Kronik Hepatit C
Tedavisinde Sofosbuvir
Dr. Orhan YILDIZ
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi
İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji A.D.
e-mail: [email protected]
Tedavi deneyimli Hastanın Yönetimi
KHC Tedavisinin Tarihçesi
100
PegIFN
80
60
2001
RBV
Standard
IFN
1998
1991
2013
2011
90+
70+
55
42
40
DEA*
34
39
16
20
6
0
IFN
6 ay
IFN
12 ay
IFN/RBV IFN/RBV
6 ay
12 ay
*DEA Direkt Etkili Antiviral
PegIFN
12 ay
PegIFN/
RBV
12 ay
DEA
PegIFN/
+ RBV
RBV/
±
PegIFN
DAA
US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, 2011, Silver Spring, MD.
KHC’de Güncel Tedavi Yaklaşımı
Boseprevir
veya
Telaprevir +
P/R
Interferon
+ Ribavirin
GT1
1991
Standard
Interferon
1998
2001
Peginterferon
/ Ribavirin
2011
Simeprevir
veya
Sofosbuvir +
P/R
2005
2013
GT2/3
2013
Sofosbuvir +
Ribavirin
HCV-TARGET: Proteaz inhibitörleriyle
Gerçek Dünya Deneyimleri
•
Kuzey Amerika’da 103 merkezli uzun süreli hasta kaydı verileri
•
838 telaprevir; 262 boseprevir hastası
Telaprevir + P/R
100
KVY12(%)
80
60
Toplam
Sirotik
Boseprevir + P/R
Nonsirotik 100
73
61
59
44
64
53
80
Toplam
58
60
Sirotik
Nonsirotik
64
39
42
37
40
40
20
20
0
n/ 196/ 56/ 138/
N = 320 127 189
Naiv
305/ 133/ 172/
517 249 267
Tedavi deneyimli
Di Bisceglie A, et al. AASLD 2013. Abstract 41.
0
n/ 59/
N = 102
9/
23
Naiv
50/
78
27
59/ 15/ 44/
160 55 105
Tedavi deneyimli
Ancak…
Tedavi uyumları
BOC = 12/gün
RBV = 4-7/day
TVR = 6/gün
RBV = 4-7/gün
Direnç
İlaç etkileşimleri
PI
CYP3A4
ile metabolizasyon
Tedavi P/R’den daha etkin ancak daha zor
KHC Tedavisinde Yeni geliştirilen
Direkt Etkili Antiviraller (DEA)
Sınıf
İlaç
Doz
ABT-450/RTV
150/100 mg
NS3 proteaz inhibitörü
Asunaprevir
200 mg BID
NS3/4A proteaz inhibitörü
Faldaprevir
120 mg veya 240 mg QD
NS3 proteaz inhibitörü
GS-9451
200 mg QD
NS3/4A proteaz inhibitörü
MK-5172
100 mg QD
NS3/4A proteaz inhibitörü
Simeprevir
150 mg QD
NS5B nonnükleozid polimeraz inhibitörü
ABT-333
400 mg BID
NS5B nonnükleozid polimeraz inhibitörü
BMS-791325
75 mg veya 150 mg BID
NS5B nonnükleozid polimeraz inhibitörü
Deleobuvir
600 mg BID
NS5B nonnükleozid polimeraz inhibitörü
GS-9669
500 mg QD
Sofosbuvir
400 mg QD
NS5A inhibitörü
ABT-267
25 mg QD
NS5A inhibitörü
Daclatasvir
30 mg BID veya 60 mg QD
NS5A inhibitörü
Ledipasvir
90 mg QD
NS5A inhibitörü
MK-8742
20 veya 50 mg QD
NS5A inhibitörü
PI-688
200 mg QD
NS3/4A proteaz inhibitörü
NS5B nükleotid polimeraz inhibitörü
DEA’lerin Etkinlik/Yan Etki Profilleri
Proteaaz
inhibitörü*
Özellik
Proteaaz
inhibitörü**
NS5A
inhibitörü
Nük
Polimeraz
inhibitörü
Direnç profili
Tüm genotiplere
etkinlik
Antiviral potensi
Yan etkiler
İyi profil
Orta profil
*Birinci jenerasyon **ikinci jenerasyon
Kötü profil
Non-Nük
Polimeraz
inhibitörü
Yeni DEA Rejimleri
1 tb, QD,
Perfectovir
No AEs,
Etkinlik
Peg/RBV
+ 2 DEA
Peg/RBV
+ BOC/TVR
%100 KVY
İFNsuz
1 DEA komb.
Peg/RBV
+ 2. jen DEA
Peg/RBV
İFNsuz
≥1 DEA komb.
Tolerabilite/Güvenlik
Olası Seçenekler
Etkinlik
2. jen PI
Peg/RBV
+ BOC/TVR
Peg/RBV
+ 2. jen DEA
NS5B
NUC
Peg/RBV
NS5A
Nuc: nükleotid polimeraz inhibitörü
Tolerabilite/Güvenlik
BOC, boseprevir; DEA, Direkt Etkili Antiviraller; Nuc, nucleotide polymerase inhibitor; NS5A-B,
nonstructural protein 5A-B; Peg, peginterferon; PI, proteaz inhibitor; RBV, ribavirin; TVR, telaprevir.
Sofosbuvir (SOF) (GS-7977)
10
•
HCV-özgü nükleotid polimeraz inh.
