŠŽ 5x, nádory měkkých tkání 4x), do 20 let vznikl SN u 19 pacientů (30 %) (karcinom ŠŽ 9x, poradiační
meningeom 4x). Ve sledovaném souboru žije v kompletní remisi onemocnění 39 pacientů (63 %), 17 pacientů
(27 %) zemřelo na progresi základního onemocnění a 6
pacientů (10 %) žije s nádorovým onemocněním.
Prezentována data ze souborů, guide lines, studií a prací: ESMO 2012, NCCN 2011, 2012, NCI, NICE, EORTC Intergroup trial 40983, Wiesner M. et al, 2010, Hebbar
M. 2009, Arnold D. 2012, Inoue Y. 2012, Jones RP. 2012,
Adam R. 2012.
e-mail: [email protected]
SEKUNDÁRNÍ NÁDORY PO LÉBĚ DĚTSKÝCH
SOLIDNÍCH NÁDORŮ – ZKUŠENOSTI KLINIKY DĚTSKÉ
HEMATOLOGIE A ONKOLOGIE PRAHA
KRUSEOVÁ J, GANEVOVÁ M, RADVANSKÁ J, BAŠEOVÁ J,
MALIŠ J, STARÝ J.
Klinika dětské hematologie a onkologie Praha
Úvod
V současné době vyléčíme až 80 % pacientů s dětskými
nádory. Dvě třetiny těchto pacientů mají alespoň jeden
z pozdních následků onkologické léčby. Mezi nejzávážnější patří sekundární nádory – SN. Kumulativní riziko
Závěr
Výsledky naší retrospektivní analýzy odpovídají publikovaným údajům pediatrických onkologických skupin
Prague ONCO Journal • Leden 2013
59
Abstrakta přednášek a posterů
COG a SIOP. Aktuálně uvádíme data pouze od pacientů, kteří zůstali v našem sledování, ale řada pacientů
již u nás dispenzarizována není, proto je nutná spolupráce s dospělými onkologickými pracovišti, aby v případě záchytu sekundárního nádoru dala zpětnou vazbu
i na pracoviště KDHO. Vzhledem k závažnosti a dlouhému mediánu vzniku sekundárních nádorů je nezbytná
dlouhodobá dispenzarizace těchto pacientů na specializovaných pracovištích.
e-mail: [email protected]
TESTOVÁNÍ CHEMOSENZITIVITY CIRKULUJÍCÍCH
A DISEMINOVANÝCH NÁDOROVÝCH BUNĚK
U GASTROINTESTINÁLNÍCH TUMORŮ
LIBERKO M,1,3 KOLOŠTOVÁ K,1 GŰRLICH R,2 BOBEK V.1,2
Oddělení nádorové biologie, 3. LF UK Praha
Chirurgická klinika 3. LF UK a FNKV Praha
3
Radioterapeutická a Onkologická klinika 3. LF UK
a FNKV Praha
1
2
60
Úvod
Přímým propojením primárního nádoru a metastáz je
zpravidla cirkulující a/nebo diseminovaná nádorová
buňka, která v průběhu nádorové transformace získává schopnost uvolnit se z nádorového ložiska a šířit se
tělesnými tekutinami. Proces transformace buněk je
součástí tzv. epiteliálně-mezenchymální tranzice, procesu, který je základem vzniku nových nádorových buněčných populací. Nádorové buňky izolované z krve
jsou cirkulující nádorové buňky (CTC), nádorové buňky
izolované z kostní dřeně, z peritonea (peritoneální výplach), z ascites nebo pleurálních výpotkú, jsou známé
pod pojmem diseminované nádorové buňky (DTC). Tyto
buňky vykazují změněnou schopnost proliferace a citlivost k léčivům.
Cílem naší práce je v jednotlivých případech nádorového
onemocnění detekovat, separovat a kultivovat CTC/DTC
za účelem testování chemorezistence in vitro pomocí real-time monitorování buněčné proliferace (xCELLigence,
Acea, San Diego).
Metody
Do studie byli zařazeni pacienti (n=16) podstupující
chirurgický zákrok v dutině břišní z důvodu podezření,
nebo předchozí diagnostiky nádorového onemocnění
(kolorektální karcinom, karcinom rekta, karcinom pankreatu). V průběhu operace (před zahájením případné
resekce) jim byla odebrána periferní krev (PB) (7 ml), intraperitoneální tuk (AT) a peritoneální laváž (PL) (min. 50
ml). Bezprostředně po odběru byly vzorky zpracovány
a nádorové buňky izolovány pomocí imunomagnetické
separace (PB, PL) a přímé kultivace (PB, PL, AT). Získané
buňky byly kultivovány in vitro do bodu dosažení konfluence. Následně byly buňky testovány pomocí xCELLigence – přístroje na citlivost k chemoterapeutikům (cisplatina, gemcitabine, 5-Fu), a to po dobu 24 hodin až
7 dnů. Nová metodika umožňuje při takovém testování
kombinovat léčiva v čase paralelně a taky postupně.
Výsledky
Získaná data podporují myšlenku individualizované onkologické péče a poukazují na rozdíly v citlivosti buněk,
porovnávajíce in vitro kultury nádorových buněk z PB
a PL. Bylo prokázáno, že kultivací nádorových buněk
v prostředí intraperitoneální tukové tkáně (preadipocytů, adipocytů) se populace nádorových buněk stávají
více chemorezistentní. Molekulární mechanismy tukem
indukované rezistence by mohly do budoucna pomoci
identifikovat další potenciální cíle směrované léčby.
Práce byla podpořena ME 10045 KONTAKT/MŠMT
a Ligou proti rakovině ČR.
e-mail: [email protected]
POZDNÍ NÁSLEDKY LÉČBY HODGKINOVA LYMFOMU
MARKOVÁ J.
Interní hematologická klinika FN Královské Vinohrady
a 3. LF UK, Praha
Incidence Hodgkinova lymfomu (HL) je v ekonomicky
vyspělých zemích 2,9/100 000 obyvatel. Více než 70 %
pacientů je v době diagnózy ve věku 17-35 let, častěji
onemocní muži. Pokroky v léčbě HL patří k největším
úspěchům moderní onkologie. Moderními léčebnými
strategiemi je vyléčeno 85-95 % pacientů. Do popředí začaly vystupovat pozdní následky léčby, především
kardiotoxicita a sekundární malignity, na které 15 let
po skončené terapii umírá více pacientů než na HL.
Závažná je též plicní toxicita, poruchy fertility (azoo-
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Abstrakta přednášek a posterů
spermie, amenorea), poruchy funkce štítné žlázy, imunosuprese s infekčními komplikacemi, psychosociální
problémy. Mezi další komplikace patří poškození měkkých tkání (svalů, orgánů gastrointestinálního traktu),
kostí a neurologické komplikace. Naše současné znalosti
o pozdní toxicitě léčby HL se zakládají na sledování pacientů, kteří byli léčeni terapeutickými modalitami, které se již delší dobu nepoužívají. Cílem výzkumu je najít
takovou terapii, která by zajistila maximální kontrolu
tumoru při minimalizaci akutní a dlouhodobé toxicity.
e-mail: [email protected]
KRYODESTRUKCE JAKO ALTERNATIVA
LOKÁLNÍ LÉČBY MALÝCH NÁDORŮ PRSU
PAVLIŠTA D, DANEŠ J.
největší úbytek byl pozorován 6 měsíců po výkonu. U 12
pacientek nebylo možné po roce fibroadenomy identifikovat, u ostatních se výrazně zmenšily. Celková průměrná redukce objemu fibroadenomů po kryodestrukci byla
80 %. U jedné pacientky došlo k chladovému poranění,
které si nevyžádalo další intervenci. Kosmetický efekt
byl výborný a bylo s ním spokojeno 98 % pacientek.
Závěr
Kryodestrukce je efektivní a bezpečná ambulantní metoda lokální léčby fibroadenomů prsu, která má výborné kosmetické výsledky. Výsledky dalších studií účinků
kryodestrukce ukáží, bude-li možné použít tuto metodu
i k léčbě karcinomů prsu.
e-mail: [email protected]
PERSONALIZED THERAPY OF NSCLC
IN CLINICAL PRACTICE
1. LF UK a VFN v Praze
Úvod
Lokální destrukce nádorů je dlouho známá alternativa chirurgické léčby. Její hlavní výhodou je především
minimální zátěž pro pacienta, což je přínosné hlavně
u interně velmi rizikových nemocných, u kterých je
kontraindikovaná celková anestezie. Kryodestrukce má
na rozdíl od ostatních metod lokální destrukce (kauterizace, elektrovaporizace, laservaporizace) velkou výhodu v tom, že je téměř bezbolestná, protože chlad má
i analgetické účinky. Největší překážka kryodestrukce –
sonda, která umožní ochlazovat i tkáně uložené hluboko v těle a nepoškodí kůži, byla v důsledku technického
pokroku odstraněna.
Principem metody je opakované ochlazení (zmrazení)
nádoru na teplotu minus 40-60 stupňů Celsia pomocí
tekutého dusíku. Takto nízké jsou teploty extra- i intracelulární změny tkání. Odumřelé buňky pak vyvolají resorbční reakci.
Materiál a metodika
Do této prospektivní multicentrické studie bylo zařazeno
60 pacientek s histologicky verifikovaným fibroadenomem prsu do velikosti 30 mm. Kryodestrukce byla provedena v lokální anestezii, pod ultrazvukovou kontrolou
ve dvou mrazících cyklech. Follow-up bylo 13 měsíců.
Výsledky
U všech pacientek došlo k redukci objemu fibroadenomů,
PIRKER R.
Department of Medicine I,
Medical University of Vienna, Austria
Systemic therapy is well established in patients with
non-small cell lung cancer (NSCLC). Patients with advanced NSCLC receive palliative chemotherapy, patients
with stage III NSCLC receive chemotherapy as part of
multimodality therapy, and patients with completely
resected NSCLC are candidates for adjuvant chemotherapy. A better understanding of the molecular pathogenesis of NSCLC has resulted in therapeutic advances.
Smoking-associated cancers have been found to be molecularly different from cancers of never-smokers. Customized chemotherapy and targeted therapies have
opened new therapeutic possibilities and are based on
biomarkers that determine those patients who will benefit from treatment.(1)
Pemetrexed has shown better efficacy than gemcitabine in patients with non-squamous cell NSCLC, whereas
gemcitabine has been superior to pemetrexed in patients with squamous NSCLC.(2) Molecular tumor features
such as DNA repair enzymes have been studied as potential biomarkers for customized chemotherapy(3, 4) but
cannot yet be recommended for clinical practice.
Targeted therapies have focused on the inhibition of
Prague ONCO Journal • Leden 2013
61
Abstrakta přednášek a posterů
62
growth factor receptor signaling end of angiogenesis.
(1, 5)
Blockade of the epidermal growth factor receptor
(EGFR) by monoclonal antibodies or tyrosine kinase
inhibitors has been studied in phase III trials.(5) Cetuximab added to first-line chemotherapy improved clinical
outcome including survival compared to chemotherapy
alone in patients with advanced NSCLC(6, 7) and this benefit of cetuximab has recently been shown to be limited
to patients with high EGFR expression in their tumors.(8)
Necitumumab is currently evaluated in phase III trials
in patients with advanced NSCLC. Erlotinib has been
established as second-line and maintenance therapy.(1)
Treatment with tyrosine kinase inhibitors (gefitinib,
erlotinib, afatinib) until disease progression has been
shown to be superior to first-line chemotherapy in terms
of progression-free survival and quality of life in patients with advanced NSCLC and EGFR-activating mutations in their tumors.(9-14) Both gefitinib and erlotinib
have been approved for the first-line therapy in patients
with EGFR-activating mutations. Crizotinib has shown
efficacy in patients with ALK-positive tumors(15, 16) and
is currently approved for second-line treatment in these
patients.
4. Filipits M, Pirker R, Dunant A, et al. J Clin Oncol 2007;25:2735-40.
5. Pirker R, Filipits M. Crit Rev Oncol Hematol 2011;80:1-9.
6. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al. Lancet 2009;373:1525-31.
7. Pujol JL, Lynch T, Rosell R, et al. Eur J Cancer 2009;7(Suppl):S508.
8. Pirker R, Pereira JR, von Pawel J et al. Lancet Oncol 2012;13:33-42.
9. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. NEJM 2009;361:947-57.
10. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. NEJM 2010;362:2380-8.
11. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Lancet Oncol 2010;11:121-8.
12. Zhou C, Wu YL, Cheng G, et al. Lancet Oncol 2011;12:735-42.
13. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Lancet Oncol 2012;13:239-46.
14. Yang JC-H, Schuler MH, Yamamoto N, et al. J Clin Oncol 30, 2012
(suppl; abstr LBA7500).
15. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. N Engl J Med. 2010;363:
1693-703.
16. Shaw A, et al. ESMO 2012 (Abstract LBA1).
17. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. N Engl J Med 2006;
355:2542-2550.
18. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. J Clin Oncol 2009;27:
1227-1234.
Angiogenesis inhibitors have also been studied.(1) Bevacizumab added to first-line chemotherapy improved clinical outcome compared to chemotherapy alone in patients with advanced non-squamous cell NSCLC(17, 18) and
has been approved in combination with first-line chemotherapy for these patients. However, several other
angiogenesis inhibitors failed to improve clinical outcome in patients with advanced NSCLC.
SCHEITHAUER W.
In conclusion, treatment of lung cancer has become
more personalized in recent years. Further progress is
expected through novel targeted therapies and customized chemotherapy. Finally, these new treatments might
also improve outcome in patients with completely resected NSCLC and in patients with locally advanced
NSCLC.
e-mail: [email protected]
References
1. Pirker R, Filipits M. Curr Pharm Des 2009;15:188-206.
2. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. J Clin Ocol 2008;
26:3543-3551.
3. Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, et al. NEJM 2006;355:983-91.
CONTROVERSIES OF ANTI-VEGF AND ANTI-EGFR
TREATMENT STRATEGIES IN mCRC PATIENTS
Dept.of Internal Medicine I & CCC, Medical University
Vienna, Austria
Biologicals, including the antiangiogenetic drugs bevacizumab (Bev) & aflibercept, the anti-epidermal-growth
factor-receptor antibodies cetuximab & panitumumab,
and the very recently approved multikinase inhibitor
regorafenib have undoubtedly enriched our therapeutic armentarium in the management of patients with
metastatic colorectal cancer (mCRC). Bevacizumab as
a chemotherapy combination partner implicates the following advantages: (1) effectiveness invariable of KRAS
mutational status, (2) synergistic activity when combined
with fluoropyrimidines, oxaliplatin or irinotecan, (3) significant benefit in progression-free/overall survival (PFS/
OS) in the first-line (FU/IFL) and second-line line setting
(E3200-, TML- and BEBYP trial), (4) incommon (severe)
adverse events & definitively no potentiation of chemotherapy-associated toxicities, (5) as well as a convenient
dose schedule (every 2 or every 3 weeks). The borderline
potential of Bev to increase objective response rates of
chemotherapeutic regimens is relativated by subgroup
analyses in patients with wildtype KRAS in 3 randomised
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Abstrakta přednášek a posterů
phase III trials: in the pivotal AVF 2107g trial (IFL ± Bev),
PACCE trial (FOLFOX + Bev ± panitumumab) and the
MACRO trial (XELOX + Bev until PD vs. x6 followed by
Bev maintenance treatment), objective response rates
ranging from 56 % to 60 % have been described. Similarly, rather outstanding response activitiy (73-78 %) and
potential curative resection rates have been noted in
several phase II studies of patients with mCRC liver-only
metastases.
Anti-EGFRs are only active in KRAS wildtype, require
a continuous infusional 5-FU backbone chemotherapeutic regimen, and are associated with (therapeutically
desirable) skin toxicity as well as an increase in certain
cytotoxic adverse reactions such as diarrhea. The reported, superior response activity and potential to improve
PFS & OS in the first- and third-line setting compared to
chemotherapy alone are appreciated, but balancing activity & treatment tolerance, they might be reserved for
later lines of treatment, i.e., after Bev failure. The definitive answer, which biological agent is the best chemotherapy combination partner in KRAS wildtype mCRC,
will be given upon presentation of the outcome of the
German/Austrian FIRE-3 trial (FOLFIRI + Bev vs. FOLFIRI
+ cetuximab; n=750) during the next ASCO Meeting in
June 2013.
e-mail: [email protected]
LOKÁLNÍ LÉČBA „CARCINOMA IN SITU“ (CIS)
STRNAD P.
Gynekologicko-porodnická klinika FN Motol a 2. LF UK
Karcinom prsu in situ nebo má svou duktální (DCIS) a lobulární (LCIS) variantu, která patří společně s atypickou
lobulární hyperplazií do komplexu tzv. lobulární neoplazie (LN).
Lobulární CIS – lobulární neoplazie
Lobulární CIS byl poprvé popsán v roce 1941 (Foote a
Stewart) a jako léčba byla doporučována prostá mastektomie. LCIS bývá diagnostikován patologem nejčastěji
jako náhodný nález v biopsii provedené z jiných důvodů. Jeho incidenci je proto obtížné exaktně stanovit. Podle různých retrospektivních histopatologických studií
je odhadována mezi 0,5-3,6 % všech benigních biopsií.
