Hepatit C’de İnterferonsuz
Tedaviler
Dr. Ulus Salih Akarca
İnterferonsuz rejimler niçin gerekli?

Bugüne kadar hepatit C tedavisinin
omurgasını interferonlar oluşturmaktadır.





IFN
IFN+Ribavirin
Pegile IFN+RBV
Pegile IFN+RBV+(TPV/BOC)
%6
%25
%40
%70
İnterferon uygunsuzluğu ve intoleransı önemli
sorunlardır.
Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 473–481

15 651 021 kişi elektronik veritabanından taranıyor.

2004-2010 arası HCV tanısı alıp son 180 gün içinde görülen HCV
vakaları kontrendikasyon yönünden taranıyor: 45 690 hasta
İnterferon intoleransı?
Boceprevir’li tedavi çalışmaları
BPR
PR
Tedavi kesilmesi
%13
%12 (%2 lead-in)
Doz değişikliği
%39
%24
Ciddi yan etki
%11
%8
Telaprevirli tedavi çalışmaları
TPR
(727)
PR
(361)
Tedavi kesilmesi
%10
%7
TPV döneminde tedavi kesilmesi
%7
%4
Raş nedeniyle TPV kesilmesi
%7
Raş nedeniyle bütün ilaçların
kesilmesi
%1
Anemi nedeniyle tedavi kesilmesi
%2
<%1
Kan transfüzyonu
34
7
3 (1’i intihar)
1 (intihar)
Ölüm

441 ardışık gerçek yaşam hastası

Regüler interferon+RBV

%24.5’u yan etki nedeniyle tedaviyi bırakmış.
Karşılanması gereken ihtiyaçlar

İnterferona uygun olmayan veya intoleransı olan
hastalar
Kolay kullanılabilen
Kolay ulaşılabilen
İnterferonsuz rejimlere ihtiyaç vardır.
Poordad, Journal of Viral Hepatitis, 2012, 19, 449–464
ABT-450/ritonavir, ABT-333, ABT-267
AbbVie
SAFETY AND EFFICACY OF INTERFERON-FREE REGIMENS OF ABT- 450/R, ABT-267,
ABT-333 +/- RIBAVIRIN IN PATIENTS WITH CHRONIC HCV GT1 INFECTION: RESULTS
FROM THE AVIATOR STUDY K.V. Kowdley*