•
NS5B RNA bağımlı RNA polimerazın
nükleotid analog inhibitörüdür
•
GT 1-6 HCV de klinik etkinliği iyi
•
Yüksek antiviral direnç bariyeri
•
•
Faz 3’te S282T gözlenmez????
Uygun klinik farmakoloji profili
•
•
Renal yolla klirens
Hepatik CYP450 metab. yok
•
•
•
İlaç etkileşim potansiyeli düşük
İyi tolere edilir
Günde tek doz, oral 400 mg tablet
•
•
SOF + P/R  12 hafta
SOF + Rib  24 hafta
DEA’lerin Hedefleri
Reseptöre
bağlanma ve
endositoz
Transport
ve salınım
Birleşme
ve
soyunma
Translasyon ve
poliproteinlerin
işlenmesi
NS3/4
Proteaz
inhibitörleri
Virion
üretimi
(+) RNA
Membranöz
ağ
Endoplazmik ret.
NS5A inhibitörleri
replikasyon ve üretim
Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991–1000’
RNA
replikasyonu
NS5B polimeraz
inhibitörleri
Nükleos(t)id
Non-nükleosid
İnterferonlu Rejimler
Faz II- ATOMIC: Sofosbuvir + P/R
Naiv Genotip 1 Hastaları
• Randomize faz IIb çalışma
24 hafta
12 hafta
SOF +
PegIFN/RBV
(n = 52)
Naiv,
nonsirotik
hastalar*
(N = 332)
SOF + PegIFN/RBV
(n = 125)
SOF +
PegIFN/RBV
(n = 155)
*11olgu GT4, %olgu GT6, diğerleri GT1
Hassanein T, et al. AASLD 2012. Abstract 230.
SOF
(n = 75)
SOF + RBV
(n = 75)
Faz II- ATOMIC: Sofosbuvir + P/R
Naiv Genotip 1 Hastaları
12 veya 24 hafta tedaviyle KVY12 ~ %90
•
24 hafta tedaviyle genotip 4/6 hastalarında yüksek KVY12
•
Sofosbuvir 24 hafta iyi tolere edildi
HCV RNA < LOD (%)
•
100
98 99 99
80
60
40
20
0
Ted.sonu
100
90 92 91
KVY12
SOF + PR
12 hafta
SOF + PR
24 hafta
80
SOF + PR
12 + 12
hafta
20

11 hasta (biri 12-hafta kolunda) takip dışı

KVY12 sonrası izlemlerde hiçbir grupta
relaps yok
Hassanein T, et al. AASLD 2012. Abstract 230.
100
100
100
82
GT4 HCV
(n = 11)
60
40
GT6 HCV
(n = 5)
0
Ted.sonu
KVY12
NEUTRINO: Sofosbuvir + P/R
Naiv Genotip 1 Hastaları
• Tek kollu çalışma, sofosbuvir 400 mg QD + P/R
• 12 hafta, Naiv genotip 1,4,5,6
• %17 KC-S; %89 GT1; %9 GT4; < %1 GT5; %2 GT6
KVY12 (%)
100
90
89
96
100
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
n/N 295/327
=
genel
261/29
2
GT1
27/28
7/7
GT4
GT5,6
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887.
0
92
80
252/273
43/54
Siroz
yok
Siroz
NEUTRINO: Sofosbuvir + P/R
Alt gruplara göre KVY
KVY12 oranı, % (95% CI)
Genel
HCV GT
KC-S
Irk
HCV RNA düzeyi
IL28B
1 (1a, 1b, 1a/b)
1a
1b
4, 5, 6
hayır
Evet
Siyah ırk
Siyah ırk dışı
< 6 log10 IU/mL
≥ 6 log10 IU/mL
CC
Non-CC
SOF + PegIFN + RBV
60 70 80 90 100
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887.
FDA açınsayıcı veri çözümlemesi:
Tedavi Deneyimli GT1 Hastalarda SOF + P/R etkinliği
PegIFN/RBV Yanıtı
NEUTRINO
Yanıt oranları
Tedavi
başarısızlığı: %11
P/R ted.
başarısızlığı Responders:
: ≥%50
up to 50%
Tedavi Deneyimli
hastalarda tahmini
Yanıt oranları
Tedavi
başarısızlığı: %11
Responders:
89%
Potansiyel
yanıtlılar
%39
P/R Trt
failures:
50%
Tedavi deneyimli GT1
hastalarında tahmini KVY:
%78 (39/50)
Sofosbuvir FDA hearing. October 25, 2013.