V 70. letech minulého století bylo doporučováno k mastektomii připojit biopsii či segmentální resekci kontralaterálního prsu (Rosen). Nicméně již od roku 1978 začal
Haagensen se spolupracovníky razit termín „lobulární
neoplazie“ a obhajovat minimální chirurgickou intervenci.
Dalším pozorováním se zjistilo, že riziko vývoje invazivního karcinomu v průběhu 20 let po diagnóze LCIS se
pohybuje okolo 25 %. Kuriózní však je, že 65 % těchto
karcinomů bylo histotypem duktálních a oba prsy byly
postiženy přibližně stejným dílem. LCIS se vyskytuje typicky multicentricky (90 % případů) a bilaterálně (70 %).
To znamená, že LCIS (lobulární neoplazie) je spíše markerem vysokého rizika vývoje karcinomu (25 %) v obou
prsech než typickou premaligní lézí. Z chirurgického
hlediska to znamená, že pro odstranění rizika je zapotřebí provedení oboustranné mastektomie. V porovnání s rizikem recidivy invazivního karcinomu a při věku
pacientek, které jsou obecně o 5-15 let mladší než ženy
s duktální lézí, považuji tento postup za dosti agresivní,
indikovaný pouze při prokázané genetické mutaci.
V současné době probíhají diskuse o dalším postupu při
nálezu LCIS z jehlové biopsie. Názory se různí, optimisté
ve svých studiích nenalezli význam chirurgické exstirpace pro upstaging low-grade LCIS a čisté atypické lobulární hyperplazie. Nicméně většina autorů nalezla v resekátech po jehlové biopsii lobulární neoplazie různé formy
DCIS až invazivní karcinomy s frekvencí 3-16 %, takže
jednoznačně doporučují následnou chirurgickou intervenci. Vzhledem k tomu, že jehlová biopsie je prováděna
pro podezřelý nález na zobrazovacích metodách a získaný vzorek není samozřejmě reprezentativní, potom dle
mého názoru je i při nálezu LCIS následná chirurgická
invaze nezbytná. U žen se známou lobulární neoplazií doporučujeme jejich pečlivé sledování, eventuálně
ve spolupráci s onkology nějaký typ chemoprevence.
Duktální CIS – intraduktální karcinom
DCIS je maligní intraduktální proliferace, která zatím
plně neprojevila maligní fenotyp, tzn. invazi. Jedná se
o heterogenní skupinu s rozsáhlým spektrem genetických abnormalit a biologických vlastností. Patogeneze
progrese v invazivní typ není jasná a podle dosud známých histopatologických kritérií ji neumíme předvídat.
Nicméně, DCIS je typická prekurzorová léze, ze které se
vyvine přibližně u 30 % žen invazivní karcinom v průběhu 5-10 let od biopsie. Recidivy se tvoří v místě původní
Prague ONCO Journal • Leden 2013
63
Abstrakta přednášek a posterů
64
léze, nebo alespoň v příslušném kvadrantu prsu. Intraduktální karcinom nepřekračuje bazální membránu duktu, může se však šířit intraduktálně na poměrně velkou
vzdálenost od místa vzniku.
Silverstein nalezl v souboru žen, které prodělaly konzervativní chirurgický výkon, 8letý interval bez lokální
recidivy 93 % ve skupině 1, 84 % ve skupině 2 a 61 %
ve skupině 3.
Diagnostika
Do doby screeningu byla diagnóza možná jen u velkých
hmatných DCIS, kterých je naprosté minimum. DCIS se
často manifestuje jako shluky mikrokalcifikací bez detekovatelné formace. Zavedení screeningové mamografie přineslo ohromný vzestup záchytu DCIS především
díky mikrokalcifikacím. V roce 2011 bylo screeningem
v České republice zachyceno 2 959 karcinomů, z čehož
bylo 9,7 % ve stadiu CIS, což je v souladu se zahraničními údaji. Další zlepšení diagnostiky přineslo zavedení
stereotakticky asistované vakuové biopsie s možností
aplikace lokalizačního klipu do centra léze. Úloha magnetické rezonance, mamární duktoskopie či duktální laváže v diagnostice DCIS má roli spíše experimentální.
Při sledování frekvence lokálních recidiv (LR) na základě velikosti léze léčené jen chirurgicky, byla po 10letém
sledování nalezena 11% frekvence LR u nádorů menších
10 mm oproti 48% frekvenci LR u nádorů nad 10 mm
(Ottesen). Francouzská studie nenalezla rozdíl recidiv
podle velikosti primární léze, referuje však o významném vlivu radioterapie, která redukovala frekvenci recidiv na 11 %, respektive na 13 % u lézí větších 10 mm
(Cutulli).
Klasifikace a prognóza
Starší rozdělení DCIS rozlišovalo dvě kategorie: higha low-grade, především podle přítomnosti či nepřítomnosti tzv. „komedo nekrózy“. Komedo nekróza je spojena s vyšším maligním potenciálem, těmto lézím často
chybí exprese hormonálních receptorů a mívají vyšší
proliferační index a overexpresi HER2 onkogenu. U low-grade DCIS léčeného pouze exstirpací kolísala frekvence
lokálních recidiv okolo 6 % a u high-grade lézí stoupala
frekvence recidiv až na 32 % (MacDonald).
V současnosti převládá dělení podle jaderného gradingu
na G1-3 (EORT). Silverstein navrhl pragmatický skórovací index (Van Nuys prognostic index – VNPI) pro určení
rizikového potenciálu DCIS, viz tabulka 1.
Tabulka 1: Van Nyus prognostický index
Parametr/skupina
1
2
3
Klasifikace (jaderný
grade, komedo nekróza)
grade 1-2,
bez nekózy
grade 1-2,
s nekrózou
grade 3,
s/bez nekrózy
Resekční okraje
 10 mm
1-9 mm
< 1 mm
Velikost DCIS
< 15 mm
16-40 mm
> 40 mm
Věk
> 60 let
40 – 60 let
< 40 let
Jako nejdůležitější rizikový znak se však jeví stav resekčních okrajů exstirpovaného vzorku. Tento faktor
je o to významnější, že chirurgický výkon probíhá téměř „na slepo“, chirurg se řídí nálezem na mamografii
a k lézi zavedeným vodičem. Lokalizační vodič se může
při zavádění nebo při pohybech pacientky ohnout, zalomit, či centrum léze minout. V těchto případech je
nutno k dosažení žádoucích okrajů odstranění většího
objemu tkáně prsu, což má své estetické konsekvence
bez vlivu na onkologickou bezpečnost. V případech, kdy
je DCIS označen lokalizačním mikroklipem, můžeme
ke klipu deponovat radiofarmakum a tuto oblast resekovat za pomoci gamasondy (metoda ROLL). Výhodou je,
že odpadá riziko dislokace, označeno je přesně centrum
léze a více šetříme zdravou tkáň prsu.
Jedna z provedených metaanalýz o vztahu resekčních
okrajů k riziku lokální recidivy nalezla jako určitý práh
spolehlivosti okraj velikosti 2 mm (vzdálenost okraje
léze od linie řezu). Okraj nad 2 mm měl frekvenci LR
5,8 %, zatímco okraj jen 1 mm měl LR v 10,4 %. Nejnižší frekvence recidiv byly při velikosti okraje nad 5 mm
(3,9 %) v 5letém intervalu sledování (Dunne).
Z uvedených skutečností vyplývá, že chirurgický přístup
k DCIS by měl být identický jako k invazivnímu karcinomu. Nejlepší výsledky v kontrole nemoci má samozřejmě mastektomie, u které je desetiletý interval bez
recidivy až 98,2 % oproti 89,7 % u konzervativního výkonu. Mastektomie bez výkonu v axile byla původním
řešením při diagnóze DCIS. V současné době bývá mastektomie indikována u velkého postižení, při rozsahu
DCIS 4-5 cm a více, při multifokálním výskytu léze nebo
při šíření přes kvadrant prsu. Vedle prosté mastektomie
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Abstrakta přednášek a posterů
je možno volit tzv. skin-sparing výkon nebo subkutánní
mastektomii s dokonalým ošetřením subareolárních terminálních duktů. Otázka okamžité nebo odložené rekonstrukce prsu po radikálních výkonech zůstává otevřená,
nicméně při současné úrovni zobrazovacích metod by
argument o špatné lokální kontrole po okamžité rekonstrukci již neměl platit.
Prs šetřící výkony
DCIS je lokální onemocnění, kterému chybí základní atributy malignity, což jsou invaze do stromatu a vzdálené metastázy. Proto by logicky měla dostačovat lokální
léčba bez ohledu na počet dalších re-excisí pro dosažení
adekvátních okrajů. U nehmatných nonkomedo lézí bývají recidivy jen okolo 2 %.
Kontroverze provázejí i otázku následné radiační léčby
po konzervativním chirurgickém výkonu. Americká studie NASBP B-17 prokázala statisticky významnou redukci frekvence LR z 32 % u žen léčených jen chirurgicky
oproti 16 % frekvenci recidiv u žen s následnou radioterapií (folow-up 12 let). Při rozhodování o radioterapii
pomáhá VNPI. V případech, ve kterých dosahuje VNPI index 3-4, u low-grade lézí, malých nonkomedo lézí mnoho autorů doporučuje možnost vynechání radioterapie.
Počet takovýchto případů je až 30 % a vcelku se shoduje
s uváděnou frekvencí, kdy DCIS jako low-grade léze bez
jakékoli léčby nezíská invazivní fenotyp.
Ve skupině s VNPI 5-7 je riziko lokální recidivy až 17 %
a ženy budou profitovat z radioterapie, při indexech 8-9
je očekávána LT v 8 letech až 60 % a v těchto případech
by mělo být zvažováno radikální řešení – mastektomie.
Biopsie sentinelové uzliny
Čistý DCIS nemá potenciál lymfangionvaze, to znamená,
že vyšetřování regionálních lymfatických uzlin nemá
význam. Nicméně francouzská studie nalezla v případech DCIS až 13 % postižení sentinelové uzliny, což je
frekvence postižení obdobná jako u invazivních karcinomů stadia T1 (do 20 mm). To však znamená, že pod
původní diagnózou DCIS se skrýval invazivní či mikroinvazivní karcinom. V současné době je indikováno vyšetření sentinelové uzliny u velkých a hmatných DCIS,
při velikosti nebo ploše mikrokalcifikací na mamografii
nad 40 mm, u high-grade DCIS a při rozsáhlém intraduktálním šíření, kdy je indikována mastektomie. Stává se,
že i patolog při prokrájení vzorku může ložisko invaze
minout, a potom pozitivní nález v sentinelové uzlině
znamená přítomnost invazivního karcinomu, který je
zapotřebí adekvátně zaléčit.
Souhrn
Lokální léčba DCIS nemůže být uniformní, je nutno ji řešit individuálně dle konkrétních histopatologických výsledků biopsie a s přihlédnutím k názoru pacientky. Další
možnosti pro léčbu i prevenci otevírá rozvíjející se genetická analýza a studium genetických abnormalit u DCIS.
e-mail: [email protected]
Literatura
1. Foote FW, Steward FW. Lobular carcinoma in-situ: A rare form
of mammary carcinoma. Am J Pathol 1941;17:491-505.
2. Rosen PP, Braun DW Jr, Lyngholm G, Urban JA, Kinne DW. Lobular
carcinoma in-situ of the breast: Preliminary results of treatment
by ipsilateral mastectomy and contralateral breast biopsy. Cancer
1981;47:813-819.
3. Haagensen CD, Lane N, Lattes R, Bodian C. Lobular neoplasia
(so-called lobular carcinoma in situ) of the breast. Cancer
1978;47:813-819.
4. MacDonald HR, Silverstein MJ, Mabry H. Local control in ductal
carcinoma in-situ treated by excision alone: incremental benefit of
larger margins. Am J Surg 2005;190(4):521-525.
5. Silverstein MJ. The University of Southern California/Van Nuys
prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast.
Am J Surg 2003;186(4):337-343.
6. Ottesen GL, Graversen HP, Blichert-Toft M, Christensen IJ,
Andersen JA. Carcinoma in situ of the female breast. 10 years
follow-up results of a prospective nationwide study. Breast Cancer
Res Treat 2000;62(3):197-210.
7. Cutuli B, Cohen-Solar-le Nor C, deLafontan B. Breast-conserving
therapy for ductal carcinoma in situ of the breast: The French
Cancer Centers´ experience. Int J Rad Oncol Biol Phys 2002;53(4):
868-879.
8. Dunne C, Burke JP, Morrow M, Kell MR. Effect of margin status on
local recurrence after breast conservation and radiation therapy
for ductal carcinoma in situ. J Clin Oncol 2009;27(10):1615-1620.
RADIOTERAPIE PŘI MINIMÁLNÍM POSTIŽENÍ
AXILÁRNÍCH UZLIN U KARCINOMU PRSU
ŠLAMPA P.
Klinika radiační onkologie LF MU,
Masarykův onkologický ústav, Brno
Indikace ozáření regionální lymfatické oblasti u pacientek s karcinomem mamy se řeší mezi radiačními onko-
Prague ONCO Journal • Leden 2013
65
Abstrakta přednášek a posterů
logy řadu let a kritéria zařazení radioterapie se zvláště
u minimálního postižení axilárních uzlin, tj. 1-3 pozitivní uzliny, v historii různě mění, někdy i zásadně. Tyto
změny souvisejí se zavedením nových operačních technik do klinické praxe (minimalizace rozsahu disekce axily, exstirpace sentinelové uzliny, vytvoření nomogramů
k určení disekce axily aj.), nových postupů při makroa mikroskopickém vyšetření a hodnocení preparátů (izolované nádorové buňky – ITC, mikro- a makrometastáza)
a také s moderním vývojem ozařovacích systémů (3D
plánování, fixační systémy aj.).
66
V 90. létech minulého století se radioterapie oblasti celé
axily, podklíčku a nadklíčku indikovala při postižení více
než 3 axilárních uzlin, přičemž minimální počet vyšetřených uzlin měl být celkem 10-12. Prováděla se disekce celé axily. Začátkem tohoto století se zavádí do chirurgické praxe disekce jen 1. a 2. etáže axilárních uzlin
s cílem snížit riziko pooperačních lymfedémů. Také indikace ozáření svodných lymfatik při postižení 1-3 uzlin
se specifikuje. Indikací je extrakapsulární šíření metastatického postižení, lymfangioinvaze, neúplná disekce
axily atd. Mění se cílové objemy radioterapie – ozařuje
se jen 3. etáž axily, podklíček a nadklíček. Postupně však
přibývá prací, které dokumentují význam ozáření svodných lymfatických oblastí i při postižení 1-3 uzlin v axile
na lokální kontrolu (90 % vs. 79 %) i na celkové přežití
(87 % vs. 74 %) (Kim SI a kol., IJROBP, 2011).
V rámci kongresu americké onkologické společnosti
ASCO v r. 2011 Buchholz v edukační knize z kongresu
uvádí výsledky metaanalýzy (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group), která potvrzuje snížení rizika
regionální recidivy a prodloužení celkového přežití. Nicméně přínos pooperačního ozáření svodných lymfatických oblastí považuje za nízké, neboť dlouhodobé riziko
lokální a regionální recidivy je pouze 12-15 %. Závěrem
své práce uvádí konsensus americké onkologické společnosti (ASCO) a radioterapeutické společnosti (ASTRO)
ve smyslu stále otevřené otázky při určení indikace radioterapie axily při minimálním postižení uzlin. Výroční
zpráva z kongresu však na základě výsledků randomizovaných studií fáze III jednoznačně potvrzuje snížení
četnosti regionálních recidiv a vzdáleného rozsevu při
zařazení ozáření lymfatických oblastí při nálezu 1-3 pozitivních uzlin u pacientek s časným nádorem prsu.
Standardy NCI pokládají radioterapii u minimálního
postižení uzlin v axile za nejasnou otázku, nicméně ozáření svodné lymfatické oblasti může být přínosné v lé-
čebných výsledcích. Dále tyto standardy uvádějí zvýšení rizika lymfedému horní končetiny 2-10 % po disekci
na 13-18 % po disekci s adjuvantní radioterapií v oblasti
axily a nadklíčku.
Většina léčebných standardů doporučuje v případě pozitivní sentinelové uzliny doplnit disekci axily. Přibližně
u jedné poloviny až dvou třetin pacientek následný axilární disekát pro pozitivní sentinelovou uzlinu už žádné metastázy neobsahuje. Nabízí se tedy otázka, zda je doplňování disekce opravdu vždy nutné. Objevují se práce, které
se zabývají stanovením predikce postižení dalších uzlin
a potřeby provedení disekce na základě dalších charakteristik primárního nádoru, jako jsou velikost, multicentricita, lymfangioinvaze apod. Byla zveřejněna řada vícerozměrných prediktivních modelů, z nichž nejznámější je
tzv. nomogram MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center z r. 2003). Na základě vlastních dat byl vytvořen
i nomogram MOÚ, který ukazuje poměrně dobrou přesnost (Coufal O., Postgraduální medicína, 2012).