ABT-450: HCV NS3/4A proteaz inhibitörü. Günde tek doz.
Düşük doz ritonavir ile birlikte kullanılıyor
ABT-267: NS5A inhibitörü. Günde tek doz.
ABT-333: nükleosid olmayan NS5B polimeraz inhibitörü. Günde
2 doz.
AVIATOR çalışmasında G1 ile infekte kronik C hepatitli
hastalarda, ABT-450/ritonavir’in ABT-267 ve/veya ABT-333
ve/veya ribavirin kombinasyonunun 8, 12 veya 24 haftalık
uygulamalarının etkinlik ve emniyeti araştırılmaktadır.
Bu analizde bütün hasta gruplarının KVY12 ve KVY24 verileri
sunulmaktadır. Oniki veya 24 haftalık ABT-450/ritonavir, ABT267, ABT-333, ve RBV tedavisinin KVY24 verileri de
sunulmuştur.
Kowdley K et al, 48th EASL, Amsterdam, 2013, Abstr 3
Tedavi grupları
8 hf
G1 tedavi almamış hastalar
(438)
ABT-450/RTV 150/100 mg 1x1+
ABT-267 + ABT-333 + RBV (n = 80)
12 hf
ABT-450/RTV 150/100 mg 1x1 +
ABT-333 + RBV (n = 41)
ABT-450/RTV 100/100 mg 1x1 veya 200/100 mg 1x1 +
ABT-267 + RBV (n = 79)
ABT-450/RTV 150/100 mg 1x1 +
ABT-267 + ABT-333 (n = 79)
ABT-450/RTV 100/100 mg 1x1 veya 150/100 mg 1x1 +
ABT-267 + ABT-333 + RBV (n = 79)
Önceki tedaviye tam
cevapsız hastalar
(133)
ABT-450/RTV 100/100 mg 1x1 veya 150/100 mg 1x1 +
ABT-267 + ABT-333 + RBV (n = 80)
ABT-450/RTV 200/100 mg 1x1 +
ABT-267 + RBV (n = 45)
ABT-450/RTV 100/100 mg 1x1 veya 150/100 mg 1x1 +
ABT-267 + ABT-333 + RBV (n = 45)
ABT-450/RTV 100/100 mg 1x1 veya 150/100 mg 1x1 +
ABT-267 + ABT-333 + RBV (n = 43)
24 hf
KVY oranları
Naive
Virolojik cevap
Tedavi almamış hastalar
ABT-450/r + ABT-450/r +
ABT-267 +
ABT-267 +
RBV
ABT-333 for
for 12 Hf
12 Hf
(n = 79)
(n = 79)
ABT -450/r +
ABT-267 +
ABT-333 +
RBV
for 8 Hf
(n = 80)
ABT-450/r +
ABT-333 +
RBV
for 12 Hf
(n = 41)
ABT-450/r +
ABT-267 +
ABT-333 +
RBV
for 12 Hf
(n = 79)
ABT-450/r +
ABT-267 +
ABT-333 +
RBV
for 24 Hf
(n = 80)
KVY12, %
89
85
91
90
99
93
KVY24, %
88
83
89
87
96
90
Breakthrough
0
1
1
1
0
0
Nüks
10
4
8
5
1
2
Ted. sonrası 12 hafta
9
4
6
5
1
2
Ted. sonrası 24 hafta
1
0
2
0
0
0
0
1
0
2
2
2
Virolojik başarısızlık, n
Diğer başarısızlıklar
KVY oranları
Tam cevapsızlar
Virologic Response
Null Responders
ABT-450/r + ABT-267 ABT-450/r + ABT-267 ABT-450/r + ABT-267
+ RBV
+ ABT-333 + RBV
+ ABT-333 + RBV
for 12 Hf
for 12 Hf
for 24 Hf
(n = 45)
(n = 45)
(n = 43)
KVY12, %
89
93
98
KVY24, %
89
93
95
Breakthrough
0
3
1
Nüks
5
0
0
Ted. sonrası 12 hafta
5
0
0
Ted. sonrası 24 hafta
0
0
0
0
0
1
Virolojik başarısızlık, n
Diğer başarısızlıklar
Faz II, Aviator çalışmasının etkinlik verileri
100
ABT-450/r + ABT-267 + ABT-333 + RBV 12 veya
24 hafta
96
95
90
90
93
80
KVY 24 (%)
70
60
50
40
12 hf
30
24 hf
20
10
79
80
45
43
0
Naive
Null
Alt gruplarda KVY24
Tedavi almamış hastalar
ABT-450/r + ABT-267 +
ABT-333 + RBV ile 12 veya
24 hafta tedavi
(n = 159)
Daha önceki tedaviye tam
cevapsızlar
ABT-450/r + ABT-267 +
ABT-333 + RBV ile 12 veya 24
hafta tedavi
(n = 88)
Erkek
92
93
Kadın
94
97
1a
91
93
1b
98
97
≥ 7 log10 IU/mL
89
91
< 7 log10 IU/mL
94
96
F0-F1
94
95
F2-F3
91
93
Non-CC
95
94
CC
89
100
Bazal alt gruplara göre
KVY24, %
Cinsiyet
HCV genotipi
Bazal HCV RNA
Metavir fibrozis skoru
IL28B genotipi
Yan etkiler
Bütün hastalar
(N = 247)
Tedavi almamış
hastalar
(n = 159)
Tam cevapsızlar
(n = 88)
Baş ağrısı
31.2
31.4
30.7
Halsizlik
29.6
32.7
23.9
Bulantı
22.7
24.5
19.3
Uykusuzluk
19.8
22.6
14.8
İshal
15.0
13.2
18.2
Total bilirubin 3.1-10 x NÜS
6
4
2
ALT 5.1-20 x NÜS
1
1
0
AST 5.1-20 x NÜS
0
0
0
Alkalen fosfataz 3.1-20 x NÜS
0
0
0
Hemoglobin 6.5-7.9 g/dL
0
0
0
12 or 24 hafta ABT-450/r + ABT-267 + ABT333 + RBV ile tedavi edilen hastalarda yan
etkiler
Bütün klinik olaylar, %
Grade 3 laboratuvar anormallikleri, n
PEARL-I: Siroz olmayan G1b
hastalarda ABT-450/RTV + ABT-267
Siroz
Siroz değil
12 hf
Grup 1: Tedavi almamış, GT4
ABT-450/RTV + ABT-267
(n = 44)
Grup 2: Tedavi almamış, GT1b
ABT-450/RTV + ABT-267
(n = 42)
Grup 3: Tam cevapsız, GT1b
ABT-450/RTV + ABT-267
(n = 40)
Grup 4: Ted almamış, GT4
ABT-450/RTV + ABT-267 + RBV
(n = 40)
Grup 5: Kısmi veya tam
cevapısz, nüks, GT4
ABT-450/RTV + ABT-267
(n = 40*)
Grup 6: Kısmi veya tam
cevapısz, nüks, GT4
ABT-450/RTV + ABT-267 + RBV
(n = 40*)
Grup 7: Ted almamış, GT1b
Grup 8: Kısmi veya tam
cevapsız, nüks, GT1b
24 hf
ABT-450/RTV + ABT-267
(n = 40*)
ABT-450/RTV + ABT-267
(n = 40*)
ABT-450/RTV 150/100 mg; ABT-267 25 mg; kiloya göre RBV
1000 veya1200 mg/gün.
Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract 75.
PEARL-I: G1b siroz olmayan vakalarda ABT450/RTV + ABT-267 cevap oranları
100
100
97.5
97.6
97.5
95.2
90
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
4üncü hafta
12nci hafta (Tedavi sonu)
G1b ted almamış
KVY12
G1b tam cevapsız

