TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2013: 3■1
Dr. M. Cem Ar
İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye
e-posta: [email protected]
Anahtar Sözcükler
Böbrek yetersizliği, multipl miyelom, tedavi
BÖBREK YETERSİZLİKLİ MULTİPL MİYELOM
OLGULARINDA TEDAVİ
GİRİŞ
Böbrek yetersizliği multipl miyeloma (MM) sıklıkla eşlik eden bir durumdur.
MM hastalarında görülme sıklığı, renal yetersizlik için yapılan tanıma göre
%20-50 arasında değişir (1,2). Avrupa Böbrek Birliği-Avrupa Diyaliz ve
Transplantasyon Birliği kayıtlarına göre 1985-2005 yılları arasında böbrek
replasman tedavisi gören 160000ʼe yakın hastanın %1,5ʼinde altta yatan
neden MMʼdir (3). Aynı kayıtlarda diyalize bağımlı MM hastalarında ortanca
sağkalım 0,91 yıl iken, MM dışı nedenlerle diyaliz gören hastalarda bu süre
4,46 yıl olarak bulunmuştur. Geniş hasta serilerinde yapılan araştırmalar,
MMʼde renal yetersizliğin tümör yükü, anemi, hiperkalsemi gibi klinik
bulgularla ilişkili olduğunu ve hastalarda yaşam kalitesi, sağkalım gibi
parametreleri etkilediğini göstermiştir. Böbrek yetersizliği olup, “yeni
ilaçlar” kullanılmaksızın konvansiyonel kemoterapi ile tedavi edilen multipl
miyelomlu hastalarda ortanca sağkalım 2 yılın altındadır (4,5)
PATOGENEZ
MMʼde böbrek yetersizliği, ön planda monoklonal hafif zincirlerin (lambda
daha fazla olmak üzere) toksik etkisine bağlı olarak tubulointerstisyel hasar
oluşturması ile ortaya çıkmaktadır. Ancak, nadiren, monoklonal proteinlerin
dışında bazı etkenlerin (dehidrasyon, hiperkalsemi, hiperürisemi, infeksiyon,
nefrotoksik maddeler, plazma hücre infiltrasyonu, v.b.) yol açtığı böbrek
yetersizliği tablolarına da rastlanmaktadır. Bu etkenler tek başlarına veya
hafif zincirlerin toksik etkilerini artırarak böbrek fonksiyon bozukluğuna
148
BÖBREK YETERSİZLİKLİ MULTİPL MİYELOM OLGULARINDA TEDAVİ
Normal şartlar altında, dolaşımdaki serbest hafif zincirler glomerullerden
filtre edildikten sonra proksimal tubullere ulaşır. Burada endositoz yoluyla
hücre içine alınan hafif zincirler lizozomlar içinde parçalanırlar. MMʼde ise
artmış hafif zincir üretimi proksimal tubullerin katabolize etme kapasitesini
aşar ve tubullerin içindeki hafif zincir konsantrasyonu artar. Distal
tubullere geçen hafif zincirler idrarda Bence-Jones proteininin oluşmasına
neden olur. Bence-Jones proteinlerinin Tamm-Horsfall mukoproteinine
bağlanmasıyla oluşan kastlar (silendirler) distal tubullerde tıkanmaya,
dolayısıyla böbrek fonksiyon bozukluğuna yol açar (7). ʻKast nefropatisiʼ
veya ʻmiyelom böbreğiʼ olarak adlandırılan bu durum MMʼde görülen böbrek
yetersizliğinin %90ʼında altta yatan nedendir. Kast nefropatisi tubuler atrofi
ve tubulointerstisyel fibroz ile karakterizedir. Özellikle tubullerden salgılanan
Tamm-Horsfall mukoproteinine yüksek afinite ile bağlanan hafif zincirlerin
tıkayıcı intratubuler kast oluşturma potansiyelinin daha fazla olduğu ileri
sürülmektedir (8). Tamm-Horsfall mukoproteinine bağlanma hafif zincirlerin
değişken bölgesi üzerinden olmaktadır. Ayrıca, dehidratasyon, hiperkalsemi,
asidoz ve furosemid de, kast nefropatisini hızlandıran önemli risk faktörleri
Tablo 1. Multipl miyelomda böbrek yetersizliğine yol açan durumlar
Glomerul tutulumu
Primer amiloidoz
Monoklonal protein birikimi (hafif ve/veya ağır zincir)
Monoklonal kriyoglobulinemi
Tubul tutulumu
Kast nefropatisi
Distal tubul fonksiyon bozukluğu
Proksimal tubul fonksiyon bozukluğu
İnterstisyel tutulum
Plazma hücre infiltrasyonu
İnterstisyel nefrit
Diğer sebepler
Dehidratasyon
Hiperürisemi
Hiperkalsemi
Hiperviskozite
İlaçlar (NSAİİ, diüretikler, antibiyotikler, kontrast maddeler v.b.)