Probíhající studie AMAROS (After Mapping of the Axilla:
Radiotherapy Or Surgery) má za cíl srovnat výsledky u pacientek s pozitivním nálezem sentinelové uzliny, u kterých následuje disekce axilární oblasti nebo radioterapie. Nábor pacientek byl ukončen v r. 2010, celkem
bylo v 35 centrech zařazeno do studie 4 827 pacientek.
Celkové výsledky zatím nejsou známé, jsou publikovány jen dílčí závěry, které neprokazují rozdíl mezi oběma
skupinami pacientek léčených disekcí nebo radioterapií.
Indikace radioterapie regionálních uzlin po disekci uzlin dle
MOÚ (odpovídají americkým kritériím NCCN a evropským
standardům ESMO): Za adekvátní axilární disekci se považuje odstranění uzlin I. a II. etáže v počtu 6 vyšetřených
uzlin (některá kritéria uvádějí počet 10 uzlin). Většina
autorů považuje disekci axily za diagnostický výkon
a netrvá striktně na počtu 6 či 10 vyšetřených uzlin. Pokud je provedena kompletní disekce axily (I., II. etáž),
není doporučena radioterapie na oblast celé axily. Ozáření celé axily se zvažuje při neadekvátní disekci axily.
Dále se k radioterapii indikuje podle stavu regionálních
uzlin:
• v případech 4 a více pozitivních uzlin se provádí
ozáření oblasti apexu axily a oblastí nadklíčkových
a podklíčkových uzlin;
• v případech 1-3 pozitivních uzlin se provádí ozáření
oblasti apexu axily a oblastí nadklíčkových a podklíčkových uzlin při přítomnosti rizikových faktorů:
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Abstrakta přednášek a posterů
věk pod 50 let, stupeň diferenciace nádoru G3,
pozitivní okraj chirurgického preparátu,
lymfangioinvaze, velikost tumoru nad 5 cm, event.
individuální zvážení ozáření apexu axily,
nadklíčkových a podklíčkových uzlin;
• při negativních uzlinách se radioterapie na oblast
regionálních lymfatických uzlin neprovádí.
V případě léčby pokročilého stadia onemocnění neoadjuvantní chemoterapií a následným chirurgickým zákrokem se adjuvantní radioterapie řídí předléčebnou TNM
klasifikací, tzn. v případě předléčebné pozitivity nálezu
na svodných lymfatických uzlinách se indikuje ozáření
lymfatických oblastí i při negativním nálezu uzlin z disekce axily.
Závěrem lze stanovit, že při indikaci ozáření regionálních lymfatických uzlin u časného karcinomu prsu s minimálním postižením axilárních uzlin (1-3 uzliny) existují určitá pravidla, nicméně je v mnoha případech nutné
zvážit řadu faktorů individuálního charakteru. U vysoce
rizikových pacientek (lymfangioinvaze, estrogen negativní, léze větší než 4 cm) je ozáření svodné lymfatické
oblasti (3. etáž, infra- a supraklavikulární uzliny) po disekci indikované a není-li provedena disekce, pak je doporučené ozáření celé regionální svodné lymfatické oblasti (Šlampa P. a kol. Radiační onkologie v praxi, 2011).
Výhledově mohou být nomogramy odhadu postižení uzlin vodítkem při rozhodování také o cílových objemech
při radioterapii. V případě nálezu pouze izolovaných nádorových buněk (ITC) v uzlině (i v sentinelové) lze individuálně zvážit vynechání nejen disekce axily, ale i ozáření
(samozřejmě nejsou-li přítomny další rizikové faktory).
Tato práce byla financována z institucionální podpory
výzkumné organizace poskytnuté MZ ČR.
e-mail: [email protected]
VIZE PERSONALIZOVANÉHO SCREENINGU
PLICNÍCH KARCINOMŮ
VOTRUBA J, PETRUŽELKA L, KOLEK V.
VFN UK Praha
Plicní rakovina reprezentuje stále 12,3 % všech nových
diagnostikovaných případů rakoviny. Onemocnění má
vyšší incidenci u mužů (i když indicence u žen na úkor
mužů v poslední době stoupá). Kouření cigaret je dobře dokumentovanou příčinou plicní rakoviny a asi 90 %
případů tohoto onemocnění je kouřením přímo způsobeno. Byla také jasně dokumentována závislost počtu
vykouřených cigaret/den, hloubky inhalace a věku kuřáka na vznik plicní rakoviny. V posledních několika letech je vyvíjeno maximální úsilí o to, aby se diagnostika
bronchogenního karcinomu zkvalitnila a zejména zrychlila. Pokud totiž onemocnění zachytíme v jeho pozdní
fázi, jak je u nás a i ve světě zatím obvyklé, je pětiletá
úmrtnost kolem 85 %. Vysvětlení tohoto špatného přežívání je pravděpodobně v rozsahu onemocnění při diagnostice. V době diagnózy má totiž jen 20 % pacientů
lokalizovanou chorobu, zatímco 25 % má již rozšíření
do regionálních uzlin a 55 % má vzdálené metastázy.
I v případě, kdy je nádor radiologicky lokalizován, je pětileté přežití jen 30-40 %.
U pacientů, u kterých byla provedena radikální léčba
plicní rakoviny, je vyšší riziko vzniku druhého primárního tumoru. Chronická obstrukční plicní nemoc je také
asociována se zvýšeným rizikem rozvoje plicní rakoviny,
u mužů je FEV 1 nižší než 70 % spojeno s 2,23x zvýšeným rizikem a u žen je to 3,94x vyšší riziko.(1)
Výsledky NLST prokázaly 20% snížení mortality u pacientů zařazaných do screeningu pomocí low dose spiral
CT oproti skupině pacientů sledovaných pomocí skiagramu hrudníku. Tato velká studie změnila dlouholetý
nihilismus ve vztahu k časné diagnostice plicní rakoviny.
Námi navrhovaná studie sekundární screeningové strategie chce užít pravidelná CT s nízkou dávkou záření
u skupiny pacientů po kurativní léčbě bronchogenního
karcinomu stadia T12N0 s konkomitantní CHOPN stadia
II a horšího.
Předpokládáme, že u pacientů v proaktivní kohortě
u těchto vysoce rizikových pacientů budeme schopni
zachytit vyšší procento dalších primárních tumorů ve
srovnání se skupinou sledovanou dle současných standardů léčby. Předpokládáme také, že u proaktivně sledované skupiny pacientů dojde ke snížení úmrtnosti na
plicní rakovinu o minimálně 25 %.
Kolektiv autorů se bude ucházet o grantové prostředky
k realizaci projektu v letech 2013-2016.
e-mail: [email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2013
67
Abstrakta přednášek a posterů
Literatura
1. Wasswa-Kintu, et al. Relationship between reduced forced expiratory
volume in one second and the risk of lung cancer: a systematic
review and meta-analysis. Thorax 2005;60:570-5. Review.
SÚČASNÉ MOŽNOSTI PREVENCIE
FEBRILNEJ NEUTROPENIE V ONKOLÓGII
WAGNEROVÁ M.
Autorka sa zaoberá v svojej prezentácii aj postupom pri
rozhodovaní o primárnej profylaxii a tiež upozorňuje
na režimy vyvolávajúce epizódy febrilnej neutropenie
s vyššou pravdepodobnosťou, ako je 20 %.
V závere prezentácie upriamuje pozornosť aj na liečbu
opakovaného výskytu febrilnej neutropenie.
VOÚ a. s. Košice
Jednou z najčastejších komplikácií protinádorovej chemoterapie je febrilná neutropenia.
Podľa typu protinádorovej liečby možno predpokladať
jej dĺžku ale aj hĺbku.
68
Diagnostické vyšetrenie pri epizóde febrilnej neutropenie, ako aj vyhodnotenie jej závažnosti, je základom
úspešného zvládnutia problému.
Febrilná neutropenia sa definuje ako horúčnatý stav
s teplotou vyššou ako 38,3-38,5 st C jednorázove, alebo
38,0 st C, ktorá trvá dlhšie ako 1-6 hodín, alebo 38,4 st C
s trvaním aspoň 24 hodín. Takáto teplota je vždy spojená s koncentráciou neutrofilou menej ako 0,5x109 l. Febrilná neutropenia je aj nezávislým rizikovým faktorom
vzniku infekčných komplikácií, čo predstavuje pre onkologického pacienta vážne ohrozenie.
V posledných rokoch prebehlo niekoľko významných klinických štúdií a metaanalýz, ktoré dali podnet k vzniku
nových odporúčaní pre prevenciu, ale aj liečbu, febrilnej
neutropenie. Tak v roku 2006 bolo vydané odporúčanie
EORTC a ASCO, v roku 2010 ESMO a IDSA a v roku 2011
to bolo odporúčanie NCCN, ktoré pamätá aj na seniorov
s onkologickým ochorením.
Prevencia febrilnej neutropenie pomáha zabezpečiť dodržanie dávkovej intenzity aplikovanej chemoterapie,
ktorá sa významnou mierou odzrkadľuje na prežívaní.
Febrilná neutropenia vyžaduje liečbu širokospektrálnymi antibiotikami, antimykotikami a v niektorých indikovaných prípadoch aj leukocytárnymi rastovými faktormi.
Profylaktická aplikácia širokospektrálnych antibiotík
u asymptomatických pacientov v hlbokej leuko- alebo
neutropenii je indikovaná len v určitých klinických situáciach.
e-mail: [email protected]
DIAGNOSTICKÝ DEFICIT I. A II. TYPU
A DŮSLEDKY PRO ONKOTERAPII
ŽALOUDÍK J.
LF MU Brno, KOC Jihlava a ÚVN Praha
Úvod a teoretická východiska
Solidní zhoubné nádory prvního, případně druhého klinického stadia, omezené jen na orgán svého vzniku bez
průkazu metastáz by po radikálním lokálním odstranění
teoreticky už neměly pacienty hubit metastazováním
a progresí onemocnění. Nicméně se tak v míře odlišné
u různých onkologických diagnóz neděje. Různá, ale nemalá část těchto nemocných s původně relativně časným záchytem nemoci na nádorové onemocnění do pěti
let umírá. Znamená to, že rozsah onemocnění byl podhodnocen. Buď nebyl řádně došetřen, nebo šlo o subklinickou diseminaci, kterou současné rutinní diagnostické
postupy nedokázaly zachytit. Tento rozpor mezi primární
diagnózou relativně časného, lokálně limitovaného klinického stadia onemocnění a jeho pozdější vzdálenou
progresí lze pracovně označit jako diagnostický deficit
I. typu (DD1).
Nemocní se solidními zhoubnými nádory čtvrtého, prokazatelně již diseminovaného stadia, kteří nebyli léčeni
žádnou specifickou protinádorovou terapií, by nepochybně měli po jisté době na nádorové onemocnění zemřít. Nicméně se tak v různé, byť jen malé, míře během
pětiletého i delšího sledovaného období kupodivu neděje. Tyto případy dlouhodobějšího soužití onkologicky nemocných s pokročilými zhoubnými nádory dosud neumíme ve skupině neléčených pacientů nikterak vytipo-
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Abstrakta přednášek a posterů
vat či předpovědět a takovou situaci lze pracovně nazývat diagnostickým deficitem II. typu (DD2).
Je jistě škoda, že obě situace a oba tyto typy diagnostických deficitů nejsou v současné onkologii předmětem
většího zájmu jak ve výzkumu, tak v klinické praxi, neboť rozbor příčin DD1 by nepochybně vedl ke zlepšení
kvality diagnostiky i racionální léčby a analýzy případů
DD2 pak patrně k hlubšímu poznání nádorové biologie
i míry heterogenity chování klasifikačně zdánlivě shodných nádorů. Je třeba zdůraznit, že diagnostický deficit
zpravidla neznamená lékařské pochybení či zanedbání
diagnostických standardů, ale více je dán nedostatečnou
úrovní našeho medicínského poznání. Zdrojem pokroku
v onkologii však nemusí být jen srovnávání zprůměrovaných výsledků ve velkých souborech, ale také komparace
méně četných situací i extrémů s hledáním příčin nečekaných nebo dosud neznámých odlišností.
Metodika
Pro popis a porovnání míry diagnostických deficitů I.
a II. typu bylo v této studii využito údajů populačního
Národního onkologického registru České republiky z let
2003-2007, dostupných v softwarovém systému SVOD.
Analýza byla provedena pro 14 častých diagnóz solidních zhoubných nádorů s tisícovou roční incidencí, tedy
C15, C16, C18, C20, C23-24, C25, C34, C43, C50, C53, C56,
C61, C64 a C67. Analýza byla omezena věkem do 60 let,
aby pravděpodobnost příměsi komorbidit, terapii limitujících či jiných život ohrožujících nenádorových onemocnění byla nižší než ve věkově nediferencované populaci zahrnující i senium.
Data NOR jsou rutinně korigována validačním procesem tak, aby údaje o případech a onkologických onemocněních a jejich průběhu byly potvrzeny jednak histologickou verifikací typu zhoubného nádoru, a jednak údaji z registru zemřelých. Předpokládáme-li, že
vážnější život ohrožující stavy a komorbidity zpravidla
rozhodnou o úmrtí do 1-2 let, zaslouží z hlediska sledování další nečekané progrese původně časného nádoru
nebo neočekávaného přežívání s nádorem pokročilým
pozornost až období od 2 do 5 let, případně delší. Ačkoli by bylo možno DD1 i DD2 exaktně vyčíslit procentem
přežívajících dvou-, tří-, čtyř- nebo pětileté období, jde
v této studii spíše o celkovou orientaci o objemu nemocných, kteří v daném pětiletém období buď nečekaně relabují (DD1), nebo neočekávaně dlouho přežívají (DD2),
a hodnoty jsou proto uváděny spíše rámcově pro srov-
nání mezi 14 nejčastějšími onkologickými diagnózami.
V případě lokalizovaných klinických stadií I a II byly
hodnocené počty nemocných se zhoubnými nádory (ZN)
jícnu, žaludku, žlučových cest a pankreatu stovkové,
u ostatních 10 diagnóz pak tisícové. Ve skupině ZN prsu
a hrdla děložního byly zařazeny pouze případy klinického stadia I, neboť klinické stadium II ZN prsu zde zčásti znamená, na rozdíl od ostatních sledovaných ZN, už
také přítomnost uzlinových metastáz, stadium II ZN cervixu podle FIGO pak již propagaci mimo orgán vzniku
nádoru. Přesto u ZN prsu mohlo být hodnoceno plných
5 496 případů klinického stadia I, u ZN cervixu pak 1 920
případů.
Neléčených nemocných v klinickém stadiu IV bylo samozřejmě pro hodnocení k dispozici daleko méně, přesto však šlo o soubory o minimálně několika desítkách,
ovšem také soubory stovkové a mnoho set případů neléčených nádorů bylo možno hodnotit třeba u ZN plic
a pankreatu.
Za hodnocené pětileté období z let 2003-2007 jsou tedy
nepochybně k dispozici reprezentativní vzorky případů nejčastějších ZN. Delší, třeba desetileté období z let
1998-2007, by tyto počty sice zdvojnásobilo, ale analýza by byla zase zatížena větším šumem z interkurencí
a stárnutí sledovaného souboru.
Výsledky
Nejvyšší DD1 s více než 50 % zemřelými na zdánlivě časně diagnostikované nádory během pěti let vykazují ZN
jícnu, žlučových cest a pankreatu.
Mezi 30-40 % se pohybuje pětileté úmrtí nemocných se
zdánlivě časnými stadii ZN žaludku a plic. V intervalu 10-20 % se vyskytují ZN tlustého střeva, konečníku
a močového měchýře, do 10 % pak ZN ledvin, vaječníků
a prostaty. Zcela minimální úmrtnost nemocných s časnými stadii nádorů do 5 % lze nalézt u ZN prsu, cervixu
a maligního melanomu.
Podíl nemocných neléčených a dlouhodobě žijících s pokročilým onemocněním čtvrtého klinického stadia je podle očekávání nejvyšší u ZN prostaty a dosahuje 20-30 %.
Nezanedbatelných 10-15 % nemocných přežívá několik
let také s neléčeným pokročilým ZN prsu nebo maligním melanomem, nejvýše do 10 % jsou to nemocní se
ZN ledvin a vaječníků. U ZN cervixu, močového měchýře, tlustého střeva a rekta, ovšem i žlučníku a žlučových
Prague ONCO Journal • Leden 2013
69
Abstrakta přednášek a posterů
cest, je to jen kolem 5 %. Nemocných přežívajících s neléčeným pokročilým ZN pankreatu, žaludku, jícnu a plic
několik let je podle očekávaní naprosté minimum, snad
do 2-3 %, nejde však přesto o množiny nulové.
Diskuse
K nejpřesněji diagnostikovaným nádorům s minimálními oběma diagnostickými deficity typu I i II patří především ZN prsu, hrdla děložního a maligní melanom,
nejhůře jsou na tom podle předpokladu ZN pankreatu,
žlučových cest, jícnu a žaludku.