Yan etki veya lab anormalliğine bağlı kesilme yok (AE’e bağlı 2 ara verme var, biri ilaçla ilgili-AST/ALT)

Tedavi almamış hastalarda virolojik yetersizlik yok; tam cevapsızlarda 4 cevapsızlık var (1 viral breakthrough, 3 nüks)
Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract 75.
Faldaprevir
BoehringerIngelheim
Interferon (IFN)-free combination treatment with the HCV NS3/4A protease
inhibitor BI 201335 and the non-nucleoside NS5B inhibitor BI 207127 ±
ribavirin (R): final results of SOUND-C2 and predictors of response. Zeuzem S,
et al. Abstract 232





Faldaprevir (BI 201335): NS3/4A proteaz inhibitorü.
Günde tek doz kullanılabiliyor.
BI 207127*: nükleosid olmayan NS5B polimeraz inhibitörü.
Günde 2 veya 3 kere kullanılıyor.
Faldaprevir ve BI 207127 genotip 1b’ye karşı 1a’dan daha
etkili.
Önceki çalışmalarda RBV’le kombine edildiklerinde etkili
bulunmuşlar.dır.
Bu çalışmada G1 infeksiyonunda, IFN’suz tedavi olarak
faldaprevir ve BI 207127 kombinasyonu RBV’le veya
RBV’siz olarak 40 haftaya kadar uygulanmıştır.
*: Bu sene Deleobuvir adı verilmiştir.
Sound-C2 tasarımı
16 hf
Tedavi almamış G1 hastalar
HCV RNA > 100 000 IU/ml
(362)
Faldaprevir 120 mg 1x1 +
BI 207127 600 mg 3x1 + RBV
(n = 81)
Faldaprevir 120 mg 1x1 +
BI 207127 600 mg 3x1 + RBV
(n = 80)
Faldaprevir 120 mg 1x1 +
BI 207127 600 mg 3x1 + RBV
(n = 77)
Faldaprevir 120 mg 1x1 +
BI 207127 600 mg 2x1 + RBV
(n = 78)
Faldaprevir 120 mg 1x1 +
BI 207127 600 mg 3x1
(n = 46)
BI 207127’ye bu sene Deleobuvir adı verilmiştir.
28 hf
40 hf
Grupların KVY oranları
KVY12, %
Faldaprevir
Faldaprevir
Faldaprevir
Faldaprevir
1x1 +
1x1 +
1x1 +
1x1 +
BI 207127 3x1 BI 207127 3x1 BI 207127 3x1 BI 207127 2x1
+ RBV,
+ RBV,
+ RBV,
+ RBV,
16 hf
28 hf
40 hf
28 hf
(n = 81)
(n = 80)
(n = 77)
(n = 78)
Faldaprevir
1x1 +
BI 207127
3x1,
28 hf
(n = 46)
Bütün vakalar
Intent to treat
59
59
52
69
39
Per protocol
66
69
69
72
44
1a
38
44
47
43
11
1b
75
69
56
85
57
CC-dışı
57
55
48
64
33
CC
67
67
63
84
58
HCV subtip
IL28B genotipi
Emniyet
İstenmeyen etkiler, %
Hastaların >%10’unu ilgilendiren
orta dereceli yan etkiler
Bulantı
Kusma
Asteni
Halsizlik
Döküntü
≥ 2 vakada görülen ciddi yan
etkiler
Anemi
Dehidrasyon
Kusma
Döküntü
Fotosensitivite
Asteni
Vakaların >%5inde kesilmeye
neden olan yan etkiler
Kusma
Fotosensitivite
Döküntü
Asteni
Faldaprevir
Faldaprevir
1x1 +
1x1 +
BI
BI 207127
2071273x1 +
3x1 + RBV,
RBV,
28 hf
16 hf
(n = 80)
(n = 81)
Faldaprevir
1x1 +
BI 207127
3x1 + RBV,
40 hf
(n = 77)
Faldaprevir
1x1 +
BI 207127
2x1 + RBV,
28 hf
(n = 78)
Faldaprevir
1x1 +
BI 207127
3x1,
28 hf
(n = 46)
33
40
44
36
39
3
5
7
3
5
13
13
13
1
3
7
4
20
10
3
8
4
10
4
0
4
4
0
4
15
1
10
16
12
9
0
0
0
1
0
0
1
1
0
1
1
0
0
0
5
4
3
1
1
1
0
0
0
3
0
0
2
1
0
0
5
13
25
8
11
1
2
2
0
3
0
4
0
6
5
6
8
0
0
0
0
0
0
9
0
Faz II: SOUND-C3
(Faldaprevir + Deleobuvir + RBV – 16 hf)
G1a IL28 CC (12)
100
100
G1b (20)
100
95
Saptanamayan HCV RNA (%)
90
80
70
60
58
50
40
33
30
17
20
10
0
Tedavi sonu
SVR4
SVR12
Faldaprevir: 120 mg/gün (1x1); Deleobuvir: 600 mg (2x1); RBV: Kiloya göre 1000-1200
mg/gün)
Dufour J-F, Abstr# 1102, AASLD2013
SOUND-C3
Emniyet verileri