Kısaltma: NSAİİ, non-steroid antiinflamatuar ilaç
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
sebep olurlar. Monoklonal hafif zincirlerin böbrekte hasara yol açtığı yere
göre (glomerul, tubul, interstisyum, kan damarları, v.b.) böbrek hastalığının
bulgu ve belirtileri değişkenlik gösterir (Tablo 1). Böbrek hasarı riskinin idrar
serbest hafif zincir düzeyi ile doğru orantılı olduğu ancak hafif zincir tipinden
etkilenmediği bildirilmiştir (6). İdrarda serbest hafif zincir bulunmayan
hastaların sadece %2ʼsinde böbrek yetersizliği geliştiği saptanmıştır.
149
150
HematoLog
2013:3•1
arasındadır. Bunlar, tubuller içindeki akımın yavaşlamasına, hafif zincir
konsantrasyonunun artmasına ve dolayısıyla büyük hafif zincir kümelerinin
oluşmasına sebep olurlar.
Kast nefropatisi akut veya kronik böbrek
yetersizliği şeklinde kendini gösterebilir.
MMʼde ikinci sıklıkta böbrek fonksiyon bozukluğu yaratan patoloji
hiperkalsemidir. Hiperkalsemi, böbreğin konsantrasyon yeteneğini bozar,
böbrek damarlarında vazokonstriksiyona neden olur ve diürezi artırır.
Dehidratasyona ve prerenal azotemiye yol açar. Bu durum ayrıca kast
nefropatisine gidişi de hızlandırır.
MMʼde böbrek fonksiyon bozukluğuna yol açan bir diğer durum da,
monoklonal hafif zincirlerin (veya nadiren ağır zincirlerin) amiloid [primer
amiloidoz] veya amiloid dışı formlarda [immunoglobulin birikim hastalığı]
glomerullerde birikmesidir (9). Amiloid kalp, karaciğer, gastrointestinal sitem
gibi birçok organ yanında böbrek glomerullerinde fibriler yapı oluşturmak
suretiyle birikir. Bu amorf protein Kongo-kırmızısı ile boyanır. Amiloid dışı
birikim monoklonal immunoglobulin birikim hastalığı olarak da adlandırılır.
Bu durum hafif veya nadiren ağır immunoglobulin zincirlerinin glomerullere
çökmesiyle meydana gelir. Fibriler görünüm yoktur ve Kongo kırmızısı ile
boyanmaz. Glomerulopati her iki formda da nefrotik düzeyde seçici olmayan
proteinüri/ albuminüri ile karakterizedir. Bu nedenle MM hastalarında ilk
değerlendirme esnasında mutlaka 24 saatlik idrarda immunelektroforez
yapılması, protein, albumin ve mümkünse hafif zincirlerin kantitatif tayini
önerilmektedir (10).
MMʼde proksimal tubullere ulaşan yüksek miktardaki hafif zincir IL-6, TNFalfa gibi proinflamatuar sitokinlerin salınımını artırarak tubul hücrelerinin
parçalanmasına ve proksimal tubullerde özellikle resorbsiyon fonksiyonunun
bozulmasına sebep olur (11). Edinsel Fanconi sendromu olarak adlandırılan
bu durum glikozüri, hipoürisemi, hipofosfatemi, aminoasitüri ve bikarbonat
kaybı ile kendini gösterir; MMʼde böbrek yetersizliğine yol açan daha
Tablo 2. MDRD Formülü
GFR (ml/dk/1,73 m2)=186 x (sKr/88,4) -1,154 x yaş-0,203 [hasta kadın isex0,742]
Kısaltmalar: GFR, glomerul filtrasyon hızı; sKr, serum kreatinin düzeyi (mg/dl)
MDRD formülü ile GFR tayini http://www.mdrd.com adresindeki hesap makinesi kullanılarak
kolaylıkla yapılabilmektedir.