Z hlediska racionální onkoterapie by se tedy měla adjuvantní, případně neoadjuvantní chemoterapie soustředit především na nádory z vysokým DD1 s vědomím
pravděpodobného podhodnocení stadia a v zájmu zlepšení léčebných výsledků.
70
Je proto s podivem, že ze sledovaných 14 diagnóz je
adjuvantní chemoterapie rutinně prováděna a různými
studiemi, grémii či koncily doporučována pouze u ZN
prsu, kde je ovšem DD1 zjevně nejnižší a první stadium
zde s vysokým stupněm jistoty vskutku znamená lokalizovaný nádor. Srovnáním 3 218 žen léčených adjuvantní
chemoterapií a 2 278 žen, které podstoupily jen lokální
léčbu bez chemoterapie, nelze v datech populačního registru NOR z let 2003-2007 navíc prokázat v pětiletém
přežití naprosto žádný rozdíl.
U četných diagnóz s vysokým DD1 se naopak soudí,
že adjuvantní chemoterapie přínosná není, ač z logiky
věci by však hledání účinné adjuvance bylo potřebnější
než právě u časných forem ZN prsu, které jsou patrně ve většině systémově nadléčovány (overtreatment).
Určitou limitací rychlejšího pokroku v omezování podhodnocených a nadhodnocených diagnóz jsou nejspíš
i narůstající mezioborové hranice a bariéry, které příliš
rozdělují mamologické, gastroenterologické, urologické
či gynekologické specialisty v hledání a řešení diagnostických a terapeutických problémů, které jsou nádorovému bujení společné.
Závěr
Je třeba více analyzovat příčiny vysokého DD1, zvláště
u některých typů zhoubných nádorů, a snažit se jej redukovat, a to jak důsledným dodržováním diagnostických
algoritmů, tak zejména i hledáním nových a přesnějších
metod diagnostiky. Je ovšem nezbytné také věnovat více
pozornosti systémové léčbě diagnóz s vysokým DD1
od jejich samého počátku, neboť zde medikamentózní
léčba dosud prakticky nijak nepřispívá.
Na druhé straně výjimečné případy dlouhodobého přežití s neléčeným nádorem, tedy z kategorie DD2, mohou
být při soustředěnější výzkumné pozornosti zdrojem
nových poznatků o biologii nádorového onemocnění
i nových faktorů, které ovlivňují koexistenci zhoubného nádoru s organismem. Není-li nemocný s nádorovým onemocněním z nějakého důvodu specificky léčen,
nemělo by to znamenat, že nemá být dispenzarizován
a průběh jeho nemoci sledován jak v zájmu nemocného,
třeba pro profylaxi komplikací, tak i pro hlubší vědecké
poznání nádorových chorob.
Poděkování
Trvalé díky autora a stálý datový odkaz patří celé nenahraditelné struktuře NOR, vedeného od roku 1977 dosud, Ústavu zdravotnických informací Praha, zejména
pak autorům a udržovatelům systému SVOD z Institutu
biostatistiky a analýzy Masarykovy univerzity Brno.
e-mail: [email protected]
NEUROONKOLOGICKÁ
SEKCE
PĚT LET EXISTENCE REGISTRU DoIT V ČR
KALITA O,1 KRAMÁŘ F,2 STRENKOVÁ J,3 MUŽÍK J.3
Neurochirurgická klinika FN a LF UP Olomouc
Neurochirurgická klinika 1. LF UK, IPVZ a ÚVN Praha
3
Institut biostatistiky a analýz LF a PřF MU Brno
1
2
Úvod
Cílem této prezentace je opětovné představení neuroonkologického registru DoIT, zhodnocení pětiletého fungování, plnění předběžných cílů a zamyšlení se nad jeho
dalším směřováním.
Na počátku bylo vědomí neuspokojivých výsledků léčby
neuroonkologických pacientů. I přes jednoznačný pokrok v diagnostických metodách (MRI, fMR, MRS, PET/
CT), peroperační monitoraci (SSEP, MEP, awake kranio-
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Abstrakta přednášek a posterů
tomie, peroperační MRI), operačních technikách (ALA),
přes zlepšení technik radioterapie (IMRT) a zavedení
fungující chemoterapie do léčebné strategie mozkových
nádorů se prognóza pacientů zlepšila jen zcela minimálně. Např. doba přežití pacientů s nejmalignějším nádorem mozku, Glioblastoma Multiforme WHO gr. IV., se
za 20 let zvýšila o cca 2 měsíce.
Většina prací zabývajících se léčbou gliálních nádorů
považuje za základní nedostatek absenci validních dat.
Dosud existující registry nám dávaly základní informace o výskytu primárních, mozkových nádorů (incidence,
délka přežití, typ léčby). Naším cílem bylo vytvořit klinický registr, který by zajistil organizaci sběru dalších dat.
Nešlo o nahrazení stávajících registrů, ale získání dalších
informací o této vzácné onkologické entitě. Nově vytvořený registr si dal za cíl hlouběji zhodnotit jak chirurgickou (typ, radikalita, komplikace operace, reoperace), tak
onkologickou (typ, komplikace) léčbu. Stávající registry
užívaly klasifikaci WHO 2007, která je založená pouze
na histologickém obraze. Jak bylo zjištěno na podkladě
cytogenetického, molekulárně-genetického vyšetření, je
možná další stratifikace nitrolebních nádorů a DoIT obsahuje i tato data.
Mimo sběr dat bylo předběžným cílem registru najít další prognostické, prediktivní markery a terapeutické cíle.
Metoda
Koncepce se tvořila v letech 2005-2006 a inspirací byl obdobný německý registr. Záštitu nad DoIT převzala neurochirurgická společnost JEP a informace o jeho vytvoření byla přednesena na Staškových dnech v březnu 2006.
Správcem DoIT se stal Institut biostatistiky a analýz LF
a PřF MU Brno, který měl a má s obdobnými registry největší zkušenosti.
Jako první cíl sledování byly určeny neuroepiteliální nádory mozku, s výhledem na rozšíření registru na další
nitrolební tumory.
Při zahájení fungování registru bylo snahou zajistit spolupráci co největšího počtu neurochirurgických pracovišť
v ČR, s následným zapojením onkologických center. Byla
zajištěna organizace sběru dat o léčbě, stavu nádoru
a průběhu dispenzarizace nemocného (klinické /KS, PS/
a obrazové vyšetření /MRI, PET/CT, CT). Byl hodnocen
histologický typ, subtyp TU, recidivy TU, upgrading TU,
výsledky cytogenetického a molekulárně genetického vyšetření, operace (typ a radikalita), onkologické léčby a fo-
llow-up. Do března 2007 běžela zkušební fáze, po které
se spustil ostrý režim. Byla ustanovena pozice centrálního koordinátora zodpovědného za organizaci projektu
a spolupráci s Institutem biostatistiky a analýz LF a PřF
MU Brno. Za daná centra byli vybráni koordinátoři, kteří
byli odpovědní za organizaci vkládání dat jednotlivých
pacientů. Podstatné bylo zajištění spolupráce mezi kliniky a komplementem (laboratoře). Z toho vyplynula nutnost vytvořit kooperující neuroonkologické týmy.
Výsledky a závěr
Registr je zaměřen na vzácnou onkologickou entitu, a
proto je nutná spolupráce center zkušených v léčbě neuroonkologických pacientů. Za úspěch považujeme, že se
za pět let existence registru zapojilo 10 center. V současnosti je v registru 1 535 pacientů, z toho 649 validních.
Jako nevalidní jsou označeni pacienti, u kterých chybí
definované informace (např. pravidelné klinické a obrazové kontroly). Registr zachycuje jak vývoj klinického
stavu pacienta (QoL), tak vývoj nádorů po operaci a onkologické léčbě. Umožňuje sledovat vývoj, upgrading,
recidivy nádorů, jejich operace, se zhodnocením histologického, cytogenetického a molekulárně genetického
nálezu a porovnáním s původními nálezy.
Za největší problémy považujeme: nedostatečné zadávání pacientů (aktivita center), nedostatečné vkládání
dat z dispenzarizace (počet validních pacientů, spolupráce v rámci centra), chybění pooperačních, časných
MRI k zhodnocení radikality operace, chybění výsledků
cytogenetických a molekulárně genetických vyšetření
(omezený přístup některých center k laboratorním technikám), omezený přístup některých center k cytogenetickým a imunohistochemickým laboratorním metodám
a chybění plánovaného druhého čtení histologických
a MRI nálezů (verifikace nálezů).
Registr DoIT představuje ojedinělou sbírku informací
o neuroonkologických pacientech a nyní po pěti letech
přichází období hodnocení získaných dat. Pro validitu
údajů je podstatný důraz na pravidelné doplňování údajů u stávajících pacientů.
Otázkou je další směřování DoIT registru. Jako nejlepší
se jeví možnost prohloubení spolupráce aktivních center a k tomu směřuje i program nyní ustanovené neuroonkologické sekce onkologické společnosti JEP (Biobanking).
e-mail: [email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2013
71
Abstrakta přednášek a posterů
GLIOBLASTOMA MULTIFORME – NAŠE ZKUŠENOSTI
A AKTUÁLNÍ LÉČEBNÉ MOŽNOSTI
LAKOMÝ R,1 FADRUS P,2 ŠLAMPA P,1 SLABÝ O,1
ŠÁNA J1, POPRACH A1, KŘEN L,2 LŽIČAŘOVÁ E,1
SMRČKA M,2 VYZULA R.1
Masarykův onkologický ústav a LF MU Brno
Fakultní nemocnice Brno a LF MU Brno
1
2
72
Úvod
Glioblastoma multiforme (GBM) je nejčastější a nejmalignější primární nádor mozku u dospělých. Prognóza
pacientů s glioblastomy je stále špatná a za posledních
20 let se zlepšila relativně málo. Je to dáno především
biologickým chováním tohoto typu nádoru, jeho lokalizací a stále omezenou účinností jednotlivých léčebných
modalit. Při použití dnešní standardní multimodalitní
léčby („Stuppův režim“), zahrnující maximální resekční
výkon následovaný chemoradioterapií s temozolomidem, se medián přežití pacientů s glioblastomy pohybuje mezi 12-15 měsíci a méně než 10 % pacientů se
dožívá 5 let.(1) U pacientů starších 70 let nebo pacientů
v horším klinickém stavu bývá častěji indikována méně
intenzivní léčba (samotná radioterapie, nebo chemoterapie, nebo jejich sekvenční podání). Během posledních
desetiletí bylo hodně prostoru věnováno prognostickým
a prediktivním faktorům. Snad nejlépe a v relativně vysoké shodě mezi jednotlivými týmy a pracovišti ve světě
jsou zdokumentovány klinické prognostické faktory jako
věk v době diagnózy, výkonnostní stav dle Karnofského
nebo WHO, rozsah resekce a další. Zatím se ale nedaří
dostatečně identifikovat molekulární faktory, které mají
jasný vztah k prognóze onemocnění a predikci léčebné
odpovědi. Dosud nejvýznamnějším prognostickým a potenciálně prediktivním laboratorním faktorem je stav
metylace promotoru genu pro MGMT (O6-Methylguanine-DNA-methyltransferáza), problémy se standardizací
vyšetřovací metody však zatím brání jeho využití v běžné klinické praxi.(2) Dalším zajímavým prognostickým
faktorem může být mutace genu pro IDH1 (isocitrátdehydrogenáza 1). Nevýhodou však je nízká četnost mutací u glioblastomů (kolem 10 %).(3)
Dnešní výzkum zaměřený na primární léčbu glioblastomu se snaží „Stuppův režim“ překonat. Zkoušejí se alternativní režimy adjuvantního temozolomidu. Na ASCO
2011 byly prezentovány dlouho očekávané výsledky klinické studie fáze III – RTOG 0525 s dose-dense režimem
temozolomidu, bohužel s negativními výsledky ve srovnání se standardní léčbou a navíc s vyšší toxicitou.
Zajímavé je, že podávání adjuvantního (udržovacího)
temozolomidu déle jak 6 měsíců (povoleno do 12 měsíců) nemělo vliv na prodloužení délky života. Více jak 6
měsíců bylo léčeno cca 37 % pacientů. Důležité také je,
že tato velká studie (833 pacientů) poprvé v prospektivním hodnocení potvrdila významnou prognostickou úlohu metylace MGMT genu, i když byla prokázána pouze
u cca 30 % pacientů.(4)
Další možností, jak zlepšit aktuální léčebné výsledky,
je posílení standardní terapie o nový preparát z oblasti
cílené léčby. Metody založené nejčastěji na monoklonálních protilátkách a tyrosinkinázových inhibitorech v monoterapii nebo v kombinaci se standardním způsobem
léčby se zkoušejí jak u nově diagnostikovaných glioblastomů, tak i v léčbě recidiv. Nejčastěji se jedná o léčiva
zaměřená proti mechanismům angiogeneze, signálním
drahám receptorů pro růstové faktory, m-TOR, proteinkináze C a integrinům. V tomto směru dosud nejnadějnějších výsledků dosáhl bevacizumab, který je v USA
a ve Švýcarsku schválen k léčbě rekurentních high-grade gliomů, v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií.(5-7) Začlenění bevacizumabu do první linie léčby
ke konkomitantní chemoradioterapii s temozolomidem
je nyní předmětem probíhajících klinických studií fáze
III (AVAglio, RTOG 0825).(8,9) Mezi další perspektivní látky
se dnes řadí inhibitor integrinů αvβ3 a αvβ5 – cilengitid.(10) Výsledky z klinické studie fáze II u pacientů s přítomnou metylací MGMT jsou velmi povzbudivé, očekáváme výsledky ze studie fáze III (CENTRIC).
Zkušenosti s dalšími preparáty cílenými na VEGFR (cediranib), EGFR (cetuximab, gefitinib, erlotinib), PDGFR
(imatinib), m-TOR (everolimus, temsirolimus), proteinkinázu Cβ2 (enzastaurin) jsou zatím málo uspokojivé.
Souhrn aktuálních poznatků v léčbě glioblastomu
V roce 2012 platí, že k základním příznivým prognostickým faktorům stále patří makroskopicky totální resekční výkon, věk pod 50 let, ECOG PS 0-1 a přítomná metylace promotoru genu pro MGMT. Pro pacienty do 70
let v dobré kondici je standardní pooperační léčbou
konkomitantní chemoradioterapie a adjuvantní (udržovací) chemoterapie s temozolomidem po dobu 6 měsíců.
(1)
Pozitivní vliv prodlouženého podávání temozolomidu po konkomitantní chemoradioterapii (do 12 měsíců
nebo do progrese) nebo dose-dense režimu na celkové
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Abstrakta přednášek a posterů
přežití zatím nebyl potvrzen klinickými studiemi fáze
III.(4) U pacientů starších jak 70 let je dnes předními odborníky doporučováno volit léčebnou strategii dle stavu
metylace MGMT. Dle výsledků recentních velkých studií je u metylovaných pacientů vhodnější dát přednost
temozolomidu v monoterapii (lepší výsledky jak radioterapie), u nemetylovaných pacientů naopak použít
radioterapii (zvážení hypofrakcionačních režimů).(11,12)
Stále problematické je standardní vyšetřování metylace
MGMT (potíže s metodikou). Nadějí pro zlepšení výsledků pooperační léčby může být bevacizumab. Jeho přidáním ke standardní konkomitantní chemoradioterapii
s temozolomidem můžeme prodloužit čas bez progrese
onemocnění o cca 4,4 měsíce (10,6 versus 6,2 měsíce
s placebem) a 1leté přežití (72 % versus 66 %). Zásadní
však budou data o celkovém přežití, která budou pravděpodobně k dispozici v roce 2013.(8)
Léčba rekurentních glioblastomů je pořád velkým problémem. Vliv reoperací a reiradiací typu stereotaktické
radioterapie nebo radiochirurgie na celkové přežití je
diskutabilní, a proto jsou tyto metody vyhrazeny pro
vysoce selektované případy. Lépe na tom není ani chemoterapie. Základem pro rekurentní glioblastomy jsou
stále deriváty nitrosourey. Ke standardnímu použití dose-dense režimů s temozolomidem chybějí data z velkých klinických studií, byť výsledky studií fáze II jsou
zajímavé. Z cílené léčby má relativně nejlepší data bevacizumab, bohužel jde jen o data ze studií fáze II. (5-7)
K dnešnímu datu je bevacizumab schválen FDA v USA
a ve Švýcarsku pro léčbu rekurentních glioblastomů,
v EU zatím ne. Ostatní preparáty z oblasti cílené léčby
se zatím neprosadily.
Naše zkušenosti s chemoradioterapií u glioblastomu
Závěry vyplývající z analýz Stuppovy studie byly impulsem k retrospektivnímu hodnocení našeho souboru
pacientů s glioblastomy, kteří byli indikováni ke standardní multimodalitní léčbě. Cílem byla charakteristika
souboru, popis potenciálních klinických a laboratorních
prognostických faktorů a vliv použité léčby na základní
parametry přežití.