G1a, KVY12 elde edemeyen vakalar




5 nüks: Biri kaşıntıdan 98inci gün kesmiş
4 virolojik breakthrough
1 çalışmayı bırakmış
G1b, 2 tedavi kesilmesi


Biri 41inci gün aşırı kusma (sonradan KVY elde etmiş)
Diğer hasta 69uncu gün ağır dehidrasyon (nüks gelişmiş)

En yaygın yan etkiler: Anemi, halsizlik, bulantı,
kusma

Faldaprevir UGT1A1 (bilirubin konjuge eden enzim)
inhibe ederek İnBil yüksekliği yapabilir.
Dufour J-F, Abstr# 1102, AASLD2013
SOUND-C3
Emniyet verileri
Bütün vakalar
Grade 3/4 Laboratuvar anormallikleri
Hemoglobin ≤ 8.9 g/dL
(N = 32)
4 (13)
BK≤ 1499/mm3
0
Lenfosit ≤ 499/mm3
0
Nötrofil ≤ 799/mm3
1 (3)
Tr ≤ 49,999/mm3
0
ALT ≥ 5.1 x NÜS
0
Bilirubin (total) ≥ 2.6 x NÜS
14 (44)
Dufour J-F, Abstr# 1102, AASLD2013
Faldaprevir + Deleobuvir + PPI-668 ± RBV
Tedavi almamış G1a vakalarda
12 hafta
12
Faldaprevir 120 mg 1x1
Deleobuvir 600 mg 2x1
PPI-668 200 mg 1x1
RBV 1000-1200 mg
12
Faldaprevir 120 mg 1x1
Deleobuvir 400 mg 2x1
PPI-668 200 mg 1x1
RBV 1000-1200 mg
13
Faldaprevir 120 mg 1x1
Deleobuvir 600 mg 2x1
PPI-668 200 mg 1x1
36 hafta
Lalezari et al, AASLD 2013
Tedavi almamış G1a hastalarda
Faldaprevir+Deleobuvir+PPI-668+RBV virolojik etkileri
Virolojik cevap, % (n)
HCV RNA < LLOD
Hafta 2
Hafta 4
Hafta 6
Hafta 8
Hafta 12
KVY4
HCV RNA < LLOQ
Hafta 2
Hafta 4
Hafta 6
Hafta 8
Hafta 12
KVY4
Faldaprevir +
Deleobuvir
600 mg +
PPI-668 +
RBV
Faldaprevir +
Deleobuvir
400 mg +
PPI-668 +
RBV
Faldaprevir +
Deleobuvir
600 mg +
PPI-668
Tüm
vakalar
92 (12)
92 (12)
100 (11)
100 (11)
100 (9)
100 (7)
92 (12)
100 (12)
100 (12)
100 (11)
100 (8)
100 (6)
67 (12)
100 (12)
100 (10)
100 (4)
NYA
NYA
83 (36)
97 (36)
100 (33)
100 (26)
100 (17)
100 (13)
42 (12)
75 (12)
100 (11)
100 (11)
100 (9)
100 (7)
67 (12)
100 (12)
92 (12)
100 (11)
100 (8)
100 (6)
17 (12)
67 (12)
100 (10)
100 (4)
NYA
NYA
42 (36)
81 (36)
97 (33)
100 (26)
100 (17)
100 (13)
En yaygın yan etkiler: Deri döküntüsü, GI sorunlar ve bilirubin yükselmesi
Lalezari et al, AASLD 2013
MK-5172, MK-8742
MSD
C-WORTHY: MK-5172 + MK-8742 ± RBV
Tedavi almamış G1’le infekte hastalar
12 hafta
Siroz
olmayan
G1
hastalar
(65)
G1a=%76
MK-5172 100 mg 1x1 +
MK-8742 20 mg 1x1 +
RBV 600-1400 mg/day
(n = 25)
G1a=%70
MK-5172 100 mg 1x1 +
MK-8742 50 mg 1x1 +
RBV 600-1400 mg/day
(n = 27)
G1a=0
MK-5172 100 mg 1x1 +
MK-8742 50 mg 1x1
(n = 13)
MK-5172: oral HCV NS3/4A proteaz inhibitörü
MK-8742: oral HCV NS5A replication complex inhibitor
Lawitz et al, Abstr# 76, AASLD 2013
% HCV-RNA <25 IU/mL
C-WORTHY: Virolojik etki
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
100
100
93
25
25
25
27
4 hf
13
13
100
96
93
24
25
25
27
12 hf
100
96
89
13
13
24
25
24
27
100
96
89
13
13
KVY4
23
24
24
27
12
12
KVY12
MK-5172 (100 mg) + MK-8742 (20 mg) + RBV (n=25)
MK-5172 (100 mg) + MK-8742 (50 mg) + RBV (n=27)