Tablo 3. Kronik Böbrek Yetersizliğinin GFRʼye Göre Sınıflanması (KDIGO)
Evre
Tanım
GFR [ml/dk/1,73m2]
1
Normal veya artmış GFR ile giden böbrek
hasarı
≥90
2
GFRʼde hafif düşüş ile seyreden böbrek
hasarı
60-99
3
GFRʼde orta dereceli düşüş
30-59
4
GFRʼde ciddi düşüş
15-29
5
Böbrek yetersizliği
<15 veya diyalize bağımlı
Kısaltmalar: KDIGO, Kidney Disease Improving Global Outcomes
BÖBREK YETERSİZLİKLİ MULTİPL MİYELOM OLGULARINDA TEDAVİ
MMʼde böbrek yetersizliği değerlendirilirken, altta yatan patoloji hastalığın
gidişi hakkında ipuçları verebilir. Örneğin, kast nefropatisi söz konusu
olduğunda böbrek yetersizliği ileri evre hastalık ve yüksek tümör yüküne
işaret ederken, amiloid veya amiloid dışı hafif zincir birikimine bağlı
glomerulopatide böbrek yetersizliği ile tümör yükü arasında belirgin bir
ilişki gösterilememiştir (13). Ayrıca, MMʼde böbrek yetersizliğinin geri
döndürülebilir olması hastalığın prognozu açısından son derece önemlidir.
Konvansiyonel kemoterapi gören hastaların yaklaşık yarısında böbrek
fonksiyon bozukluğunun geri döndürülebilir olduğu, geri kalanında değişik
düzeylerde böbrek yetersizliğinin devam ettiği ve hastaların yaklaşık
%2-12ʼsinde diyaliz gerektiği bildirilmiştir (14). Günümüz modern tedavi
yöntemleri ile olguların 2/3ʼünden fazlasında böbrek fonksiyon bozukluğunun
düzelmesi mümkün görünmektedir (15). Serum kreatinin düzeyinin 4 mg/dl,
24 saatlik idrarda protein kaybının 1gʼdan az ve serum kalsiyum düzeyinin
11,5mg/dl üzerinde saptanması renal fonksiyonların geri döndürülebilir
olması ile ilişkili bulunmuştur (2).
Tablo 4. Akut Böbrek Yetersizliği RIFLE Kriterleri
Evre
Kreatinin/GFR Kriterleri
İdrar Çıkış Kriterleri
R(isk)
sKrʼde artış ≥ 50%veya GFRʼde
düşüş > %25
<0,5 mg/kg/sa ilk 6 saatte
I(njury)
sKrʼde artış ≥ %100 veya GFRʼde
düşüş> %50
<0,5 mg/kg/sa ilk 12
saatte
F(ailure)
sKrʼde artış ≥ %200 veya GFRʼde
düşüş> %75 veya en az 0,5mg/dl
artış ile pKr ≥ 4,0mg/dl
<0,3 mg/kg/sa ilk 24
saatte veya 12 saattir
devam eden anüri
L(oss)
Böbreklerde tam fonksiyon kaybı
(böbrek replasmanı tedavisi
gereksinimi > 4 hafta)
E(nd-stage)
Son dönem böbrek hastalığı
(böbrek replasmanı tedavisi
gereksinimi > 3 ay)
AKI
Böbrek fonksiyonlarında ani (1-7
gün içinde) ve sürekli (>24 saat)
düşüş
Kısaltmalar: AKI, akut böbrek hasarı [acute kidney injury]; GFR, glomerul filtrasyon hızı; sKr,
serum kreatinin düzeyi (mg/dl)
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
nadir bir durumdur. Olguların %90ʼında kappa hafif zincir tespit edilmiştir.
Osteoporoz, kemik ağrıları ve yavaş ilerleyen böbrek yetersizliği en dikkat
çekici klinik bulgulardır. Ayrıca, proksimal tubullere ulaşan artmış serbest
monoklonal hafif zincirlerin tubul hücreleri tarafından endositozu ile c-Scr
ve NF-kappa B yolaklarının etkinleştiği gösterilmiştir (12). NF-kappa Bʼnin
uyardığı IL-6, TNF-alfa, MCP-1 gibi sitokinler bir taraftan miyelom hücreleri
için bir büyüme faktörü görevi görürken diğer taraftan bu hücrelerin kemik
iliğine yerleşmelerini kolaylaştırmaktadır.