Do souboru byli zařazeni všichni pacienti starší 18 let
s histologicky potvrzeným glioblastomem, kteří v období od ledna 2003 do prosince 2009 zahájili po chirurgickém zákroku konkomitantní chemoradioterapii
s temozolomidem s následným záměrem podání 6 cyklů adjuvantní (udržovací) chemoterapie. Téměř všichni
pacienti byli operováni na Neurochirurgické klinice Fa-
kultní nemocnice Brno, následná léčba pak probíhala
v Masarykově onkologickém ústavu.(13,14) Výsledky naší
kolektivní práce budou prezentovány na kongresu.
Závěr
Samotná problematika vzniku a dalšího vývoje glioblastomu je natolik složitá, že nemůže být vyřešena jednou
léčebnou metodou. Vedle resekčního výkonu a radioterapie budeme v budoucnu pravděpodobně kombinovat
moderní cílenou léčbu se standardní cytostatickou léčbou, což se již odráží v designu aktuálně probíhajících
a připravovaných klinických studií. Nové možnosti pravděpodobně nabídne i imunoterapie a genová léčba. Léčebná strategie, zvláště pooperační, by měla být určena
multidisciplinárním týmem zpravidla ve složení – neurochirurg, radiační a klinický onkolog, radiodiagnostik,
patolog a neurolog.
e-mail: [email protected]
Literatura
1. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus
concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.
N Engl J Med, 2005;352(10):987-996.
2. Hegi ME, Liu L, Herman JG, et al. Correlation of O6 - methylguanine
methyltransferase (MGMT) promoter methylation with clinical
outcomes in glioblastoma and clinical strategies to modulate
MGMT activity. J Clin Oncol, 2008;26:4189-99.
3. Sanson M, Marie Y, Paris S, et al. Isocitrate dehydrogenase 1 Codon
132 mutation is an important prognostic biomarker in gliomas.
J Clin Oncol, 2009;27:4150-4154.
4. Gilbert MR, Wang M, Aldape KD, et al. RTOG 0525: A randomized
phase III trial comparing temozolomide (TMZ) with a dose-dense
(dd) schedule in newly diagnosed glioblastoma (GBM). J Clin
Oncol, 2011;29, abstract 2006.
5. Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE, et al. Bevacizumab
plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol,
2007;25(30):4722-4729.
6. Friedman HS, Prados MD, Wen PY, et al. Bevacizumab Alone
and in Combination With Irinotecan in Recurrent Glioblastoma.
J Clin Oncol, 2009;27(28):4733-4740.
7. Cloughesy TF, Prados MD, Wen PY. A phase II, randomized,
non-comparative clinical trial of the effect of bevacizumab (BV)
alone or in combinationwith irinotecan (CPT) on 6-month
progressionfree survival (PFS6) in recurrent, treatment-refractory
glioblastoma (GBM). J Clin Oncol, 2008;26,Suppl,p.91.
8. Chinot OL, Wick W, Saran F, et al. AVAglio: A phase III trial
of bevacizumab added to standard radiotherapy and temozolomide
Prague ONCO Journal • Leden 2013
73
Abstrakta přednášek a posterů
74
in patients with newly diagnosed glioblastoma. J Clin Oncol,
2011;29, abstract TPS136.
9. Radiation Therapy Oncology Group 0825, American College
of Radiology. Phase III double-blind placebo-controlled trial
of conventional concurrent chemoradiation and adjuvant
temozolomide plus bevacizumab versus conventional concurrent
chemoradiation and adjuvant temozolomide in patients with
newly diagnosed glioblastoma [online]. September 29, 2009.
Cited 2010-01-20. Available from: http://www.rtog.org/members/
protocols/0825/0825.pdf.
10. Chamberlain M. Cilengitide: does it really represent a new targeted
therapy for recurrent glioblastoma? J Clin Oncol, 2009;27:1921.
11. Wick W, Platten M, Meisner C, et al. Temozolomide chemotherapy
alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in
the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol,
2012;13(7):707-15.
12. Malmström A, Gronberg BH, Marosi C, et al. Temozolomide versus
standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated
radiotherapy for patients older than 60 years with glioblastoma:
the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol,
2012;13(9):916-26.
13. Lakomý R, Fadrus P, Šlampa P, Svoboda T, Křen L, Lžičařová E,
Belanová R, Šiková I, Poprach A, Schneiderová M, Procházková M,
Šána J, Slabý O, Smrčka M, Vyzula R, Svoboda M. Výsledky
multimodální léčby glioblastoma multiforme: Konsekutivní série
86 pacientů diagnostikovaných v letech 2003–2009.
Klinická onkologie, 2011;24(2):112-120.
14. Lakomy R, Sana J, Hankeova S, Fadrus P, Kren L, Lzicarova E,
Svoboda M, Dolezelova H, Smrcka M, Vyzula R, Michalek J,
Hajduch M, Slaby O. MiR-195, miR-196b, miR-181c, miR-21
expression levels and MGMT methylation status are associated
with clinical outcome in glioblastoma patients. Cancer Sci,
2011;102(12):2186-90.
MikroRNA JAKO BIOMARKERY
A TERAPEUTICKÉ CÍLE U HIGH-GRADE GLIOMŮ
SLABÝ O,1,2 ŠÁNA J,1,2 LAKOMÝ R,1 KŘEN L,3
FADRUS P,4 SMRČKA M,4 VYZULA R.1
Masarykův onkologický ústav, Klinika komplexní
onkologické péče, Brno
2
Středoevropský technologický institut (CEITEC),
Masarykova univerzita, Brno
3
Ústav patologie, Fakultní nemocnice Brno,
Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno
4
Klinika neurochirurgie, Fakultní nemocnice Brno,
Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno
1
High-grade gliomy jsou vysoce maligní primární nádory mozku vznikající transformací podpůrných gliálních
buněk. I přes optimální průběh léčby zahrnující radikální resekci následovanou chemo- a/nebo radioterapií
zůstává prognóza pacientů velmi špatná. Hlavní příčinou je častá chemo-radiorezistence těchto nádorů, která se klinicky projevuje časnou progresí onemocnění
po ukončení onkologické léčby, nebo ještě v jejím průběhu. Hlavními cíli translačního výzkumu gliomů jsou
proto jednak predikce léčebné odpovědi a jednak snaha
o vývoj nových terapeutických přístupů umožňujících
překonání rezistence. Významnou roli v chemo-radiorezistenci hrají nádorové kmenové buňky, a tedy i signální
dráhy spojené s udržováním kmenových vlastností těchto buněk. Výzkum gliomových kmenových buněk (GSCs)
potvrdil jejich asociaci s časem do progrese a celkovým
přežíváním pacientů.
Nedávno bylo zjištěno, že biologické vlastnosti GSCs mohou být efektivně regulovány pomocí mikroRNA (miRNA), krátkých endogenních molekul RNA, které post-transkripčně regulují genovou expresi. MiRNA byly
v mnoha případech popsány jako deregulované u gliomů a expresní hladiny některých z nich korelují s odpovědí na léčbu a celkovým přežíváním pacientů. Sdělení
bude zaměřeno na současné poznatky o zapojení miRNA
do biologie GSCs a prezentaci výsledků našeho výzkumu
v této oblasti.
Tato práce byla podpořena granty Interní grantové agentury Ministerstva zdravotnictví České republiky NT135144/2012 a NT11214-4/2010; projektem „CEITEC – Central European Institute of Technology“ (CZ.1.05/1.1.00/02.0068)
a Institucionálními zdroji pro Podporu výzkumných organizací poskytnutou Ministerstvem zdravotnictví České
republiky v roce 2012.
e-mail: [email protected]
PALIATIVNÍ SEKCE
MUZIKOTERAPIE V ONKOLOGII
ASCHERMANNOVÁ A.
Hudba prezentovaná jako léčebná procedura, využití léčivé síly zvuku, která vyvolává harmonii těla a duše.
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Abstrakta přednášek a posterů
Působí celostně, uvolňuje napětí, odstraňuje stresy, slouží k tréninku paměti, celkovému uklidnění. Je zdrojem
zlepšení vzájemné komunikace a sociální interakce.
V oblasti péče o onkologicky nemocné, u kterých je velice důležitá komplexní péče, má svou roli v oblasti psychosociální podpůrné péče.
V rámci přednášky bude i představení technik muzikoterapie a ukázky.
e-mail: [email protected]
kované metody využívající elektrostimulace, myostimulace či neuromodulace atd. Jedná se o miniinvazivní, ale
také invazivnější postupy zevní či vnitřní stimulace.
Kromě již zmíněných stimulačních technologií jsou prezentovány také další techniky s použitím řady pomůcek.
Závěr
Současná komplexní RHB a FT pánevního dna s využitím
nových sofistikovaných technologií představuje efektivní postup v péči o nemocné s dysfunkcí pánevního
dna. Vzhledem ke stále rostoucímu výskytu těchto obtíží v běžné populaci je velmi potřebné rozšiřovat centra
pro léčbu poruch pánevního dna.
SOUČASNÝ POHLED NA REHABILITACI (RHB)
PÁNEVNÍHO DNA
e-mail: [email protected]
KOLOMBOVÁ J,1 KOLOMBO I.2
NAŠE PŘEDPOKLADY V PSYCHOTERAPII
VÁŽNĚ ONKOLOGICKY A JINAK VÁŽNĚ
NEMOCNÝCH PACIENTŮ
Rehabilitační oddělení Klaudiánova nemocnice
Mladá Boleslav
2
Centrum robotické chirurgie Nemocnice Na Homolce
Praha
1
Úvod a cíl
Komplexní rehabilitace a fyzikální léčba (FT) doznaly
v uplynulých letech významného pokroku a staly se
nedílnou součástí péče o nemocné, kteří trpí dysfunkcí
pánevního dna. V minulosti se péče zaměřovala především na problémy spojené s inkontinencí. V současnosti
je RHB standardním postupem také u řady dalších stavů,
mezi které patří například syndromy chronické pánevní
bolesti či sexuální dysfunkce.
Cílem prezentace je seznámit se současnými možnostmi
a poskytnout přehled nových trendů v RHB a FT pánevního dna.
Materiál a metodika
V 1. linii léčby jsou využívány neinvazivní postupy zaměřené na trénink a posílení ochablých svalových skupin, či naopak na uvolnění kontraktur a spasmů v přetěžovaných oddílech pánevního dna. Důraz je kladen
na edukaci nemocných s využitím léčebného tělocviku
a po zvládnutí autotopognózie pod odborným vedením
vyškoleného personálu pak s převedením nemocných
do samostatně aplikované a prováděné LTV.
Pro složitější situace se v 2. linii terapie aplikují sofisti-
KUNERTOVÁ O.
Gaudia proti rakovině
Teorie, kterými se řídíme, a předpoklady, které máme
v souvislosti s naší prací, souvisejí nutně s tím, co v terapii se svými klienty děláme, o co usilujeme a čeho si všímáme. Předpoklady jsou zhuštěné příběhy, které považujeme za realitu, sebenaplňující se proroctví. Některé jsou
přístupnější diskusi, jiné méně, některých si ani nejsme
vědomi. Nemůžeme se jich zbavit, nemůžeme z nich vystoupit, můžeme je pouze reflektovat, abychom se jimi
neřídili slepě a nezavádělo nás to do slepých uliček. Některé předpoklady se nicméně jeví být pro naši praxi užitečnější než jiné, což je samozřejmě opět „jenom“ předpoklad můj a autorů, z nichž při přemýšlení o své práci
čerpám, jako je například Gianfranco Cecchin, Humberto
Maturana, Steve de Shazer, Kurt Ludewig a další (respektive mých předpokladů o jejich myšlenkách). Je pro terapii prospěšnější považovat nemoc za trest, za chybu
ve vztahu k tělu, nebo za téma jako každé jiné?
V rámci přednášky představím některé oblíbené terapeutické předpoklady a pokusím se nastínit, jak si představuji, že se odrážejí v práci s pacienty, které považujeme
za psychosomatické, a nastíním předpoklady, kterými se
řídíme při své práci s onkologicky a jinak vážně nemocnými pacienty a proč si v Gaudii proti rakovině myslíme,
že má psychoterapie takto nemocných smysl.
Prague ONCO Journal • Leden 2013
75
Abstrakta přednášek a posterů
V rámci workshopu přinesu cvičení sloužící k reflektování vlastních terapeutických předpokladů a práci s nimi.
e-mail: [email protected]
PŘEDNÁŠKA O DOBROVOLNICTVÍ
V DOMOVĚ SV. KARLA BOROMEJSKÉHO
FRÝDECKÁ M.
76
• Dobrovolník – součást pracovního týmu Domova
Nenahrazuje práci personálu, ale doplňuje ji.
Pomáhá v různých oblastech (přímo u pacientů,
v areálu zahrady, při kulturních akcích, různé jiné
služby, např. tlumočení, překlady, poradenství).
• Stálí a pravidelní dobrovolníci a jednorázové firemní
dobrovolnické akce
• Metodika práce s dobrovolníky (koordinátorka
dobrovolníků, spolupráce s Hestií, národním
dobrovolnickým centrem).
• Role dobrovolníka (zvyšování kvality služby,
snížení zátěže kladené na personál, k tomu musí být
dobrovolník veden a řízen profesionálním
zástupcem Domova a integrován do činnosti zařízení).
• Postup při přijímání a zapojení dobrovolníka
(schůzka, osobní pohovor o motivaci, seznámení se
zařízením, s personálem, s předpisy (poučení pro
kontakt s odsouzenými ženami, které u nás pracují),
sjednáno pojištění dobrovolníka, koordinátor
je styčná osoba, která má přehled o docházce
a činnosti dobrovolníka atd.
• Smysl dobrovolnické práce (dobrovolníci nepřinášejí
Domovu peníze, ale vytvářejí nové a potřebné
hodnoty).
chylek v metabolismu, ke zvýšenému obratu nutričních substrátů, glukoneogenezi, inzulinové rezistenci,
lipolýze a proteinovému katabolismu. Změny jsou způsobeny především zvýšenou tvorbou prozánětlivých
cytokinů. V případě tumorů zažívacího traktu dochází
k dysfagii (orofaciální oblast, jícen) a poruchám vstřebávaní nutrientů, a to v závislosti na vyřazeném úseku
zažívacího traktu. K malnutrici výrazně přispívá i nádorové a případné metastatické postižení jater, u karcinomu slinivky břišní bývají časté exokrinní i endokrinní dysfunkce.
Příčinami malnutrice u onkologicky nemocných jsou
jednak zvýšené energetické nároky pro růst nádoru,
jednak snížený příjem tekutin i energetický příjem v důsledku nádorové anorexie a poruch zažívacího traktu
(tumory v této oblasti, paliativní zkraty apod). Snížení
chuti k jídlu a pití, či vznik jiných okolností vedoucích
k malnutrici jsou způsobeny i samotnou protinádorovou
léčbou a jejími nežádoucími účinky (emetické účinky
chemoterapie, postradiační enteritida, mukositidy, operační zákroky apod.).
Cílem nutriční podpory u onkologicky nemocných je
především překlenutí období sníženého perorálního příjmu v důsledku protinádorové léčby a ovlivnění nádorové kachexie. Nutriční podporu v onkologii lze podle
těchto hledisek rozdělit na dvě základní skupiny – podpůrnou a paliativní.
e-mail: [email protected]
INTERAKCE ŠKODLIVÝCH LÁTEK S ORGANISMEM,
JEJICH OSUD V NĚM A VYBRANÉ PROJEVY
S. M. Konsoláta Mgr. M. Frýdecká
e-mail: [email protected]
NESMĚRÁK K.
METABOLICKÉ ZMĚNY U PACIENTŮ
PŘI ONKOLOGICKÉ LÉČBĚ
III. interní klinika – klinika endokrinologie
a metabolismu VFN a 1. LF UK v Praze
V první části bude příspěvek zaměřen na toxikokinetické fáze interakce xenobiotik s živým organismem (absorpce, distribuce, metabolismus a exkrece). V druhé
části příspěvku bude podán přehled základních toxikodynamických procesů, tj. jak působí xenobiotika na živé
organismy, s přihlédnutím ke genotoxickým a kancerogenním účinkům.
Během onkologického onemocnění dochází k řadě od-
e-mail: [email protected]
Přírodovědecká fakulta UK
KOTRLÍKOVÁ E.
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Abstrakta přednášek a posterů
OTOKY U PACIENTŮ S POKROČILÝM
NÁDOROVÝM ONEMOCNĚNÍM
vin) vzniká při poruše transportu lymfy v lymfatickém
systému a jejím nahromaděním v podkoží.
SLÁMA O.
U pacientek po operacích prsu a uzlin v podpaží se setkáváme s tzv. sekundárním lymfedémem. Podkladem
ke vzniku takového otoku je jednak typ a rozsah chirurgického výkonu (množství odstraněných lymfatických
uzlin), jednak následná onkologická léčba zahrnující radioterapii.