MK-5172 (100 mg) + MK-8742 (50 mg) (n=13)
Lawitz et al, Abstr# 76, AASLD 2013
C-WORTHY: Emniyet
MK-5172
100 mg +
MK-8742
20 mg +
Ribavirin
(n = 25)
1 (4)
0
MK-5172
100 mg +
MK-8742
50 mg +
Ribavirin
(n = 28*)
0
0
MK-5172
100 mg +
MK-8742
50 mg
(n = 12*)
8 (32)
4 (16)
3 (12)
3 (12)
4 (16)
1 (4)
5 (18)
5 (18)
7 (25)
4 (14)
2 (7)
5 (18)
4 (33)
5 (42)
2 (17)
1 (8)
1 (8)
1 (8)
Bazale göre ortalama Hb düşüklüğü, g/dL (sınır)
Hemoglobin < 10 g/dL, n (%)
Hemoglobin < 8.5 g/dL, n (%)
Bilirubin > 2 x ULN, n (%)
Bilirubin > 5 x ULN, n (%)
3.0 (0.9-5.9)
3 (12)
0 (0)
1 (4)
0
2.8 (0-6.7)
6 (21)
1 (4)
1 (4)
0
1.3 (0.1-2.2)
0
0
0
0
ALT/AST > 2 x ULN normalleştikten sonra, n (%)
0
1 (4)
1 (8)
ALT/AST > 5 x ULN normalleştikten sonra, n (%)
0
0 (0)
0
Yan etki
Ciddi yan etki, n (%)
Ölüm, n (%)
Sık yan etkiler (sıklık≥ 10%), n (%)
Halsizlik
Baş ağrısı
Bulantı
İshal
Sersemlik
Döküntü
Laboratuvar anormallikleri
0
0
Lawitz et al, Abstr# 76, AASLD 2013
Daclatasvir, Asunaprevir
BMS
All-oral Combination of Daclatasvir Plus
Asunaprevir in Interferon Ineligible
Naive/Intolerant and Nonresponder
Japanese Patients Chronically Infected
with HCV Genotype 1b: Results from a
Phase 3 Trial
Chayama et al.
Plenary 211
AI447-026: çalışma tasarımı
Gün 1
Kronik HCV
GT 1b
n = 222
8 hf başarısızlık
DCV (60 mg QD) + ASV (100 mg BID)
Interferona uygun olmayan/intoleran (n = 135)
DCV (60 mg QD) + ASV (100 mg BID)
Cevapsızlar (n = 87)
24 hf
48 hf
Takip
Takip
KVY12
KVY24
Chayama et al. Abstr 211, AASLD 2013
AI447-026: hasta özellikleri
Parametre
Yaş, median yıl (range)
Yaş≥ 65 yıl, n (%)
Erkek, n (%)
IL28B (rs12979860), n (%)
CC
CT
TT
HCV RNA, log10 IU/mL ortalama
(SD)
Siroz, n (%)
İnterferon uygun değil/intoleran, n
(%)
• Uygunsuz-naive
• İntoleran
Cevapsız, n (%)
• Tam cevapsız
• Kısmi cevapsız
İnterferon uygun
değil/intoleran
(n = 135)
Cevapsız
(n = 87)
Toplam
(n = 222)
64.0 (24-75)
62 (46)
38 (28)
94 (70)
40 (30)
1 (1)
6.6 (0.58)
60.0 (42-74)
27 (31)
39 (45)
16 (18)
66 (76)
5 (6)
6.8 (0.47)
62.5 (24-75)
89 (40)
77 (35)
110 (50)
106 (48)
6 (3)
6.6 (0.55)
11 (8)
11 (13)
22 (10)
100 (74)
35 (26)
NA
NA
100 (45)
35 (16)
NA
NA
48 (55)
36 (41)
48 (22)
36 (16)
Chayama et al. Abstr 211, AASLD 2013
AI447-026: virolojik cevap
HCV RNA < LLOQ (%)
İnterferona uygun değil/intoleran
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
92.6 88.5
84.4
95.6
87.4
Cevapsız
88.1
80.5
87.4
80.5
60.9
114/
135
53/87
4 hafta
125/
135 77/87
129/
135 76/87
119/
135 70/87
118/
135 70/87
12 hafta
TSC
KVY12
KVY24
Chayama et al. Abstr 211, AASLD 2013
Bazal özelliklere göre KVY24 oranları
HCV RNA < LLOQ (%)
100
83.1 85.5
89.9
81.2
93.9
90.9
83.1
84.0
80
60
40
20
64/77 124/145
108/133 80/89
31/33 157/189
168/200 20/22
0
Erkek/Kadın