Sofosbuvir + P/R;
Tedavi Deneyimli GT1 HCV

80 hasta, sirozu olmayan , tedavi deneyimlisPEG+RBV+proteaz
inhibitörü (GS-9451(Pİ) veya GS-9256) +/- bir veya iki DEA;

Tegobuvir (NS5b)

Ledipasvir (NS5a)
0 hafta
SOF + PEG/RBV
12.hafta
24.hafta
KVY12
Stanislas Pol, et al. EASL - The International Liver Congress 2014. London, United Kingdom
Sofosbuvir + P/R;
Tedavi Deneyimli GT1 HCV
HCV RNA < LLOQ (%)
100
99
100
74
80
60
40
20
0
4.hafta
Week 4
Tedavi
End of sonu
Treatment
KVY12
SVR12
Stanislas Pol, et al. EASL - The International Liver Congress 2014. London, United Kingdom
ELECTRON: GT2/3 HCV’de Sofosbuvir
•
GT2, GT3 HCV’de nonrandomize faz II çalışma
4.hafta
(n = 10)
(n = 10)
Naiv,
GT2/3 HCV
(N = 95)
Tedavi
deneyimli,
GT2/3 HCV
8.hafta
12.hafta
100 (KVY24)
SOF + PegIFN + RBV
SOF + PegIFN + RBV
(n = 9) SOF + PegIFN + RBV
KVY, %
SOF + RBV
SOF + RBV
100 (KVY24)
100 (KVY24)
(n = 11)
SOF + RBV
100 (KVY24)
(n = 10)
SOF + RBV (800 mg/day)
60 (KVY8)
(n = 10)
SOF
60 (KVY24)
(n = 25)
SOF + RBV
64 (KVY12)
(n = 10)
SOF + PegIFN + RBV
100 (KVY24)
(n = 25)
Gane EJ, et al. AASLD 2012. Abstract 229
SOF + RBV
68 (KVY12)
LONESTAR-2: Sofosbuvir + P/R;
12 hafta, Tedavi deneyimli GT2 ve GT3 HCV
• Tek kollu, P/R ile tedavi başarısızlığı olan hastalar
• Yaklaşık yarısı kompanse sirozlu
• Primer sonlanım KVY12
100
Tedavi
deneyimli GT2
ve GT3 HCV
hastaları
(N = 47)
KVY12 (%)
12.hafta
Sofosbuvir 400 mg QD +
PegIFN 180 µg/hafta +
RBV 1000 mg veya 1200
mg/gün
96
80
60
40
20
0
n/N = 22/23
GT2
•
83
20/24
GT3
Sirozu olan ve
olmayanlarda benzer KVY12
Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract LB-4. Reproduced with permission.
Sonuç;
GT1 HCV’de Sofosbuvir + P/R
•
Sofosbuvir günde tek doz kullanılan nükleotid polimeraz inh.
•
Çok iyi tolere edilir
•
12 haftalık tedaviyle tüm GT1 hastalarında etkili
•
Yanıta göre tedavi düzenlemesine gereksinim yok
•
Sirozlu olgularda bile yüksek KVY (%80)
•
Aynı rejim GT4 için de onaylanmış
•
Ancak GT5,6 için veriler yetersiz
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887.
HCV Tedavisinde İnterferonlara
Gereksinim Var mı?
•
Tedavisi zor durumlar
•
•
•
P/R yanıt oranları yüksek gruplar
•
•
•
GT3
DEA’lerle tedavi başarısızlığı- çoklu DEA direnci
IL28B CC – yüksek etkinlik, kısa ted.süresi
Hafif hastalık- P/R ile tedavi veya hastalığın ilerlemesi
beklenebilir
Maliyet
•
Daha az ve etkinliği düşük DEA ile birlikte kullanılabilir
İnterferonsuz Rejimler
• Hangi genotip, sirotik?
• Hangi DEA’lerin kombinasyonu?
• Ribavirin?
• Sofosbuvir + RBV kombinasyonu
1. GT2 ve GT3??
2. Nakil bekleyen hepatosellüler kanser hastaları
3. HIV+HCV koinfeksiyonu
4. İnterferon tedavisinin mümkün olmadığı durumlarda
onaylı
Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. AASLD [erişim 14 Mayıs 2014].
http://www.hcvguidelines.org/full-report-view.
NIH/SPARE: Sofosbuvir+ Ribavirin;
24 Hafta Tedavi, Naiv, Genotip 1 HCV
•
Olguların çoğu GT1a (%70), erkek (%63) siyah ırk (%83) ve IL28B CT/TT %80
•
BMI > 30: %48; ileri evre KC hast. %23, HCV RNA > 800,000 IU/mL: %62
Virolojik yanıt (%)
Grup 1 Naiv, erken evre fibroz (F0-2)
24.hafta
Sofosbuvir 400 mg + RBV 1000/1200 mg (n = 10)
Ted.sonu KVY4
90
KVY12
90
Grup 2 Naiv, tüm fibroz evreleri
Sofosbuvir 400 mg + RBV 600 mg (n = 25)
88
56
Sofosbuvir 400 mg + RBV 1000/1200 mg (n = 25)
96
72
Her iki rejimde iyi tolere edildi hepatik inflamasyon anlamlı oranda baskılandı
(P < .0001)
Osinusi A, et al. AASLD 2012. Abstract LB-4.
QUANTUM: Sofosbuvir±Ribavirin±GS-0938
(NS5B):12 veya 24 Hafta, Naiv GT1-4 HCV
•
Randomize faz IIb çalışma
12.hafta
GS-0938
(n = 28)
GS-0938 + Sofosbuvir
(n = 25)
Sofosbuvir + RBV
(n = 25)
Naiv GT1-4
HCV
(N = 235)
GS-0938 + Sofosbuvir + RBV
(n = 25)
GS-0938
(n = 27)
GS-0938 + Sofosbuvir
(n = 25)
24.hafta
GS-0938 (nükleotid
polimeraz inhibitörü)
kolu ALT/AST
yüksekliği (bilirubin
normal) nedeniyle
durduruldu, hastalar
24 hafta SOF+RBV
ile tedavi edildi
Sofosbuvir + RBV
(n = 25)
GS-0938 + Sofosbuvir + RBV
(n = 29)
Placebo
(n = 26)
Lalezari JP, et al. EASL 2013. Abstract 845.