151
152
HematoLog
2013:3•1
TANIMLAR
Uluslararası Miyelom Çalışma Grubunun MMʼde böbrek yetersizliğine
yaklaşımı ele aldığı uzlaşı raporunda miyelomlu hastalarda böbrek fonksiyon
bozukluğunun standart tanım ve sınıflamalar içinde değerlendirilmesi
uygun görülmüştür (10). Buna göre glomerul filtrasyon hızının MDRD
(Modification of Diet in Renal Disease) formülü ile hesaplanması, kronik
böbrek yetersizliğinde KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes)
kriterlerinin, akut böbrek yetersizliği için de RIFLE (Risk, Injury [=hasar],
Failure [=yetersizlik], Loss [=kayıp], End-stage [=son dönem]) veya AKIN
(Acute Kidney Injury Network) sınıflamalarının kullanılması önerilmektedir
(Tablo 2, 3, 4). Antimiyelom tedavi ile böbrek fonksiyonlarında görülen
düzelmenin derecesi de yakın zamanda yeniden düzenlenmiştir (10). Buna
göre Tablo 5ʼte verilen tahmini bazal GFR seviyelerinde en az 2 ay süre ile
devam eden (kalıcı) düzelmenin boyutu tam, kısmi ve minör böbrek yanıtını
tanımlamaktadır.
TEDAVİ
Genel Yaklaşım
Renal yetersizlikli multipl miyelom hastalarında tedavinin ilk ve temel hedefi
böbrek yetersizliğinin geri döndürülmesidir. Bu amaçla destek tedavi, böbrek
replasman tedavileri, kemoterapi, immunomodulatör tedaviler gibi farklı
yaklaşımlar uygulanmaktadır. Tedaviye başlamadan böbrek yetersizliğinin
akut mu, kronik mi olduğu belirlenmeli ve yukarıda verilen formül (veya ilgili
internet sayfasındaki hesap makinesi) kullanılarak MDRDʼye göre tahmini
GFR hesaplanmalıdır. Kronik veya akut böbrek yetersizliği sırasıyla Tablo 3
ve Tablo 4ʼteki kriterler kullanılarak sınıflanmalıdır. Ayrıca, böbrekte primer
olarak nerenin tutulduğunun belirlenmesi (glomerulopati?, tubulopati?,
interstisyum?) ve böbrek yetersizliğine neden olabilecek ek faktörler
(ilaç, hiperkalsemi, hiperürisemi, hiperviskozite, v.b.) olup olmadığının
araştırılması gerekir. Tutulum yeri ve ek faktörler böbrek hasarının geri
döndürülebilirliği hakkında ipucu sağlayabilir. Böbrekte primer tutulum
yerinin belirlenmesi için bazen böbrek biyopsisi yapılması gerekebilir.
Proteinürinin sadece hafif zincirden oluştuğu hastalarda böbrek biyopsisi
önerilmemektedir. Ancak, böbrek yetersizliği olsun ya da olmasın nefrotik
Tablo 5. Akut Böbrek Yetersizliği RIFLE Kriterleri
Yanıt
Bazal tGFR* (ml/dk/1,73m2)
En iyi KrKl yanıtı (ml/dk)
TYrenal
<50
≥60
KYrenal
<15
30-59
MYrenal
<15
15-29
15-29
30-59
Kısaltmalar: KrKl, kreatinin klirensi; KY, kısmi yanıt; MY, minör yanıt; tGFR, tahmini glomerul
filtrasyon hızı; TY, tam yanıt
* MDRD formülüne göre hesaplanır
BÖBREK YETERSİZLİKLİ MULTİPL MİYELOM OLGULARINDA TEDAVİ
Destek Tedavi
Akut böbrek yetersizliği tablosu içinde başvuran hastalarda hidratasyon en
önemli adımlardan biridir. Ancak hidratasyon, böbrek yetersizliğine neden
olan hafif zincir konsantrasyonunun düşürülmesinde tek başına yeterli
değildir; mutlaka antimiyelom tedavi eklenmelidir. Böbrek yetersizliği
söz konusu olduğundan antimiyelom tedavi böbrek yoluyla atılan ajanlar
içermemeli, gerekiyorsa doz ayarlamasına gidilmelidir. İdrar alkalinizasyonu
da renal fonksiyonların düzelmesine yardımcı olabilir. Hiperkalsemisi
olan hastalarda kalsiyum düzeylerinin normal sınırlara çekilmesi böbrek
yetersizliğinin ilerlemesini önleyebilir. Hafif düzeyde kalsiyum yüksekliğinde
sadece hidratasyon yeterli olabilir; orta dereceli veya ciddi hiperkalsemide
ise steroid ilk seçenektir. Bu hastalarda kalsiyum düzeylerini düşürmek
için bifosfonatların kullanılması böbrek yetersizliğinin artmasına ve
semptomatik hipokalsemi gelişmesine yol açabileceğinden önerilmez.