Yaş (< 65 , ≥ 65)
Bazal HCV RNA
(< 800K, ≥ 800K)
Siroz yok/var
Chayama et al. Abstr 211, AASLD 2013
Sofosbuvir, Ledipasvir
GILEAD
ELECTRON: Sofosbuvir+Ledipasvir (Tek
tablet) ± RBV veya GS-9669
12 hafta
Tedavi almış G1
F4
SOF/LDV
(10)
SOF/LDV + RBV
(10)
SOF/LDV + RBV
(25)
Tedavi almış G1
F3-F4
SOF/LDV + GS-9669
(26)
Tedavi almamış G1
F0-2
SOF/LDV + RBV
(25)
SOF: Nükleosid NS5B inhibitörü,
genotip 1-6’ya etkili, günde 1 oral
kullanım (400 mg), direnç bariyeri
yüksek
LDV
NS5A inhibitörü, G1a ve G1b’ye
etkili. NS5B direnci yapan S282T
varyantına etkili. Günde 1 90 mg oral.
SOF/LDV tek tablet
Günde bir tablet (400/90 mg)
Yemekle etkileşimi yok
Bugüne kadar >2000 hasta emniyetle
kullanmış
GS-9669
Nükleosid olmayan ND5B inhibitörü.
Polimeraz thumb II bölgesine etkili.
G1a ve G1b’ye etkili. Günde tek doz.
6 hafta
Gane et al, Abstr# 73, AASLD 2013
ELECTRON: KVY 12
100
100
KVY12 (%)
80
100
100
70
68
60
40
20
0
7/10
9/9
25/25
SOF/LDV SOF/LDV
+ RBV
SOF/LDV
+ RBV
F4
26/26
SOF/LDV
+ GS-9669
F3/F4
12 Hafta
17/25
SOF/LDV
+ RBV
F0–2
6 hafta
Gane et al, Abstr# 73, AASLD 2013
ELECTRON: Emniyet
Tedavi deneyimli G1 hastalar
Emniyet verileri
YE, n (%)
Derece 3/4 YE, n (%)
Ciddi YE, n (%)
Tedaviyle ilişkili YE’lerden tedavi kesilmesi, n
Lab anormallikleri, n (%)
Derece 3/4
Hemoglobin < 10.0 g/dL
Hemoglobin < 8.5 g/dL
YE ≥ %15% vakada, %
Başağrısı
Halsizlik
Bulantı
Uykusuzluk
ÜSYİ
Letarji
İshal
Egzersiz dispnesi
Tedavi almamış
G1
SOF/LDV
(n=10)
SOF/LDV +
RBV
(n=34)
SOF/LDV
SOF/LDV + RBV
+GS-9669
(n=25)
(n=26)
7 (70)
0
0
0
32 (94)
2 (6)
1 (3)
0
24 (92)
0
0
0
22 (88)
0
0
0
1 (10)
0
0
3 (9)
5 (15)
0
2 (8)
0
0
9 (36)
10 (40)
0
30
10
0
0
10
20
0
10
35
18
32
24
26
18
6
15
35
35
42
4
19
4
15
0
32
24
20
24
12
8
4
4
Gane et al, Abstr# 73, AASLD 2013
Once Daily Sofosbuvir/Ledipasvir Fixed
Dose Combination with or without Ribavirin
Resulted in ≥95% Sustained Virologic
Response In Patients with HCV Genotype 1,
Including Patients with Cirrhosis: the
LONESTAR trial
Lawitz et al.
Plenary 215
LONESTAR: Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with
and without ribavirin in treatment naive and previously treated
patients with genotype 1 hepatitis C
8 hafta
SOF/LDV
(20)
G1, Naive
Siroz yok
SOF/LDV + RBV
(21)
12 hafta
SOF/LDV
(19)
G1, PI cevapsız
(%50 siroz)
SOF/LDV
(19)
SOF/LDV + RBV
(19)
Lawitz E, et al. Abstr# 215, AASLD 2013.
LONESTAR: KVY12
Tedavi almamış
(Siroz değil)
100
PI almış
(%590 Siroz)
100
95
95
80
100
95
Hastalar (%)
Hastalar (%)
80
60
60
40
40
20
20
0
100
Sofosbuvir/
Ledipasvir
--
Sofosbuvir/
Ledipasvir
RBV
Sofosbuvir/
Ledipasvir
--
(n = 20)
(n = 21)
(n = 19)
8 Hafta
12 Hafta
0
Sofosbuvir/
Ledipasvir
--
Sofosbuvir/
Ledipasvir
RBV
(n=19)
(n=21)
12 Hafta
Lawitz E, et al. Abstr# 215, AASLD 2013.
LONESTAR