GS-0938 300 mg QD;
sofosbuvir 400 mg QD.
QUANTUM: Sofosbuvir±Ribavirin±GS-0938
(NS5B):12 veya 24 Hafta, Naiv GT1-4 HCV
Virolojik Yanıt,
n/N (%)
Sofosbuvir + RBV
12 hafta
(n = 25)
Sofosbuvir + RBV
24 hafta
(n = 25)
25/25 (100)
25/25 (100)
KVY4
14/25 (56)
14/25 (56)
KVY12
14/25 (56)
13/25 (52)
Hızlı virolojik yanıt
•
Tüm rejimler iyi tolere edildi
•
12 ve 24 haftada benzer yan etki oranları
•
Tedavi ilişkili ciddi yan etki yok
Lalezari JP, et al. EASL 2013. Abstract 845.
QUANTUM: Sofosbuvir±Ribavirin±GS-0938
(NS5B):12 veya 24 Hafta, Naiv GT1-4 HCV
Altgrup,
n/N (%)
Sofosbuvir + RBV
12 Wks (n = 25)
Sofosbuvir + RBV
24 Wks (n = 25)
8/10 (80)
6/15 (40)
5/8 (63)
8/17 (47)
Siyah ırk
Siyah ırk dışı
2/6 (33)
12/19 (62)
1/3 (33)
12/22 (55)
İspanyol kökenli
İspanyol kökenli olmay.
2/2 (100)
12/23 (52)
1/2 (50)
12/23 (52)
8/15 (53)
2/4 (50)
4/6 (67)
7/15 (47)
2/4 (50)
4/6 (67)
Siroz
Siroz olmayan
0/1 (0)
14/24 (58)
0/2 (0)
13/23 (56)
IL28B CC
IL28B non-CC
6/6 (100)
8/19 (42)
4/6 (67)
9/19 (47)
Yaş <50 yıl
Yaş ≥50 yıl
GT 1a
GT 1b
Non–GT 1
Lalezari JP, et al. EASL 2013. Abstract 845.
FISSION: Sofosbuvir + Ribavirin:
Naiv, sirozlu GT2 ve GT3 HCV
100
KVY12 (%)
80
97
91
SOF/RBV 12 hafta
PegIFN/RBV 24 hafta
78
56
60
63
62
34
40
20
n/N =
0
68/ 52/
70 67
102/110/
183 176
GT2
GT3
Tüm Hastalar
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887.
10/ 8/
11 13
30
13/ 11/
38 37
GT2
GT3
Sirozlu Hastalar
FUSION: Sofosbuvir + Ribavirin:
Tedavi Deneyimli, Sirotik, Genotipe Göre KVY
Sofosbuvir + Ribavirin 16 hf
Sofosbuvir + Ribavirin 12 hf
96
100
100
78
KVY12 (%)
80
60
60
40
80
SVR12 (%)
100
6/10 7/9
Siroz
61
60
40
20
20
25/ 23/
n/N = 26 23
0
Siroz yok
GT2
63
0
37
19
14/
5/26 23
Siroz
14/ 25/
38 40
Siroz yok
GT3
 GT2 için 12 hafta yeterli
 GT3 için 16 hafta 12 haftadan daha iyi……. 24 hafta??????
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013;368:1867-1877.
VALENCE: Sofosbuvir + Ribavirin:
12 ila 24 Hafta, Naiv veya Deneyimli GT2,3 HCV
•
Faz III avrupa çalışması
•
GT3 hastalarında tedavinin uzatılmasının yararlı olacağı düşünülerek
uzatıldı*
•
Birincil sonlanım noktası: KVY12
12.hafta
GT2
HCV-infected
tx-naive or
exp’d pts
(N = 323)
GT3
Sofosbuvir 400 mg QD +
RBV 1000-1200 mg/gün
(n = 73)
Sofosbuvir 400 mg QD +
RBV 1000 mg or 1200 mg/day
(n = 250)
Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Abstract 1085. Reproduced with permission.
24.hafta
VALENCE: Sofosbuvir + Ribavirin:
12 ila 24 Hafta, Naiv veya Deneyimli GT2,3 HCV
Genel
KVY4 (%)
100
93
Naiv
97
85
94
Tedavi Deneyimli
100
92
91
87
88
80
60
60
40
20
n/N =
0
68/
73
212/
250
Genel
29/ 86/
30 92
Siroz yok
2/
2
12/
13
Siroz
30/ 87/
33 100
Siroz yok
7/
8
27/
45
Siroz
12 hafta, GT2
24 hafta GT3
Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Abstract 1085. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013;368:1867-1877.
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887.
Naiv Olgularda Sofosbuvir Temelli
Tedavilerle KVY12 oranları ve Sirozun
Etkisi
NEUTRINO:
12 hafta SOF + P/R
GT1/4/5/6
FISSION:
12 hafta SOF + RBV
GT2/3
Nonsirotik
100
80
80
KVY12 (%)
100
92
60
40
40
252/
273
Sirotik
100
91
61
Genotip 1/4/5/6
0
92
60
34
40
20
20
43/54
94
80
80
60
20
n/N =
0
98
VALENCE:
24 hafta SOF + RBV
GT3
58/59 10/11 89/145 13/38
Genotip 2
0
86/92
Genotip 3
Lawitz E, et al. EASL 2013. Abstract 1411. Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Abstract 1085.