Klinika komplexní onkologické péče,
Masarykův onkologický ústav Brno
Otoky končetin a trupu se vyskytují u více než 60 % pacientů v pokročilých a konečných stadiích nádorových onemocnění. Negativním způsobem ovlivňují funkční zdatnost a kvalitu života: vedou k omezení hybnosti, mohou
působit bolest, svědění, poruchy spánku. Ve velmi pokročilých stadiích někdy dochází k rozvoji generalizovaného
otoku (anasarka) s prosakováním intersticiální tekutiny
nebo lymfy přes kůži (lymforea). Z praktického hlediska
bývají otoky děleny na intersticiální otoky a lymfedém.
Příčinou otoků bývá nejčastěji kombinace jednoho nebo
více následujících faktorů: omezená mobilita, hypalbuminemie, kardiální a renální insuficience, anemie, ascites
a sekundární hyperaldosteronimus, retence tekutin navozená léky (např. NSA a kortikoidy), žilní insuficience. Lymfedém bývá způsoben lymfo-venózní stázou spojenou
s imobilitou (např. při paraplegii končetin) a lymfatickou
obstrukcí při nádorovém postižení lymfatických uzlin,
nebo v důsledku předchozí protinádorové léčby (dislekce
uzlin v axile nebo pánvi, radioterapie). Obecnou zásadou
léčby otoků v kontextu paliativní péče je snaha o objasnění hlavní příčiny otoku a jeho kauzální ovlivnění. Budou
prezentovány možnosti a limity diuretické léčby, substituce albuminu, role polohování, kompresivních postupů,
lymfatických masáží, lymfatické drenáže a ostatních postupů fyzioterapie. Budou diskutovány některé méně časté metody paliativní léčby otoků (např. zavedení stentu
do dolní duté žíly, nebo drenáž končetinového lymfedému jehlou do intersticia).
e-mail: [email protected]
SOUČASNÉ MOŽNOSTI TERAPIE LYMFEDÉMU
PO OPERACÍCH PRSU
VONDRUŠKOVÁ M, ŠONKOVÁ M, BARKMANOVÁ J.
Lymfologická ambulance Onkologické kliniky
1. LF UK, VFN a ÚVN
Lymfedém (lymfatický otok s vysokým obsahem bílko-
Výskyt sekundárního lymfedému u pacientek po operacích pro nádory prsu se podle odborné literatury pohybuje mezi 5-35 %. Tento vysoký rozptyl je dán zkoumáním rozdílně početných souborů pacientek s různými
typy léčby.
K objevení se lymfatického otoku dochází jen vzácně
ihned po operaci, většinou za několik měsíců až let od
operačního výkonu. Nejčastěji vídáme lymfedém končetiny asi jeden a půl roku po chirurgickém výkonu.
V našem sdělení se zabýváme klasickými postupy při
léčbě lymfedému horní končetiny a prsu, ale i tzv. tapingem. Přednáška je doplněna obrazovou dokumentací
z naší praxe.
e-mail: [email protected]
MOBILNÍ HOSPIC – MOŽNOSTI A LIMITY
PRÁCE S PACIENTEM V TERÉNU
ZÁVADOVÁ I, KRUTSKÁ A.
Domácí hospic Cesta domů
V závěru života preferuje až 90 % onkologicky i neonkologicky nemocných podle dosud provedených studií
péči v domácím prostředí. S tím, jak se stav nemocného
zhoršuje, se ale tato preference snižuje na 50 %. Důvodů
je několik. Těmi nejdůležitejší jsou jednak nedostatečná
informovanost nemocného a jeho rodiny o závažnosti
stavu a prognóze, jednak velmi omezená dostupnost
kvalitní paliativní péče v terénu. Přitom 80 % umírajících nemocných potřebuje obecnou paliativní péči a jen
kolem 20 % má komplexní symptomy vyžadující specializovanou paliativní péči. Domácí hospic Cesta domů
s 11letou zkušeností takovou péči nabízí nemocným
na území hlavního města Prahy. Základními předpo-
Prague ONCO Journal • Leden 2013
77
Abstrakta přednášek a posterů
klady, které umožňují péči doma, jsou spolupracující poučený nemocný a jeho rodina, přítomnost pečující osoby
24 hodin denně a těsná kooperace s ošetřujícím lékařem
specialistou a praktickým lékařem. Náš mobilní hospic
nabízí zdravotnické služby (lékař, zdravotní sestra/bratr)
v režimu 24/7/365, sociální poradenství, psychologa, kaplana, odlehčující služby i dobrovolníky, kteří jsou schopni
pomoci pečujícím i nemocným. Máme k dispozici půjčovnu kompenzačních pomůcek od polohovacích postelí
až po koncentrátor kyslíku. Nově spolupracujeme s centrem sociálních služeb v Praze 2, které provozuje 4 paliativní lůžka zajištěná naším mobilním hospicovým týmem. Přednesená kasuistika má ilustrovat komplexnost
péče i úskalí, se kterými se může mobilní hospic setkat.
e-mail: [email protected]
PACIENTSKÁ SEKCE
78
POSKYTOVÁNÍ SOCIÁLNÍCH SLUŽEB
DVOŘÁKOVÁ A.
Oddělení koncepce sociálních služeb MPSV
Oddělení koncepce sociálních služeb vytváří mj. koncepce poskytování sociálních služeb s ohledem na zajištění a realizaci systému kvality v sociálních službách,
vytváří koncepci zajištění dostupnosti sociálních služeb
a zpracovává národní strategii rozvoje služeb, podílí se
na koncepčním řešení problematiky sociálně zdravotního pomezí v oblasti poskytování sociálních služeb, zajišťuje metodické vedení správních orgánů v oblasti registrací poskytovatelů sociálních služeb a realizuje správní
řízení v případech odvolání proti rozhodnutí krajských
úřadů, poskytuje metodickou podporu krajům, obcím
a poskytovatelům sociálních služeb.
občané využít při řešení životních situací souvisejících
s onkologickým onemocněním.
e-mail: [email protected]
DÁVKOVÁ POMOC POSKYTOVANÁ OSOBÁM
SE ZDRAVOTNÍM POSTIŽENÍM
JIRKOVÁ K.
Odbor nepojistných dávkových systémů MPSV
Úřady práce poskytují občanům část sociální ochrany,
která je označována jako sociální pomoc. Jedním z mnoha nástrojů sociální ochrany jsou dávky. Aby mohly nepojistné dávkové systémy plnit svůj účel, musejí reagovat v průběhu času na měnící se potřeby společnosti
jako celku i jejích jednotlivých členů.
1. leden 2012 byl dnem významných změn, které zasáhly mnoho oblastí, které spoluvytvářejí sociální ochranu.
K tomuto dni rovněž došlo ke změně kompetence v oblasti poskytování nepojistných sociálních dávek. Od 1.
ledna 2012 všechny nepojistné dávky poskytují krajské
pobočky Úřadu práce České republiky.
Prvním dnem kalendářního roku 2012 nabyly účinnosti změny několika právních předpisů, na základě kterých jsou poskytovány nepojistné sociální dávky, řada právních předpisů zanikla. Účinnosti nabyl i zákon
č. 329/2011 Sb. o poskytování dávek osobám se zdravotním postižením a o změně souvisejících předpisů,
ve znění pozdějších předpisů.
Prezentace seznámí účastníky konference s dávkovou
pomocí poskytovanou osobám se zdravotním postižením, kdo o ně může žádat, kde a jak se žádost uplatňuje,
kdo o nároku rozhoduje. Cílem je poskytnout informace, které občanům mohou pomoci při řešení těchto životních situací.
e-mail: [email protected]
Prezentace seznámí účastníky s druhy a formami poskytovaných sociálních služeb a s problematikou úhrady nákladů za poskytované služby definované zákonem
č. 108/2006 Sb., o sociálních službách. Poskytne přehled
toho, jaké služby a za jakých podmínek mohou občané
využít.
PREZENTACE ČESKÉ SPRÁVY SOCIÁLNÍHO
ZABEZPEČENÍ
Cílem je poskytnout praktické informace, které mohou
Česká správa sociálního zabezpečení
PROVAZNÍKOVÁ R.
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Abstrakta přednášek a posterů
Česká správa sociálního zabezpečení je největší a zcela
výjimečnou institucí státní správy ČR spravující agendu
8,5 milionů občanů. Do její působnosti patří oblast sociálního zabezpečení − důchodové a nemocenské pojištění
a lékařská posudková služba. Do kompetence ČSSZ spadá
výplata dávek důchodového a nemocenského pojištění,
výběr pojistného na sociální zabezpečení a příspěvku
na státní politiku zaměstnanosti. V souvislosti s nepříznivým zdravotním stavem vyplácí ČSSZ invalidní důchody a nemocenské za účelem finančně zabezpečit občany
v období, kdy kvůli nemoci (dočasné pracovní neschopnosti) nemohou vykonávat práci a ztratí dočasně výdělek.
Součástí ČSSZ je také činnost lékařské posudkové služby,
která pro účely důchodového pojištění posuzuje stupně
invalidity, jež mají vliv na pracovní schopnost občanů.
Lékařská posudková služba vypracovává posudky nezbytné pro poskytnutí nepojistných dávek a pro další systémy sociálního zabezpečení. Prezentace seznámí přítomné s podmínkami nároku na invalidní důchod, kdo o něj
může požádat, kde a jak se žádost uplatňuje, jaké doklady
je nutné k žádosti předložit, kdo rozhoduje o invaliditě
a jak se stanovuje její stupeň. Zaměří se také na podmínky nároku na nemocenské, jak dlouho je lze vyplácet
a z čeho se vyměřuje jejich výše, jaké jsou možnosti vycházek dočasně práceneschopných pojištěnců, kdo a kdy
provádí kontroly dodržování léčebného režimu. Cílem
je poskytnout praktické informace, které občanům mohou pomoci při řešení životních situací.
mení pracovníků pacientských organizací s metodami,
které mohou uplatnit, aby z daných finančních zdrojů
podporu získali. Dotkneme se také zákonů, plánování
fundraisingových aktivit, plánu výběru vhodných dárců
a strategie k jejich oslovení.
e-mail: [email protected]
ABSTRAKTA POSTERŮ
THE PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF CIRCULATING
TUMOUR CELLS DETECTION IN LUNG CANCER
PATIENTS
BENEDIKOVA A,1 KLEIN J,2 SROVNAL J,1 SKALICKY P,2
SZKORUPA M,2 MLCUCHOVA D,1 HAJDUCH M.1
Laboratory of Experimental Medicine, Institute
of Molecular and Translational Medicine, Faculty
of Medicine and Dentistry, Palacky University
and Faculty Hospital Olomouc
2
Department of Surgery, Faculty of Medicine and
Dentistry, Palacky University and Faculty Hospital
Olomouc
1
Neziskovky.cz, o. p. s.
Background
Lung cancer is one of the leading causes of cancer death and has become an increasingly urgent worldwide
health problem. Assessment of the circulating tumour
cells (CTCs) in patients with this highly malignant disease could prevent aggressive surgery in patients with
metastatic spread. We tested the hypothesis that the presence of CTCs is a negative prognostic factor in patients
with lung cancer.
Získávání finančních zdrojů pro neziskové organizace se
řídí psanými (zákony) i nepsanými, ale přesto důležitými pravidly. Velký význam má etický přístup a jeho propojení směrem k dárcům, cílovým skupinám i samotné
organizaci. Fundraising není nahodilou činností. Téměř
všechny aktivity organizace souvisejí s fundraisingem.
Od strategie organizace se odvíjí i strategie získávání
zdrojů a strategie posilování značky organizace – dlouhodobé práce na interní i externí komunikaci.
Cílem vystoupení je představení základních možností
čerpání finančních prostředků z různých zdrojů a sezná-
Material and methods
This was a prospective study to test the presence of CTCs
in peripheral blood, pulmonary blood and bone marrow
in 108 lung cancer patients (75 males, 33 females; mean
age 66.2 years, ranging from 29 to 82 years) at the time
of surgery using real-time RT-PCR for carcinoembryonic antigen (CEA), epidermal growth factor receptor 1
(EGFR), lung-specific X protein (LUNX) and hepatocyte
growth factor receptor (c-met). Absolute gene expressions of tested markers were correlated with clinical/
pathological characteristics and overall survival.
e-mail: [email protected]
JAK PŘEŽÍT V DOBĚ FINANČNÍ NESTABILITY
ŠEDIVÝ M, PRCHALOVÁ H.
Prague ONCO Journal • Leden 2013
79
Abstrakta přednášek a posterů
Results
A significant association between c-met expression level
in the pulmonary blood and clinical stage (p<0.044) and
lymph node involvement (p<0.0023) was found. C-met
marker also showed significantly higher positivity ratio in the peripheral (p<0.034) and pulmonary (p<0.04)
blood in patients with histologically proven lymph node
metastases in comparison with negative lymph nodes
patients.
82 lung cancer patients followed up for more than 1 year
were involved into the overall survival analysis. 27 of them
(32.9 %) died, the overall survival median was 19.8 months.
The lung cancer patients with the presence of CTCs in the
peripheral blood or the bone marrow using c-met had significantly shorter overall survival and higher hazard ratio
(p<0.024; HR=4.39 [95% CI: 1.58-12.22], resp. p<0.008;
HR=5.08 [95% CI: 1.79-14.43]). In addition, patients with
the presence of CTCs detected in bone marrow using CEA
and/or c-met had significantly shorter overall survival
(p<0.025; HR=3.08 [95% CI: 1.26-7.5]).
80
Conclusion
The present study demonstrates that the presence of
CTCs is a negative prognostic factor in lung cancer patients. CTCs detection using PCR based methods can
identify patients with advance disease for whom radical
surgery is of small benefit. Prospective studies should
confirm usefulness of this method for the selection of
patients for radical surgery.
This work was financially supported by
CZ1.05/2.1.00/01.0030 and IGA UP LF_2012_017.
e-mail: [email protected]
SROVNÁNÍ EGFR-TKI A CHEMOTERAPIE
V PRVNÍ LINII LÉČBY EGFR M+ PACIENTŮ
S POKROČILÝM STADIEM NSCLC
FIALA O,1 PEŠEK M,2 FÍNEK J,1 BENEŠOVÁ L,3
BORTLÍČEK Z,4 MINÁRIK M.3
Onkologické a radioterapeutické odd. LF UK
a FN Plzeň, Plzeň
2
Klinika TRN LF UK a FN Plzeň, Plzeň
3
Centrum aplikované genomiky solidních nádorů
(CEGES), Genomac výzkumný ústav, Praha
4
Institut biostatistiky a analýz MU, Brno
1
Úvod
Cílená léčba založená na inhibici EGFR tyrosinkináz
(EGFR-TKI) představuje jednu z moderních možností
léčby pacientů s pokročilým stadiem NSCLC. Bylo prokázáno, že aktivační mutace genu EGFR predikují dobrý
efekt této cílené léčby. Představují tak velmi dobrý biomarker, který je možné užít v reálné klinické praxi pro
výběr optimální prvoliniové léčby. Výsledky klinických
studií ukazují významně vyšší efektivitu léčby EGFR-TKI
ve srovnání s chemoterapií v první linii léčby pacientů
s pokročilým NSCLC, kteří jsou nositelé aktivační mutace genu EGFR (EGFR M+).
Cíle
Retrospektivní porovnání účinnosti a bezpečnosti léčby
EGFR-TKI a chemoterapie v první linii u EGFR M+ pacientů s pokročilým stadiem NSCLC v podmínkách běžné
klinické praxe. Studie byla primárně zaměřena na srovnání: DCR, PFS a toxicity.
Metody
Soubor pacientů čítá celkem 54 pacientů s pokročilým
stadiem NSCLC (IIIB, IV) s prokázanou aktivační mutací
genu EGFR. 23 pacientů bylo léčeno EGFR-TKI a 31 pacientů bylo léčeno chemoterapií (různými schématy)
v první linii. Genetické testování bylo provedeno metodou PCR. Léčebná odpověď byla hodnocena pomocí kritérií RECIST, pro srovnání DCR byl užit Fischerův exaktní
test. Pro srovnání přežití pacientů (PFS, OS) byl užit log
rank test.
Výsledky
DCR u pacientů léčených EGFR-TKI činila 95,6 % vs.
70,9 % u pacientů léčených chemoterapií (p=0,032). Medián PFS u pacientů léčených EGFR-TKI byl 7,2 měsíce vs.
2,5 měsíce u pacientů léčených chemoterapií (p<0,001).
Medián OS byl 14,5 měsíce vs. 21,4 měsíce, ale rozdíl
nebyl statisticky signifikantní (p=0,729). EGFR-TKI byla
spojena s vyšším výskytem kožní vyrážky a průjmu; chemoterapie byla spojena s vyšším výskytem útlumu krvetvorby, nevolnosti a zvracení.