Sofosbuvir+Ledipasvir sirotik olmayan naive
hastalarda RBV olsun veya olmasın 8 haftada
bile etkilidir.

Polimeraz inhibitörlerine karşı direnç
olanlarda bile sofosbuvirli rejimler etkili
olmaktadır.

PI cevapsız ve sirotik hastalarda %95 KVY
sağlanmıştır.
Lawitz E, et al. Abstr# 215, AASLD 2013.
SVR results of a once-daily regimen of
simeprevir (TMC435) plus sofosbuvir (GS-7977)
with or without ribavirin in cirrhotic and noncirrhotic HCV genotype 1 treatment-naïve and
prior null responder patients: The COSMOS
study
Jacobson et al.
Oral LB-3
Genel bilgiler

Simeprevir: NS3/4A proteaz inhibitörü. Günde
tek doz. Japonya’da ve ABD’de onaylı. Yan
etki profili iyi.

Sofosbuvir: Nükleosid yapısında NS5B
polimeraz inhibitörü. Günde tek doz. Direnç
profili çok iyi.

COSMOS Faz IIa, randomize, açık etiketli
çalışma. Simeprevir + sofosbuvir +/- ribavirin
etki ve emniyeti araştırılıyor.

Sunulan ara değerlendirme raporudur.
COSMOS: KVY results of a once-daily regimen of simeprevir (TMC435) plus
sofosbuvir (GS7977) with or without ribavirin in cirrhotic and non-cirrhotic
HCV genotype 1 treatment-naive and prior null responder patients
24 hafta
SMV + SOF + RBV
KOHORT-1: Tam
cevapsız,
Metavir F0-F2
(n=80)
KOHORT-2:
Tedavi almamış
(%46) veya tam
cevapsız (%54),
Metavir F3-F4
(%47 siroz)
(n=87)
%78 G1a
SMV + SOF
SMV + SOF +
RBV
Simeprevir 150 mg QD;
Sofosbuvir 400 mg QD;
RBV 1000-1200 mg/day.
SMV + SOF
12 hafta
Jacobson I, et al. Abstr# LB-3, AASLD 2013
COSMOS: KVY12 in F0-F2 Pts (bütün kollar)
ve KVY4 F3-F4 hastalarda (12-hf kolu)
Kohort 1 F0-F2 tam cevapsız : KVY12
KVY12, %
(n/N)
Kohort 2 F3-F4: KVY4
SMV + SOF +
RBV
SMV +
SOF
KVY12, %
(n/N)
24 hf kolları
79.2
(19/24)
93.3
(14/15)
12 hf kolları
96.3
(26/27)
92.9
(13/14)