Benzer şekilde diüretikler, non-steroid antiinflamatuar ilaçlar, antibiyotikler
(örn: aminoglikozitler) ve kontrast maddeler gibi böbrek yetersizliğini
artırabilecek ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır. Hidratasyon ve steroid
kullanımı sonrasında kreatinin düzeylerinde düşüş gözlendikten sonra doz
ayarı yapılarak bifosfonatlar uygulanabilir. Ayrıca böbrek yetersizliğinin
ilerlemesine yol açabilecek enfeksiyonların hızla tanınıp tedavi edilmesi
önemlidir.
Yerine Koyma Tedavileri
Diyaliz
Anüri ve son dönem böbrek yetersizliği tablosu içinde başvuran hastalarda
diyaliz tedavinin önemli bir ögesidir. Diyalize bağımlı böbrek fonksiyon
bozukluğu olan multipl miyelom hastalarının yaklaşık üçte biri tanıyı takip
eden ilk iki ay içinde kaybedilirler (16). Geri kalan hastalarda diyaliz ve
antimiyelom tedavi ile iki yıla varan sağkalım elde edilebilmektedir (4,5). Uzun
dönem sağkalım sonuçları açısından periton diyalizi ile hemodiyaliz açısından
belirgin bir fark saptanmamıştır (17,18). Periton diyalizi yapılan hastalarda
bakteriyel peritonit açısından dikkatli olunmalıdır. Yakın zamanlarda hafif
zincirleri dolaşımdan temizleyen bir diyaliz filtresi ile yapılan çalışmalar
ümit vaat etmiştir ancak bu yöntemin daha fazla hasta içeren çalışmalarla
desteklenmesi gerekmektedir (19).
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
düzeyde proteinürisi olan miyelomlu hastalarda amiloidoz veya monoklonal
immunoglobulin birikim hastalığı söz konusu olabileceğinden ayırıcı tanı için
biyopsi önem kazanmaktadır. Bu durumda öncelikle amiloid birikiminin var
olup olmadığını anlamak için bir ʻfat padʼ [yağ yastıkçığı] biyopsisi yapılabilir.
Amiloid gösterilememesi halinde rektal biyopsi alınmalı; onun sonucu da
negatifse böbrekteki patolojinin (amiloid?, monoklonal immunoglobulin
birikimi?, başka nedene bağlı bir glomerulopati?) aydınlatılması açısından
böbrek biyopsisi yapılmalıdır. Böbrek yetersizliği tablosu içinde başvuran
hastalarda söz konusu adımlar ve sınıflamalar önemli olmakla birlikte, daha
yaşamsal öneme sahip olan konu en doğru tedaviye en kısa süre içinde
başlanmasıdır. Bazen tetkikler için kaybedilen zaman böbrek hasarının geri
döndürülemez/düzeltilemez bir evreye girmesiyle sonuçlanabilir.
153
154
HematoLog
2013:3•1
Plazma değişimi
Plazmaferez veya plazma değişimi hafif zincirlerin dolaşımdan
uzaklaştırılması amacıyla kullanılması düşünülebilecek bir yöntemdir. Ancak,
diyaliz gerektirecek boyutta böbrek yetersizliği bulunan hastalarda serum
serbest hafif zincir düzeyinin plazmaferez yoluyla azaltılmasının olumlu
yönde bir getirisi olmadığı gösterildiğinden bu yöntem standart olarak
önerilmemektedir (20). Yine de oligürik olmayan fakat ilerleyici böbrek
yetersizliği bulunan bazı hastalarda kemoterapi, zorlu diürez yanında 3-4
günde bir toplam 4-5 kez yapılan plazmaferezin yararlı olabileceği yönünde
bazı uzman görüşleri mevcuttur (11). Bu hastalarda plazma değişiminin 5
litre izotonik içinde %5ʼlik albümin solüsyonu ile yapılması, her seanstan
sonra enfeksiyon profilaksisi açısından intravenöz immunoglobulin verilmesi
önerilmektedir.