12/13
Genotip 3
Tedavi Deneyimli GT2/3 Olgularında
Sofosbuvir Tedavi Süresinin ve PegİFN
Eklenmesinin Etkinliği
LONESTAR-2:
12 hafta SOF + PegIFN/RBV
FUSION: 12 hafta SOF/RBV
FUSION: 16 hafta SOF/RBV
VALENCE: 24 hafta SOF/RBV
87
80
KVY12 (%)
100
63
61
60
40
20
n/N =
0
96
Sirotik
93
60
37
14/ 25/ 87/
38 40 100
19
5/ 14/ 27/
26 23 45
Siroz yok
Siroz
Nonsirotik
100
83
80
KVY12 (%)
100
Genel
83
83
60
40
20
0
22/ 13/
23 14
9/
9
Genotip 2
Genotip3
Sofosbuvir FDA hearing. October 25, 2013. Lawitz E, et al. AASLD 2013.
20/ 10/
24 12
10/
12
Genotip 3
Sofosbuvir + Ribavirin Tedavisinin GT2 ve
GT3 HCV’de Onaylanmış Endikasyonları
• Önceki tedavi durumuna ve fibroz düzeyine
bakılmaksızın;
•
tüm GT2 hastalarında
12 hafta
Sofosbuvir + RBV
• tüm GT3 hastalarında
24 hafta
Sofosbuvir + RBV
Sofosbuvir [package insert]. December 2013.
Sofosbuvir + Ribavirin:
12 ila 24 Hafta, GT4 HCV Hastaları
• Randomize, açık etiketli, tek merkezli Mısır kökenli Amerikalılar
• BMI: 29.5; HCV RNA: 6 log10 IU/mL; IL28B non-CC; %83, siroz %23
• Birincil sonlanım noktası: KVY12
Tedavi deneyimliler ve
sirozlular eşit olarak
gruplandırıldı
GT4 HCV
(N = 60)
12.hafta
Sofosbuvir 400 mg QD +
RBV 1000-1200 mg/gün
(n = 31)
Sofosbuvir 400 mg QD +
RBV 1000-1200 mg/gün
(n = 29)
Ruane P, et al. AASLD 2013. Abstract 1090.
24.hafta
Sofosbuvir + Ribavirin:
12 ila 24 Hafta, GT4 HCV Hastaları
Hastalar (%)
• 24 hafta tedaviyle sirozlu hastalar dahil yüksek KVY4
Naiv
100
10
0
8
0
60
Tedavi deneyimli
79
79
12.hf (n = 31)
24 .hf (n = 29)
93
59
59
NR
10/ 14/
17 15
10/
17
KVY12
KVY4
40
20
0
n/N =
11/
14
14/
14
KVY4
11/
14
NR
KVY12
Naiv
Sirozu olan ve olmayan
hastalarda KVY4, n/N (%)
Siroz
Siroz yok
Deneyimli
12 . hafta
(n = 14)
24 . hafta
(n = 14)
12 . hafta
(n = 17)
24 . hafta
(n = 15)
1/3 (33)
3/3 (100)
2/4 (50)
4/4 (100)
10/11 (91)
11/11 (100)
8/13 (62)
10/11 (91)
Ruane P, et al. AASLD 2013. Abstract 1090. Reproduced with permission.
DEA kombinasyonları
±Ribavirin
HCV Tedavisinde Ribavirine Gereksinim
Var mı?
•
•
Halen tartışmalı
Direnci geciktirme/korunma
•
•
•
•
Genotip 1a için önemli
Nonnükleozid polimeraz inh.,proteaz inh. ve NS5A ile
tedavilerde önemli
Nükleoz(t)id polimeraz inh. temelli tedavilerle ilişki yok
Relapsı azaltır
•
Kısa tedavi süreleri ile ilgili olabilir
•
Veriler kısıtlı olmakla birlikte nükleoz(t)id inh. temelli
kombinasyonlarda geçerli değil
DEA Seçenekleri
•
Proteaz inhibitörü (PI) temelli tedaviler --potent/orta
genetik bariyer
•
•
•
Nuc temelli tedaviler --potent/yüksek genetik bariyer
•
•
•
Genotip 1b  PI + diğer düşük bariyerli DEA (NNI/NS5A)
Genotip 1a  PI + 2 düşük bariyerli DEA
Genotip 1a/b  Nuc + düşük bariyerli DEA
 Nuc + PI
Ribavirin ekleme?
•
•
Daha az DEA kullanımı (2 veya 3)
Daha kısa tedavi süresi
NNI, nonnükleotid polimeraz inhibitörü;
Nuc, nükleotid polimeraz inhibitörü
Sofosbuvir + Ledipasvir (NS5A)±
Ribavirin: GT1 HCV’de Faz III çalışmalar
ION-1*: GT1 Naiv hast.
ION-3: GT1 Naiv hast.