SMV + SOF +
RBV
SMV +
SOF
Naive
100
(12/12)
100
(7/7)
Tam
cevapsız
93
(14/15)
100
(7/7)
Yan etkiler çoğunlukla RBV’e bağlı anemi ve InD bil yüksekliği
%16.7 virolojik olmayan başarısızlık
Jacobson I, et al. Abstr# LB-3, AASLD 2013
Alt gruplarda KVY (virolojik olmayan
başarısızlıklar çıkartılarak)
KOHORT-1
KVY12 (12 ve 24 hafta kolları beraber
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
100
100
88.9
G1a Q80K var G1a Q80K yok
G1b
KOHORT-2
KVY4 (12 hafta kolu)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
100
100
90
G1a Q80K var G1a Q80K yok
G1b
Jacobson I, et al. Abstr# LB-3, AASLD 2013
Combination oral, ribavirin free, antiviral therapy to optimize
treatment outcomes for hepatitis C GT-1 treatment naive patients:
interim results from the NIAID SYNERGY Trial.
Tedavi almamış 60 G1 hasta

İyi tolere ediliyor, ölüm veya ciddi AE, AE’ye bağlı kesilme yok.
SOF/LDV
12 hf
100
SOF/LDV + GS-9669
6 hf
100 100
100 100 100
100
90
SOF/LDV + GS-9451
6 hf
100
100
90
80
20/20
20/20
20/20
20/20
20/20
20/20
20/20
20
20/20
40
18/20*
60
18/20
●
%55–85 GT 1a, %65–80 erkek, %80–95 zenci, %15–45 BMI >30, %25–35 F3–F4, %75–90 IL28B
non-CC
Patients (%)
●
0
Week 4
EOTR
KVY4
KVY12
Kohli et al. AASLD 2013, poster LB-8.
Sofosbuvir
G2-G3
GILEAD
FISSION: Phase 3 randomized controlled trial of all oral treatment
with sofosbuvir+ribavirin for 12 weeks compared to 24 weeks of
peg+ribavirin in treatment naive GT2/3 HCV infected patients
Sofosbuvir/RBV
(12 hafta)
(256)
PegIFN/RBV
(24 hafta)
(243)
Overall
67
67
Genotype 2
97
78
No cirrhosis
98
82
Cirrhosis
91
62
Genotype 3
56
63
No cirrhosis
61
71
Cirrhosis
34
30
VR12, %
All oral therapy with sofosbuvir+ribavirin for 12 or 16 weeks in treatment
experienced GT2/3 HCVinfected patients: results of the phase 3 FUSION trial
12 hafta
100
90
94
96
16 hafta
100
86
78
80
70
60
63
62
60
61
50
37
40
30
30
19
20
14 25
38 40
10
0
G2
G2-siroz yok
G2-siroz
G3
G3-siroz yok
5
26
14
23
G3-siroz
VALENCE: Sofosbuvir + ribavirin for 12 or 24 weeks
for patients with HCV genotype 2 or 3
Ort yaş (range)
Erkek, %
Beyaz, %
G2
G3
G3
12 hafta
12 hafta
24 hafta
SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV
(73)
(11)
(250)
49 (19-72) 58 (28-74) 46 (30-59) 48 (19-69)
58
55
55
62
95
89
100
94
Ort BMI (range)
26 (18-40) 26 (20-35) 28 (20-44) 25 (17-41)
G2-3
plasebo
(85)
IL28B genotipi, %
CC
CT
TT
Ort bazal HCV RNA,
log10 IU/mL
Siroz, %
Tedavi deneyimli, %
Cevapsız
Nüks
Interferona intoleran
100
93
85
90
80
70
60
50
26
58
17
33
56
11
36
36
27
34
52
13
6.5
6.5
6.2
6.3
21
59
36
64
--
14
56
24
68
7
18
82
44
56
--
23
58
28
65
7
40
30
20
10
0
G2 (12 hafta)
(73)
G3 (24 hafta)
(250)
Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Abstract 1085.
VALENCE: KVY12 With 12 or 24 Wks of SOF
+ RBV in GT2 and GT3 Pts
GT2 12-hf
(n = 73)
100
97
GT3 24-hf
(n = 250)
100
91
100
88
KVY12 (%)
KVY12 (%)
92
87
80
80
60
40
60
60
40
20
20
n/N =
0
94
29/30
2/2
Naive,
Siroz yok
Naive,
Siroz
30/33
7/8
Deneyimli Deneyimli
Siroz yok
Siroz
n/N =
0
86/92
Naive,
Siroz yok
12/13
87/100
27/45
Naive, Deneyimli Deneyimli
Siroz Siroz yok
Siroz
Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Abstract 1085.
SONUÇ

Kısa süre içinde kronik C hepatitinin
tedavisinden interferonlar kaldırılacaktır.

Bazı doğrudan etkili ilaçların piyasaya
çıkamadan ortadan kalkacakları da bir
gerçektir.

Çalışmalarda önde giden hangi ilaçların
günlük uygulamaya gireceklerini fiyatları
ve toksisiteleri belirleyecektir.
Download

24 hafta - Hepatitis Centers of Excellence