Závěr
Výsledky provedené studie ukázaly vyšší DCR a delší
PFS u pacientů léčených EGFR-TKI v první linii. Rozdíl
v OS nebyl prokázán, zejména z důvodu vysokého cross-overu. Srovnání toxicity léčby rovněž favorizuje cílenou
léčbu. Naše studie ukazuje velký význam aplikace modelu personalizované onkologické léčby v klinické pra-
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Abstrakta přednášek a posterů
xi. Výsledky studie dokumentují, že nasazení EGFR-TKI
v první linii je jednoznačně optimální volbou systémové
léčby u pacientů s pokročilým stadiem NSCLC, kteří jsou
nositelé aktivační mutace genu EGFR.
e-mail: [email protected]
NOVÉ MOŽNOSTI MONITOROVÁNÍ PACIENTŮ
S KASTRAČNĚ REZISTENTNÍM KARCINOMEM PROSTATY
POMOCÍ CIRKULUJÍCÍCH NÁDOROVÝCH BUNĚK
JANČÍKOVÁ M,1 MIKULOVÁ V,1 SOUKUP V,2
ČAPOUN O,2 HANUŠ T,2 HONOVÁ H,3 ZIMA T.1
Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky,
Všeobecná fakultní nemocnice v Praze a 1. Lékařská
fakulta Univerzity Karlovy, Praha
2
Urologická klinika Všeobecné fakultní nemocnice
v Praze a 1. Lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha
3
Onkologická klinika Všeobecné fakultní nemocnice
v Praze a 1. Lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha
1
Úvod
Karcinom prostaty je jedním z nejrozšířenějších nádorových onemocnění mužů v České republice. Velmi špatnou prognózu mají pacienti, u nichž se vyvine pokročilé
stadium tohoto onemocnění nazývané kastračně rezistentní karcinom prostaty (CRPC). Pacienti s CRPC progradují i přes chemickou či chirurgickou kastraci a většina
z nich umírá s metastatickým poškozením kostí. Právě
na probíhající metastatický proces nás může upozornit
přítomnost cirkulujících nádorových buněk (CTC) v krvi
pacientů. CTC proto mohou být využity k monitorování
průběhu onemocnění.
specifický antigen (PSA), prostatický specifický membránový antigen (PSMA) a receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR). Přítomnost alespoň jednoho z nich
v koncentraci vyšší než 0,3 ng/μl byla hodnocena jako
CTC pozitivita. Vyhodnocení probíhalo na přístroji Agilent Bioanalyser 2100. První odběr byl u každého pacienta proveden před začátkem chemoterapie, druhý pak
po skončení prvního cyklu.
Výsledky
V současné době je ve studii zařazeno 19 pacientů,
z nichž 12 již podstoupilo i opakovaný odběr. Při prvním odběru bylo téměř 100 % pacientů pozitivních na
PSA, z toho 70 % pacientů pozitivních i na další marker
(90 % PSMA, 10 % EGFR). Při opakovaném odběru vykázalo 80 % pacientů výrazný pokles sledovaných hodnot,
z toho bylo 35 % hodnoceno jako CTC negativní. Oproti
tomu u 20 % pacientů jsme ani po terapii pokles hodnot
nezaznamenali.
Závěr
Heterogenita CTC u pacientů s CRPC ukazuje na existenci různých podtypů tohoto onemocnění. Rozdílné výsledky po léčbě naznačují, že pomocí CTC bychom mohli
identifikovat pacienty, kteří z klasické terapie neprofitují. Tyto výsledky vztažené k dlouhodobějšímu sledování
klinického stavu jednotlivých pacientů přinesou cenné
informace o možnostech využití CTC v monitorování pacientů s CRPC.
Tato práce vznikla za podpory
GA UK 539512 a IGA MZ NT 12205-5.
e-mail: [email protected]
Cíl
Podrobnější možnosti sledování průběhu choroby u pacientů s CRPC by měly pomoci k personalizaci terapie
i s ohledem na širokou škálu nových léčebných postupů
vyvíjených pro boj s karcinomem prostaty.
MOLEKULÁRNÍ DIAGNOSTIKA
U REKURENTNÍCH GLIOBLASTOMŮ
Metodika
Izolace CTC proběhla z 5 ml periferní krve pomocí kitu
ProstateCancerSelect (Adnagen). Ze získané frakce CTC
byla pomocí kitu ProstateCancerDetect (Adnagen) izolována mRNA. Reverzní transkripcí a následnou multiplex PCR jsme zjišťovali přítomnost exprese vybraných
epiteliálních a tumor-asociovaných genů: prostatický
Laboratoř experimentální medicíny, Ústav molekulární
a translační medicíny, Lékařská fakulta Univerzity
Palackého a Fakultní nemocnice v Olomouci
2
Neurochirurgická klinika, Lékařská fakulta
Univerzita Palackého a Fakultní nemocnice v Olomouci
KNEBLOVÁ M,(1) KOUDELÁKOVÁ V,(1) TROJANEC R,(1)
KALITA O,(2) CAHOVÁ D,(1) MLČOCHOVÁ S,(1) HAJDÚCH M.(1)
1
Glioblastom (GBM) je nejčastějším a nezhoubnějším ná-
Prague ONCO Journal • Leden 2013
81
Abstrakta přednášek a posterů
dorem mozku u dospělých. Prognóza nemocných s GBM
je velmi nepříznivá. I přes použití veškeré vhodné terapie, která zahrnuje radikální resekci nádoru, radioterapii
a chemoterapii, je medián doby přežití pacientů od diagnózy 12-15 měsíců. Díky invazivní povaze nádoru dochází k následné progresi nebo rekurenci již léčených
nádorů. Na vývoji a progresi GBM se klíčovým způsobem
podílejí molekulárně genetické změny, které zapříčiňují
abnormální proliferaci, invazi, angiogenezi a také rezistenci nádoru na komplexní onkologickou léčbu. Molekulárně genetické změny vznikající při progresi či recidivě
GBM po předchozí komplexní léčbě mohou podat velmi
důležité informace o biologických změnách, které jsou
vyvolány selekčním tlakem terapie. Tyto změny mohou
být příčinou vzniku rezistence vůči léčbě a mohou přispívat k budoucímu relapsu onemocnění. Jejich identifikace
tak může napomoci při rozpoznání pacientů primárně
rezistentních, k optimalizaci léčebného protokolu, pro
nalezení nových terapeutických cílů a k navržení cílené
terapie.
82
Cílem naší práce je identifikace molekulárně genetických změn odehrávajících se při progresi onemocnění
vedoucí k rekurenci GBM. Ze skupiny téměř 150 pacientů
s GBM byl vybrán soubor 16 pacientů s nejlepší prognózou a následnou rekurencí onemocnění. Skupina byla
z ⅓ tvořena ženami (4/16), ze ⅔ muži (12/16), medián
věku pacientů byl 55 let (31-79), medián doby celkového
přežití 607 dní (310-1819), medián doby přežití do progrese 330 dní (157-819), Karnofského skóre nad 70. Analyzovány byly párové vzorky tkání jak po první operaci,
tak po relapsu, metodou fluorescenční in situ hybridizace na parafínových řezech tkání. Zkoumán byl status
genů EGFR, p53, RB1, MDM2, chromozomálních oblastí
– 1p36.3, 9p21.3, 19q13 a počet kopií chromozomů 7, 10
a 13. Pomocí PCR byl stanoven metylační stav promotoru MGMT a pomocí PCR s následnou restrikční analýzou
byly detekovány mutace genu IDH1.
Pilotní statistická analýza ukázala, že při relapsu GBM
došlo k akumulaci prognosticky nevýhodných molekulárně genetických změn jako amplifikaci genu EGFR,
zvýšení počtu kopií genu MDM2, snížení počtu kopií
genu RB1 a chromozomální oblasti 9p21.3. U pacientů
s rekurencí GBM je plánováno genetické a expresní profilování pomocí DNA microarray, které by mohlo ukázat
na význam dalších molekulárně genetických markerů.
Vzhledem k omezenému počtu párových nádorových
vzorků GBM se do budoucna jeví jako nadějný přístup
i vytvoření in vivo zvířecího modelu rekurentního GBM.
Poděkování za podporu výzkumu patří grantům:
NT13581, MPO Tip FR-TI1/525 (561100011), Biomedreg CZ.
1.05/2.1.00/01.0030.
e-mail: [email protected]
VNÍMÁNÍ NEMOCI V SOUVISLOSTI S MÍROU
PROŽÍVANÉ SMYSLUPLNOSTI U PACIENTEK
S ONKOLOGICKÝM ONEMOCNĚNÍM
KOCIÁNOVÁ L.
Katedra Psychologie FF UP Olomouc
Úvod
Diagnóza onkologického onemocnění se sebou vždy přináší šok z vlastní zranitelnosti a ztrátu jakési sebekontroly. Některé studie (Miller 1981; Wainstock, 1991) uvádějí,
že u pacienta nedochází k narušení pouze psychické a tělesné oblasti, ale toto onemocnění způsobuje také ztráty v oblasti spirituální. Přechod jedince do role pacienta
jej uvádí do personální a existenciální krize, kdy je nucen podřídit dosavadní způsob života léčebnému režimu.
Nakolik se bude podílet na své léčbě, spolupracovat se
zdravotnickým personálem a jaké pocity z dané diagnózy
bude prožívat, záleží na tom, jakou mentální reprezentaci
onemocnění si vytvořil. Dle Leventhalova Common-sense
modelu 3 můžeme definovat pět dimenzí pacientova pojetí nemoci: vnímání příznaků, časový průběh, důsledky,
příčiny a možné ovlivnění onemocnění.
Cíl
Hlavním cílem studie bylo zjistit existenci a těsnost vztahu mezi mírou prožívané smysluplnosti a jednotlivými
dimenzemi tvořícími základ pro pojetí nemoci u onkologických pacientek.
Metodika
V rámci výzkumu byly použity dva dotazníky: ESK škála
a dotazník IPQ.
Výsledky
Byl potvrzen vztah mezi čtyřmi dimenzemi dotazníku
IPQ a mírou prožívané smysluplnosti – možné ovlivnění
nemoci (r = 0,33), léčba nemoci (r = 0,47), porozumění
nemoci (r = - 0,31), prožívání nemoci (r = - 0,299).
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Abstrakta přednášek a posterů
Závěr
Vyšší korelační koeficient u dimenzí možného ovlivnění
nemoci a léčby nemoci odpovídá výsledkům dosavadních výzkumů (Längle A, Orglerová Ch, Kundi M, 2001),
ze kterých vyplynulo, že vyšší CS u ESK škály posiluje
vlastní sebedůvěru, spokojenost a snahu pacientek o integraci do léčebného procesu a překonávání překážek,
čímž dává základ pro vlastní zapojení se do léčby a celkově zvyšuje důvěru v personál.
Negativní vztah dimenze porozumění nemoci a prožívaného naplnění v životě lze vysvětlit jednou z funkcí
smyslu života. Smysl života se podílí na vytváření určitého kognitivního rámce, jež je pro nás usnadněním při
orientaci ve světě. Tento kognitivní rámec může být rozšiřován pouze informacemi, zkušenostmi shodujícími se
s tímto rámcem jako celkem.
Oblast negativního prožívání nemoci je v rozporu s dosažením vysokého celkového skóre v ESK škále, neboť takovýto člověk je spíše pozitivního ladění a svět považuje
za zvládnutelný a srozumitelný.
e-mail: [email protected]
VYŠETŘENÍ GENU HER2 U KARCINOMU PRSU
PŘI SELHÁNÍ FLUORESCENČNÍ IN SITU HYBRIDIZACE
KOUDELÁKOVÁ V,1 BERKOVCOVÁ J,1 TROJANEC R,1
RADOVÁ L,1 EHRMANN J,2 KOLÁŘ Z,2 MLČŮCHOVÁ D,1
MELICHAR B,3 HAJDÚCH M.1
Laboratoř experimentální medicíny, Ústav molekulární
a translační medicíny, Lékařská fakulta Univerzity
Palackého a FN Olomouc, Olomouc
2
Laboratoř molekulární patologie, Lékařská fakulta
Univerzity Palackého a FN Olomouc, Olomouc
3
Onkologická klinika, Lékařská fakulta Univerzity
Palackého a FN Olomouc, Olomouc
1
Vyšetření genu HER2 je nedílnou součástí rutinní diagnostiky pacientů s karcinomem prsu, které je nezbytné
pro indikaci trastuzumabu. Běžnou praxí je screeningové
vyšetření overexprese HER2 proteinu pomocí imunohistochemie a následná verifikace hraničně pozitivních či nejasných výsledků fluorescenční in situ hybridizací (FISH),
která identifikuje počet kopií genu HER2. V letech 20072012 bylo do Laboratoře experimentální medicíny doporučeno 3 696 pacientů s karcinomem prsu na vyšetření
HER2 pomocí FISH. U 5,4 % (198/3 696) nebylo možné vyšetření FISH vyhodnotit. Příčinou neúspěšné hybridizace
je špatná kvalita DNA způsobená nesprávnou manipulací se vzorkem, nejčastěji nesprávnou fixací preparátu.
Pro vzorky, u nichž není možné vyšetření FISH kvalitně
zhodnotit, byla v naší laboratoři zavedena metodika 3
duplexních real-time PCR (qPCR). Tyto PCR reakce porovnávají počet kopií genu HER2 s třemi referenčními
geny gcs-1, dck, epn2, lokalizovanými na chromozomech
2, 4 a 17. Metoda je schopná zachytit pozitivitu při 5%
obsahu DNA s vysokým počtem kopií HER2 genu (ověřeno na buněčných liniích CALU3 a MDA-MB-231). Metoda
byla validována na sérii 181 pacientských vzorků, které
byly paralelně vyšetřeny pomocí IHC (HercepTest), FISH
(PathVysion) a qPCR. Sensitivita metody byla 97,8 %,
resp. 94,6 % při porovnání qPCR s FISH, resp. IHC. Specificita metody byla 100 %, resp. 98,5 % při porovnání qPCR
s FISH, resp. IHC. K dnešnímu datu bylo vyšetřeno 198
vzorků karcinomu prsu, u nichž FISH selhala. Pomocí qPCR
bylo možné HER2 status určit u 69,2 % z nich, u 30/137 pacientů (21,9 %) byla nalezena amplifikace HER2, u 78,1 %
(107/137) byl nalezen fyziologický status HER2 genu.
Stanovení počtu kopií genu HER2 pomocí qPCR je dostatečně citlivá a specifická metoda, která je použitelná pro
diagnostiku karcinomu prsu, a to především u vzorků,
u nichž selhala metoda FISH.
Tato práce je podpořena granty:
GAČR 303/09/H048, IGA LF_2012_017 a BIOMEDREG
CZ.1.05/2.1.00/01.0030.
e-mail: [email protected]
VÝŽIVA V PALIATIVNÍ ONKOLOGII:
VÝSLEDKY TRANSVERZÁLNÍ PILOTNÍ STUDIE
SLOVÁČEK L,1,2 ZÍTKOVÁ K3, SLOVÁČKOVÁ B.4
Klinika onkologie a radioterapie FN
a LF UK Hradec Králové
2
Ambulance paliativní onkologické péče
KOC FN Hradec Králové
3
Lékařská Fakulta UK Hradec Králové
4
Psychiatrická klinika FN a LF UK Hradec Králové
1
Úvod
Malnutrice je jeden z klinických projevů zhoubného novotvaru (ZN). Plně vyjádřený klinický obraz malnutrice
Prague ONCO Journal • Leden 2013
83
Abstrakta přednášek a posterů
je označován jako kachexie (ztráta hmotnosti, anorexie,
svalová atrofie, astenie). Projevy nádorové kachexie trpí
až 80 % nemocných s pokročilým či metastazujícím ZN.
Nejvyšší incidence malnutrice je zaznamenána u ZN
hlavy a krku, plic, žaludku, jícnu, pankreatu, žlučových
cest, nejnižší riziko malnutrice u ZN prsu a hematoonkologických onemocnění.
Cíle pilotní studie:
• Zhodnotit úroveň celkové QoL nemocných zařazených
do pilotní studie;
• Zhodnotit nutriční riziko nemocných zařazených
do pilotní studie;
• Asociace mezi typem ZN a nutričním rizikem;
• Asociace mezi protinádorovou léčbou
a nutričním rizikem;
• Asociace mezi QoL a nutričním rizikem;
• Asociace mezi věkem a nutričním rizikem;
• Asociace mezi vzděláním a nutričním rizikem;
• Asociace mezi pohlavím a nutričním rizikem.
84
Pacienti a metodika
Šetření pilotní, prospektivní, transverzální. Data získaná
v průběhu 2011-2012 od 50 pacientů hospitalizovaných
na Klinice onkologie a radioterapie FN a LF UK v Hradci
Králové, podstupujících paliativní onkologickou léčbu.
Všechny dotazníky byly respondenty vyplněny za asistence autora studie, proto byla návratnost 100 %. Počet
žen: 35, počet mužů: 15. Průměrný věk všech pacientů:
62,4 roku. Věkové rozmezí všech pacientů: 27-89 let.
Průměrný věk žen: 63,3 roku. Věkové rozmezí žen: 2889 let. Průměrný věk mužů: 60,5 roku. Věkové rozmezí
mužů: 27-80 let. Žádný z respondentů v době hodnocení
neměl indikovanou nutriční intervenci (dietoterapie, enterální, parenterální). Rozdělení pacientů dle typu ZN:
urogenitální trakt 12, gastrointestinální trakt 19, prs 3,
dýchací cesty 6, orofaciální oblast 4, ostatní 6. Vzdělání:
učňovské/základní: počet mužů: 10, počet žen: 15, středoškolské: počet mužů: 3, počet žen: 19, vysokoškolské:
počet mužů: 2, počet žen: 1. Performance Status (ECOG):
průměrný ECOG 0,38, medián ECOG 0, rozpětí ECOG 0-2.