(%16 sirotik), 12 hafta
SOF/LDV± RBV
8 veya 12 hafta SOF/LDV±
RBV
KVY12 (%)
10
0
90
98
97
94
93
95
202/
215
201/
216
206/
216
SOF/LDV sabit doz
SOF/LDV sabit doz
+ RBV
60
40
20
n/N =
0
209/
214
211/
217
12 hafta
8 hafta
12 hafta
*24-hafta kolu henüz bildirilmedi
http://www.clinicaloptions.com/Hepatitis/Treatment%20Updates/HCV%20Challenge.aspx
Sofosbuvir + Ledipasvir ± Ribavirin:
GT1 HCV’de Faz III çalışmalar
ION-2: GT1 tedavi deneyimli hast.(% 20
sirotik), 12 veya 24 hafta SOF/LDV ± RBV
SOF/LDV sabit doz
KVY12 (%)
100
94
96
SOF/LDV sabit doz + RBV
99
99
90
60
40
20
n/N =
0
102/ 107/
109 111
108/ 110/
109 111
12 hafta
24 hafta
http://www.clinicaloptions.com/Hepatitis/Treatment%20Updates/HCV%20Challenge.aspx
LONESTAR: Sofosbuvir+ Ledipasvir:
12 Hafta Tedavi, Proteaz İnh. Yanıtsız GT1 HCV
10
0
95
100
KVY12 (%)
80
12 hafta SOF/LDV sabit doz
12 hafta SOF/LDV sabit doz + RBV
60
40
20
n/N =
0
18/ 21/
19 21
Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract 215.
ELECTRON: Sofosbuvir+ Ribavirin±
Ledipasvir+ GT1 Nonsirotik HCV’de Faz II çalışma
• Nonrandomize faz II çalışma
Hastalar, %
Ted.
sonu
KVY4
KVY12
SOF + RBV
100
88
84
SOF + RBV
100
10
10
Naiv (n = 25)
SOF + Ledipasvir+ RBV
100
100
Tam yanıtsız (n = 9)
SOF + Ledipasvir + RBV
100
100
12.hafta
Naiv (n = 25)
Tam yanıtsız (n = 10)
• Ciddi yan etki yok, tüm yan etkiler ribavirinle ilişkiliydi
Gane EJ, et al. AASLD 2012. Abstract 229.
Sofosbuvir + Ledipasvir ± Ribavirin:
GT1 Tedavi Deneyimli HCV’de Faz III çalışmalar
SOF + LDV + RBV x 12 hafta
(tam yanıtsız, nonsirotik)
SOF + LDV x 12 hafta
(Tedavi deneyimli, sirotik)
SOF + LDV + RBV x 12 hafta
(Tedavi deneyimli, sirotik)
SOF + LDV x 12 hafta
(proteaz inh. Yanıtsız, %50
sirotik)
KVY 4/12 (%)
100
100[1]
100[2]
80
95[3]
70[2]
60
40
20
0
n/N = 9/9
9/9
2 DEA + RBV
7/10
18/19
2 DEA, RBV yok
1. Gane EJ, et al. CROI 2013. Abstract 41LB. 2. Gane EJ, et al. AASLD 2013. Abstract 73. 3. Lawitz E, et al.
AASLD 2013. Abstract 215.
HCV’de DEA Kombinasyonları± Ribavirin:
GT1, Sirotik, Naiv yada Tedavi Deneyimli
LONESTAR:
COSMOS:
GT1 HCV, sirotik, 12 hafta tedavi, GT1 HCV, %55 sirotik, 12
hafta (proteaz inh.yanıtsız)
(yanıtsız yada naiv)
Sofosbuvir/ledipasvir
Sofosbuvir/ledipasvir + RBV
Simeprevir + sofosbuvir + RBV
Simeprevir + sofosbuvir
KVY4/12 (%)
100
100
91
100
95
100
AI443-014:
GT1 HCV, sirotik, 12
hafta tedavi, (naiv)
Daklatasvir +
asunaprevir
+ BMS-791325
100
87
80
80
80
60
60
60
40
40
40
20
20
20
0
n/N = 10/11
7/7
0
18/19
21/21
0
13/15
Jacobson IM, et al. AASLD 2013. Abstract LB-3. Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract 215. Everson GT, et
al. AASLD 2013. Abstract LB-1.
Sofosbuvir+ Daklatasvir± Ribavirin:
GT1-3 HCV Naiv Hastalar
AI444-040: Randomize faz IIa çalışma daklatasvir (NS5A inh.) ve sofosbuvir
1.hafta
12.hafta
SOF
SOF + DCV (n = 15)
SOF + DCV (n = 14)
GT1 HCV, Naiv
nonsirotik hastalar
(N = 126)
SOF + DCV + RBV (n = 15)
SOF + DCV (n = 41)
SOF + DCV + RBV (n = 41)
GT2/3 HCV, Naiv
nonsirotik hastalar
(N = 44)
SOF
SOF + DCV (n = 16)
SOF + DCV (n = 14)
SOF + DCV+ RBV (n = 14)
Sulkowski MS, et al. AASLD 2012. Abstract LB-2.
24.hafta
Sofosbuvir+ Daklatasvir± Ribavirin:
GT1-3 HCV Naiv Hastalar
KVY 4 veya 12(%)
Sofosbuvir (SOF)+ daklatasvir
(DAK) ± RBV x 24 hafta
100
Sofosbuvir (SOF)+ daklatasvir
(DAK) ± RBV x 12 hafta
100
100
98
95
14/14
15/15
40/41
39/41
80
60
40
20
0
DAK
+ SOF
DAK + SOF
+ RBV
24 hafta
Sulkowski M, et al. AASLD 2012. Abstract LB-2.
DAK DAK + SOF
+ SOF
+ RBV
12 hafta
Sofosbuvir+ Daklatasvir± Ribavirin:
GT1-3 HCV Naiv Hastalar
•
Tüm genotiplerde ve 24 hafta
tedaviyle çok yüksek KVY24
oranları
GT1
HCV RNA < LLOQ (%)
100
100 100 100
93
12 hafta tedaviyle benzer KVY4
oranları
•
•
Hepsinde de KVY 12 elde edildi
GT2/3
100 100
94
100 100
100
88
93
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
Ted.sonu
KVY24
Ted.sonu
SOF yükleme+DAK
SOF + DAK
SOF + DAK + RBV
Sulkowski MS, et al. AASLD 2012. Abstract LB-2.
KVY24
0
100 100
Ted.sonu
98
95
KVY4
SOF + DAK 12 hafta
SOF + DAK + RBV 12 hafta
Sofosbuvir+ Daklatasvir± Ribavirin:
GT1 HCV, Telapirevir/Bosepirevir’e Yanıtsız
•
Randomize faz IIa çalışma
24.hf
TVR- veya BOCtedavileriyle virolojik
başarısızlığı olan
GT1 hastalar
(N = 41)
Daklatasvir 60 mg QD +
Sofosbuvir 400 mg QD
(n = 21)
Daklatasvir 60 mg QD +
Sofosbuvir 400 mg QD +
RBV 1000-1200 mg/gün
(n = 20)
•
TVR/BOC direnç mutasyonu %43-45
•
Direnç durumu tedavi yanıtını etkilemedi
•
İki rejimde iyi tolere edildi; 1 ağır yan etki, yan etkiler nedeniyle
tedavi kesilmedi
Sulkowski MS, et al. EASL 2013. Abstract 1417.
Sofosbuvir+ Daklatasvir± Ribavirin:
GT1 HCV, Telapirevir/Bosepirevir’e Yanıtsız
10
0
100
100
100
95
Hastalar (%)
80
60
24 hafta daklatasvir +
sofosbuvir
24 hafta daklatasvir +
sofosbuvir + RBV
40
20
n/N =
0
21/ 20/
21 20
21/ 19/
21 20
KVY4
KVY12
Sulkowski MS, et al. EASL 2013. Abstract 1417.
COSMOS: Sofosbuvir+ Simeprevir±
Ribavirin: GT1 HCV Hastaları
•
Randomize faz IIa çalışma
•
Tedavi süresi ve ribavirinin etkisini değerlendiren iki kohort birlikte
•
Birincil sonlanım noktası KVY12
Randomizasyon 2:1:2:1
GT1 HCV hastaları
Simeprevir + Sofosbuvir + RBV
Kohort 1:
Tam yanıtsız, F0-F2
(N = 80)
Kohort 2:
Naive ve tam yanıtsız
F3-F4
(N = 87)
12.hafta
Simeprevir + Sofosbuvir
Simeprevir + Sofosbuvir +
RBV
Simeprevir + Sofosbuvir
Simeprevir 150 mg QD; sofosbuvir 400 mg QD; RBV 1000-1200 mg/gün kiloya ayarlı
Jacobson I, et al. AASLD 2013. Abstract LB-3.
24.hafta
COSMOS: Sofosbuvir+ Simeprevir±
Ribavirin: GT1 HCV Hastaları
SMV + SOF + RBV
SMV + SOF
Kohort 1 (F0-F2 tam yanıtsız):
KVY12
(N = 80, tüm gruplar)
80
79.2
93.3
96.3
92.9
100
100
12/12
7/7
100
93
80
60
40
60
40
20
20
0
100
KVY4 (%)
KVY12 (%)
100
Kohort 2 (F3-F4 Naiv/yanıtsız):
KVY4
(N = 41, 12 hafta kolu)
19/24
14/15
24-hafta
26/27
13/14
12-hafta
0
Naiv
14/15
7/7
Tam yanıtsız
•
Yan etkiler (anemi ve indirekt bilirubin artışı) ribavirin kollarında daha sık
•
Relaps oranı Kohort 1’de 3 hasta, kohort 2’de 1 hasta,
•
hepsi GT1a ve Q80K polimorfizmi
Jacobson I, et al. AASLD 2013. Abstract LB-3. Reproduced with permission..
ELECTRON: Sofosbuvir/Ribavirin±
Ledipasvir veya GS-9669(NS5B);
Naiv ya da Tam Yanıtsız GT1 HCV
•
Nonsirotik GT1 HCV’de nonrandomize faz II çalışma
12.hafta
Naiv
%
KVY4,
%
KVY12
,%
(n = 25)
Sofosbuvir + RBV
100
88
84
(n = 10)
Sofosbuvir + RBV
100
10
10
(n = 25)
Sofosbuvir + Ledipasvir + RBV
100
100
100
Sofosbuvir + Ledipasvir + RBV
100
100
100
Sofosbuvir + GS-9669 + RBV
100
92
92
Sofosbuvir + GS-9669 + RBV
100
100
100
Tam yanıtsız
Naiv
Tam yanıtsız
(n = 9)
Naiv
(n = 25)
Tam yanıtsız
(n = 10)
•
Ted.
sonu
Yan etki nedeniyle bir hastada tedavi sonlandırıldı, tüm yan etkiler
Sofosbuvir 400 mg QD; ledipasvir
ribavirinle ilşkiliydi
90 mg QD; GS-9669 500 mg QD;
weight-based RBV 1000-1200 mg/day
Gane EJ, et al. EASL 2013. Abstract 14.