Metodika
Dotazník kvality života EQ-5D – mezinárodní generický
dotazník QoL/5 objektivních ukazatelů (dimenze kvality
života) fyzického a psychického zdraví – výstupem EQ-5D skóre – nabývá hodnot 0-1, 0 – nejhorší zdrav. stav,
1 – nejlepší zdrav. stav, subjektivní ukazatel (subjektivní
zdravotní stav) – vizuální analogová škála se stupnicí
0 až 100 – výstupem EQ-5D VAS – nabývá hodnot 0-100,
0 – nejhorší zdravotní stav, 100 – nejlepší zdravotní stav.
Dotazník nutričního rizika pro onkologické pacienty.
Nottinghamský screeningový dotazník pro neonkologické
pacienty.
Vyhodnocení získaných dat: analýza rozptylu ANOVA,
párový t-test, deskriptivní analýza u dotazníku EQ-5D,
software STATISTICA Base 7,1 version, hladina statistické významnosti p<0,05.
Hlavní výsledky pilotní studie
1. Kvalita života respondentů
Objektivní ukazatel: průměrný EQ-5D skóre 72,0, medián EQ-5D skóre 71, rozpětí EQ-5D skóre 36-98. Subjektivní ukazatel: průměrný EQ-5D VAS 64,5 %, medián EQ-5D
VAS 70 %, rozpětí EQ-5D VAS 30-90 %. Závěr: kvalita života respondentů je na velmi dobré úrovni /EQ-5D skóre
>70, EQ-5D VAS >60/.
2. Nutriční riziko
Průměrné skóre Dotazníku nutričního rizika 1,64, medián skóre Dotazníku nutričního rizika 2, rozpětí skóre Dotazníku nutričního rizika: 0-4. Závěr: respondenti nejsou
v nutričním riziku (průměrné skóre 1,64, součet celkového skóre pro závažné nutriční riziko je 4). Průměrné
skóre Nottinghamského screeningového dotazníku 4,1,
medián skóre Nottinghamského screeningového dotazníku 4, rozpětí skóre Nottinghamského screeningového
dotazníku: 2-8. Závěr: respondenti nejsou v nutričním
riziku. Je doporučen monitoring nutričního stavu v časovém odstupu (průměrné skóre 4,1, součet celkového
skóre pro nutriční riziko je 5 a více).
Diskuse
• Kvalita života respondentů je na velmi dobré úrovni
(EQ-5D skóre >70, EQ-5D VAS >60).
• U respondentů nebylo zaznamenáno závažné
nutriční riziko.
• Nebyla prokázána statisticky významná asociace mezi:
ZN a nutričním rizikem, protinádorovu léčbou
a nutričním rizikem, QoL a nutričním rizikem, věkem
a nutričním rizikem, vzděláním a nutričním rizikem,
pohlavím a nutričním rizikem.
Limitace studie: heterogenní skupina onkologických nemocných, relativně malý soubor respondentů (N=50), časově
omezený sběr dat.
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Abstrakta přednášek a posterů
Plán
Studie charakteru longitudinálního šetření (doba trvání cca 1-1,5 roku). Do hodnocení budou zahrnuti pacienti s nutričně rizikovými diagnózami. Cílem studie
bude zhodnotit nutriční stav na začátku, v průběhu a
po ukončení protinádorové léčby, včetně vyhodnocení
případné indikované nutriční intervence s dopadem na
celkový výsledek protinádorové léčby.
Závěr
Malnutrice vede k řadě komplikací:
• Snižuje toleranci k protinádorové terapii.
• Alternuje imunitní systém (buněčnou imunitu).
• Snižuje odolnost vůči infekcím.
• Zpomaluje hojení ran.
• Snižuje úroveň celkové QoL.
• Zvyšuje rizika institucionalizace, prodloužení doby
hospitalizace, zvýšení mortality, zvýšení nákladů
na léčbu.
Terapie malnutrice je nezbytnou součástí komplexní
protinádorové léčby ZN. Musí probíhat paralelně s protinádorovou léčbou z důvodu dosažení maximálního léčebného efektu. Prezentovaná pilotní studie poukazuje
na nenáročnost zhodnocení nutričního stavu onkologických pacientů, včetně dopadu na jejich celkovou QoL.
Podpořeno:
Výzkumným projektem MZdr. ČR No. 00179906,
Specifickým vysokoškolským výzkumem UK
Praha č. 53251 a PRVOUK 37/06.
e-mail: [email protected]
OKULTNÍ NÁDOROVÉ BUŇKY
U PACIENTŮ S KOLOREKTÁLNÍM KARCINOMEM
– NEGATIVNÍ PROGNOSTICKÝ FAKTOR
SROVNAL J,1 BENEDÍKOVÁ A,1 VYSLOUŽIL K,2 SKALICKÝ P,2
KLEMENTA I,2 DUDA M,2 VRÁNA D,3 MELICHAR B,3
CWIERTKA K,3 RŮŽKOVÁ V,1 RADOVÁ L,1 HAJDÚCH M.1
Laboratoř experimentální medicíny při Dětské klinice
LF UP a FN Olomouc, Ústav molekulární a translační
medicíny
2
I. chirurgická klinika LF UP a FN Olomouc
3
Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc
1
Úvod
Detekce okultních nádorových buněk u solidních nádorů
metodou RT-PCR v reálném čase je relativně novou metodou představující potenciálně účinný nástroj v klinické onkologii, který svým přínosem v oblasti ultrastagingu znamená zpřesnění diagnostiky. Cílem předkládané
práce je objasnit prognostickou hodnotu přítomnosti
okultních nádorových buněk u pacientů s kolorektálním
karcinomem.
Metody
Do studie bylo zařazeno 256 pacientů operovaných pro
kolorektální karcinom. Metodou real-time RT-PCR byly
na míru exprese karcinoembryonálního antigenu (CEA)
a cytokeratinu 20 (CK20) vyšetřeny vzorky periferní
krve a kostní dřeně v den operace a měsíc po operaci.
Naměřené hodnoty exprese testovaných markerů byly
korelovány s klinicko-patologickými charakteristikami
a s parametry přežití.
Výsledky
Medián sledování souboru 191 pacientů s kolorektálním karcinomem klinického stadia I-III činil 62,5 měsíců, medián přežití 81,0 měsíců. Pozorovali jsme silnou
závislost mezi přítomností okultních nádorových buněk
a klinickým stadiem při využití Coxovy regresní analýzy. Pacienti s kolorektálním karcinomem a přítomností
okultních nádorových buněk v periferní krvi při operaci
za využití CEA jako markeru měli podstatně kratší celkové přežití (p<0,06, HR=1,984 [95%CI: 1,101-3,575]).
Při využití markeru CK20 v kontrolních vzorcích krve
měsíc po operaci měli pacienti s přítomností okultních
nádorových buněk také kratší celkové přežití (p<0,055;
HR=1,857 [95%CI: 1,005-3,432]). Obdobně bylo pozorováno výrazně kratší přežití také u pacientů s přítomností okultních nádorových buněk v kostní dřeni měsíc
po operaci za využití markeru CEA (p<0,02, HR=2,368
[95%CI: 1,212-4,627]).
Závěr
Výsledky naší pokračující studie potvrzují, že přítomnost okultních nádorových buněk je negativním prognostickým faktorem u pacientů s kolorektálním karcinomem. Metodou PCR lze takto identifikovat pacienty
s přítomností okultních nádorových buněk a kratším
přežíváním, na které se může cíleně zaměřit adjuvantní
terapie.
Práce na tomto projektu je podporována granty MPOTIP
Prague ONCO Journal • Leden 2013
85
Abstrakta přednášek a posterů
FR-TI1/525, IGA UP LF_2012_017 a CZ.1.05/2.1.00/01.0030
email: [email protected]
MOLEKULÁRNÍ ANALÝZA ROZLIŠENÍ BIOLOGICKÉ
PODSTATY PRIMÁRNÍCH A SEKUNDÁRNÍCH
GLIOBLASTOMŮ MULTIFORME
STANĚK L,1 DUNDR P,1 VAJTR D,2 LÍSOVÁ S,1 HÁJKOVÁ N,1
JAKŠA R,1 ŠÁMAL F,3 PRŮŠA R,4 ZIMA T.5
Ústav patologie VFN a 1. LFUK, Praha
Ústav soudního lékařství a toxikologie VFN
a 1. LFUK, Praha
3
Odd. neurochirurgie KNTB, Zlín
4
Ústav lékařské chemie a klinické biochemie
2. LF UK a FNM, Praha
5
Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky VFN
a 1. LFUK, Praha
1
2
86
Glioblastoma multiforme je jeden z nejmalignějších nádorů mozku s poměrně vysokou incidencí. Histologicky
tento nádor vychází z buněk astrocytů a je zpravidla
lokalizován v mozkových hemisférách. Většina glioblastomů vzniká de novo (primární glioblastoma multiforme; grade IV). Méně časté jsou sekundární astrocytomy
vznikající z anaplastického astrocytomu (grade III), či
z difuzního astrocytomu (grade II) přes anaplastický astrocytom. Léčebně se v současné době využívají chirurgické, radioterapeutické a chemoterapeutické postupy.
Pomocí molekulárně biologických a cytogenetických
metod lze identifikovat celou řadu genetických alterací, které souvisejí se vznikem a rozvojem nádoru a odpovědí na terapii. Na základě těchto genetických změn
lze podat molekulárně genetický podklad rozdílu mezi
primárním a sekundárním glioblastomem. Jak ukazují
studie, jsou některé alterace spojeny s horší prognózou
nádoru, což znamená, že znalost molekulární podstaty
rozlišení těchto dvou entit má prognostický a do budoucna potenciálně i prediktivně terapeutický význam.
Cílem naší pilotní studie byla molekulárně biologická
a cytogenetická analýza pacientů s diagnostikovaným
primárním a sekundárním glioblastoma multiforme.
Analyzovány byly signální dráhy HER1, HER2 (EGFR, K-ras, B-raf; HER2/neu); angiogenní faktory (VEGF); apoptické dráhy (p53) a gen pro tyrosin-fosfatázu PTEN. Sna-
hou bylo podat souhrnný obraz molekulární podstaty
těchto dvou vývojových entit, se zaměřením na možné
prognostické a prediktivní aspekty.
Studovaná nádorová tkáň byla fixovaná ve formalínu,
zalitá do parafínu, prokrájená a obarvená HE. Imunohistochemicky byla provedena detekce NOS-I, p53, VEGF
a nestinu pomocí primárních protilátek (Chemikon, Lifespan Biosciences a Abcam) a barevná reakce sekundární protilátkou s použitím chromogenního substrátu di-amino-benzidinu (DAB).
Molekulární analýza VEGF, K-ras a EGFR byla provedena pomocí Real-Time-qPCR za použití kitů VEGFA Primer
Assay (Qiagen); Therascreen KRAS PCR Kit (Qiagen); Cobas EGFR Mutation Test (Roche); analýza B-raf pomocí
reverzní hybridizace za použití kitu BRAF StripAssay
(Vienna Lab, Pentagene). Pro cytogenetická vyšetření
HER2/neu, p53 a PTEN (FISH) byly použity sondy Vysis
LSI HER-2/neu/CEP 17 Probe Kit (Abbott Molecular) a
HER2IQ FISH pharmDx (Dako), Vysis LSI TP53/CEP 17 Probe Kit (Abbott Molecular) a Vysis LSI PTEN/CEP 10 FISH
Probe Kit (Abbott Molecular).
Výsledky ukázaly na rozdíl mezi primárním a sekundárním glioblastoma multiforme.
U primárních glioblastomů byla imunohistochemicky
prokázána overexprese p53, exprese VEGF (50 %) a vysoká exprese neuronální NOS (80 %). Cytogeneticky byla
prokázána amplifikace genu TP53 a ojedinělá amplifikace genu HER2/neu. Neprokázali jsme polysomii CEP 17.
Byla prokázána ztráta funkce genu PTEN. Molekulárně
biologická analýza ukázala na zvýšenou expresi (10x
vyšší) VEGF oproti sekundárním glioblastomům. Mutace
v genu EGFR byla detekována v exonech 18 a 19 (inzerce v exonu 18; delece v exonu 19), mutace v genu K-ras
byla u jednoho ze dvou případů primárního glioblastomu (Gly12Cys (GGT›TGT)). Mutace v genu B-raf (V600E)
nebyla detekována.
U sekundárních glioblastomů byla imunohistochemicky prokázána nízká exprese p53 (<10 %), srovnatelná
exprese neuronální NOS (70 %), zvýšená exprese VEGF
(20 %) a exprese nestinu (prokazující progenitorové oligodendrogliomové buňky). Cytogeneticky nebyla nalezena amplifikace genu TP53 a genu HER2/neu, ani změny ve funkci genu PTEN, Byla však prokázána polysomie
CEP17. Molekulárně biologická analýza ukázala nízkou
Prague ONCO Journal • Leden 2013
Abstrakta přednášek a posterů
expresi VEGF oproti primárním glioblastomům. Mutace
genu EGFR, K-ras a B-raf nebyly detekovány (WT).
Klinické výsledky ukázaly, že doba přežití pacientů s primárním GBM byla delší (21 měsíců a 24 měsíců) (primární vysoce buněčný GBM, s nediferencovanými pleomorfními elementy, ložisky nekrózy, glomeruloidní vaskulární hyperplazií, s expresí proliferačního markeru Ki-67
v 15 až 20 %), ve srovnání s pacienty se sekundárním
GBM (přežití 11 měsíců).
Předoperační CT vyšetření prokázalo menší perifokální
edém u primárního GBM a větší kolaterální edém sekundárního GBM.
V předkládané pilotní studii jsme potvrdili analýzou výše
zmíněných genů, že primární a sekundární glioblastomy
jsou z molekulárně genetického a cytogenetického (změny v genech p53 a PTEN) hlediska dvě odlišné entity, které mají poněkud rozdílné biologické chování a odlišení
těchto dvou typů může mít prognosticko-terapeutický
význam. U primárních glioblastomů jsme prokázali mutační změny genu EGFR, které mohou vyvolat zvýšení
buněčné proliferace, růst nádoru a angiogenezi, což jsme
potvrdili zvýšenou expresí VEGF. Zastižené genetické
změny nevylučují využití jako prediktivní markery v případě cílené biologické léčby (anti-EGFR a anti-VEGF terapie), jejich význam bude však nutné hodnotit na podkladě analýzy většího souboru pacientů.
rabilní primární tumor ledviny s metastázami. Tyto nádory vyžadují systémovou léčbu. S rozšiřujícím se využitím ultrasonografie nálezů přibývá malých („smal renal
tumours”), nebo suspektních expanzí ledvin. V současné
době je biopsie nádorů ledvin považována za mandatorní také u stavů před zahájením aktivní surveillance
u malých nádorů, dále před ablací malých nádorů, nebo
u cyst typu Bosniak IIF a III. Biopsie umožní určit histologický subtyp a grading a při využití molekulárních
imunohistochemických (p53,Ki67, VEG aj.), nebo genetických (ztráta 9p apod.) markerů poskytuje též prognostickou informaci. Výtěžnost biopsií u nádorů ledvin
je 80-90 %.
e-mail: [email protected]
e-mail: [email protected]
DOŠLO PO TERMÍNU
UZÁVĚRKY
INDIKACE BIOPSIE U NÁDORŮ LEDVIN
(Lékařská sekce)
HANUŠ T.
Urologická klinika VFN A 1. LF UK Praha
Mezi klasické absolutní indikace biopsie tumorů ledvin
patří: suspektní metastáza ledviny, lymfom nebo neopePrague ONCO Journal • Leden 2013
87
Announcement
Held under the auspices of:
Ministry of Health of Czech Republic
Mayor of the Capital City of Prague
Parliament of the Czech Republic
CHAMBER OF DEPUTIES
Contact:
We Make Media, s. r. o.
Jeseniova 55,
130 00 Prague 3
Czech Republic
Phone: +420 274 003 333
Fax: +420 274 003 330
[email protected]
We cordially invite
you
to 26th European
Congres
on Surgical Infectio
n,
taking place in idea
l conference
location in heart of
Europe:
8th – 11th of May,
20
Prague, Czech Repu 13,
blic
Prague Marriott H
otel
V Celnici 8, CZ-11 ,
00
www.marriott.com 0, Prague 1
Further informatio
n will be
gradually publicat
ed on
www.sis-prague201
3.eu
Topics:
1. Appendicitis an
d diverticulitis
- diagnosis, therap
y and antibiotics
2. Infectious diseas
es - echinococcosis
and clostridium di
fficile
3. Abdominal seps
is and complicated
intraabdominal in
fections
4. SSI
5. Diabetes and wou
nd infection
6. Diabetic foot - gl
ycemic control
7. Vascular graft in
fections
8. Soft tissue and sk
in infection
Download

ONCO Journal 2013 - 210x270.indd