ELECTRON: Sofosbuvir/Ledipasvir±
Ribavirin veya GS-9669: Deneyimli, Sirotik
GT1 HCV
•
Açık etiketli faz II çalışma, sabit doz kombinasyonları
•
Ribavirin veya GS-9669 eklenmesi KVY12 oranlarını artırır
12.hafta
Tedavi deneyimli
GT1, F4
(N = 20)
Tedavi deneyimli
GT1, F3 veya F4
(N = 50)
KVY12, %
SOF/LDV (n = 10)
70
SOF/LDV + RBV (n = 10)
100
SOF/LDV + RBV (n = 25)
100
SOF/LDV + GS-9669 (n = 25)
100
Sofosbuvir 400 mg QD/ledipasvir 90 mg QD; GS-9669 500 mg QD; kiloya ayarlı RBV 1000-1200 mg/gün
Gane EJ, et al. AASLD 2013. Abstract 73. Reproduced with permission.
SYNERGY: Sofosbuvir/Ledipasvir± GS9669 veya GS-9451 (PI); GT1 HCV
•
Nonrandomize paralel-kollu faz II çalışma
•
Birincil sonlanım noktası: KVY12
GT1 HCV Hastaları
Naiv, F0-F4
(n = 20)
6.hafta
12.hafta
SOF/LDV
Naiv, F0-F3
(n = 20)
SOF/LDV + GS-9669
Tedavi deneyimli, F0-F3
(n = 20)
SOF/LDV + GS-9451
Sofosbuvir 400 mg QD/ledipasvir 90 mg QD; GS-9669 500 mg QD; GS-9451 80 mg QD.
Kohli A, et al. AASLD 2013. Abstract LB-8. Reproduced with permission
SYNERGY: Sofosbuvir/Ledipasvir± GS9669 veya GS-9451 (PI); GT1 HCV
•
6 hafta üçlü, ribavirinsiz oral tedavilerle yüksek yanıt oranları
•
SOF/LDV+ GS-9669 kolunda 1 hastada relaps
•
Tedavi kesmeyi gerektiren ciddi yan etki yok
HCV RNA < LLOQ (%)
100
8
0
6
0
4
0
2
0
0
100
100
100
100
100
100
90
SOF/LDV, 12 hafta
SOF/LDV + GS-9669, 6 hafta
SOF/LDV + GS-9451, 6 hafta
20/20
20/20
20/20
20/20 18/20
Tedavi sonu
Kohli A, et al. AASLD 2013. Abstract LB-8.
KVY4
20/20
20/20
KVY12
ÖZET
•
Birinci jenerasyon proteaz inhibitörlerinin yerine
•
•
•
•
SMV + P/R x 24 hafta --–GT1a’da Q80K halen sorun
SOF + P/R x GT1’de 12 hafta
GT1’de interferonsuz tedaviler yakında gelecek...
Ancak….
•
•
•
GT1b sorun
Tüm genotiplere uygun tek tedavi
GT3’te halen interferona gereksinim var ……..şimdilik
•
Deneyimli, sirotik, GT312 hafta SOF + pegIFN/RBV
•
Naiv, sirotik, GT324 hafta SOF + RBV
What About Resistance?
LLOQ, lower limit of quantification
NS5A:
25.5%
NS5B:
HCV RNA (log10
IU/mL)
7
6
5
4
3
2
0
L31M
No RAVs
NS5A: Q30L (4.50%)
L31M (> 99%)
Y93H (96.74%)
NS5B: S282T (91.24%)
NS5A: Q30L (3.47%)
L31M (94.38%)
L31V (4.67%)
Y93H (98.19%)
NS5B: S282T (8.00%)
SVR12
SOF/LDV
8 Wks
Retreatment:
PostSOF/LDV + RBV
treatment
24 Wks
Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract 215.
LLOQ-TD
LLOQ-TND
Posttreatment
Potential 12-Week Options for
GT1 HCV With Supportive
Efficacy Data
GT1b
Nuc
Nuc
PI
NS5A
PI
NS5A
PI
+ 2 of
NS5A NNI RBV
PI
GT1a
Nuc
Nuc
PI*
NS5A
PI
NS5A
RBV?
RBV?
NNI
NS5A
RBV
Potential 12-Week Options for
GT2 and GT3 With Supportive
Efficacy Data
GT2
Nuc
RBV
SOF approved indication includes
extended duration (24 wks):
Nuc
GT3
Nuc
RBV
Peg
RBV
ELECTRON: Sofosbuvir/Ledipasvir+
Ribavirin; 6 Hafta, Naiv GT1 HCV
•
Açık etiketli faz II çalışma, GT1 HCV, sabit doz kombinasyonları
ELECTRON[1]
Naiv,
GT1 HCV,
F0-F2
(n = 25)
SOF/LDV + RBV
(n = 25)
Sofosbuvir 400 mg QD;/ledipasvir 90 mg QD;
kiloya ayarlı RBV 1000-1200 mg/gün
100
KVY12 (%)
Wk 6
80
LONESTAR[2]
ELECTRON[3]
100
100
21/21
25/25
68
60
40
20
0
n/N = 17/25
6 hafta
8 hafta
1. Gane EJ, et al. AASLD 2013. Abstract 73.
2. Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract 215. 3. Gane EJ, et al. EASL 2013. Abstract 14.
12 hafta
Download

Sofosbuvir + RBV