Kemoterapi/Yeni ilaçlar
Böbrek yetersizliğinin geri döndürülebilmesi kısmen hastalığın kontrol altına
alınmasına bağlıdır. Bu nedenle mümkün olan en kısa sürede miyeloma
yönelik tedavi başlanmalıdır. Tedavi seçiminde renal yolla atılmayan ilaçların
tercih edilmesi önem taşır. Melfalan gibi alkilleyici ilaçlar bu nedenle ilk
seçenek olarak önerilmemektedir. Yüksek doz deksametazon içeren rejimler
kısa sürede (4-6 hafta) hafif zincir konsantrasyonunda düşüşe yol açarak
özellikle akut böbrek yetersizliği tablosu ile başvuran hastaların böbrek
fonksiyonlarında düzelme sağlar. Akut böbrek yetersizliği ile gelen yeni
tanı MM hastalarında yüksek doz deksametazon içeren rejimlerle yapılan
kemoterapinin hastaların %73ʼünde böbrek yetersizliğinde farklı düzeylerde
düzelme ile sonuçlandığı bildirilmiştir (15). Aynı çalışmada yüksek doz
deksametazonun yanına kemoterapi yerine talidomid ve/veya bortezomib
gibi yeni ilaçların eklenmesiyle böbrek fonksiyonlarında daha kısa sürede
düzelme sağlanabildiği gösterilmiştir (0,8 aya karşılık 3 ay, p=0,005). Uzun
yıllar vinkristin, doksorubisin ve deksametazon (VAD) veya tek başına yüksek
doz deksametazon renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilk seçenek
tedavi olarak tercih edilmiştir; ancak günümüzde kullanıma giren yeni
ilaçların (± deksametazon) böbrek fonksiyonlarının geri döndürülebilmesi
açısından daha etkili olduğu gösterilmiştir.
Talidomidin renal yetersizlikteki kullanımına dair veriler nispeten kısıtlıdır.
Mevcut sonuçlar talidomidin böbrek hasarının geri döndürülmesinde etkin
olduğunu düşündürmektedir. Etkinlik talidomide yanıtlı miyelom hastaları
için söz konusudur (21). Serum kreatinin düzeyi 3 mg/dl ve üzerinde
olan hastalarda kullanıldığında talidomide bağlı nörotoksisite, bradikardi,
konstipasyon, letarji gibi yan etkilerin daha belirgin olduğu belirtilmiştir (22).
Ayrıca, özellikle diyalize giren hastalarda talidomid ile ölümcül hiperpotasemi
gelişimi bildirilmiştir (23).
Bortezomib karaciğerde metabolize olan bir proteazom inhibitörüdür.
Bu nedenle böbrek yetersizliği olan hastalarda tam dozda kullanılabilir.
Farmakokinetiği renal fonksiyon bozukluğundan etkilenmez. Bu durum
diyalize bağımlı hastalar için de geçerlidir. Ancak bu hasta grubunda ilaç
uygulamalarının diyaliz sonrası yapılmasına dikkat edilmelidir. Bortezomibin
nüks/dirençli MM hastalarında yüksek doz deksametazon ile karşılaştırıldığı
APEX çalışmasında genel sağkalım oranlarının böbrek yetersizliği varlığından
BÖBREK YETERSİZLİKLİ MULTİPL MİYELOM OLGULARINDA TEDAVİ
Lenalidomid ikinci kuşak immunomodulatör ilaç (İMİD) grubundan bir
talidomid analoğudur. Deksametazon ile kombinasyonu gerek nüks/dirençli
gerekse yeni tanı MMʼde etkin bulunmuştur. Ancak lenalidomidin ağır böbrek
yetersizlikli hastalardaki kullanımı ile ilgili bilgiler kısıtlıdır. Böbrek yoluyla
atılıyor olması sebebiyle klinik çalışmaların hemen hepsinde kreatinin değeri
2,5 mg/dl ve üzeri olan hastalar dışlanma ölçütü olarak belirlenmiştir. Hafif
düzeyde böbrek yetersizliği olanlarda lenalidomid kullanılabilmekle beraber
trombositopeniye yol açma olasılığı daha yüksek bulunmuştur. Bir başka
çalışmada, kreatinin klirensi 40ml/dkʼdan daha az olan hastalarda 3./4.
derece miyelosupresyon görülme sıklığının yüksek olması sebebiyle doz
azaltımı gereksinimi doğmuştur (29) Bu nedenle böbrek yetersizliği olan
hastalarda lenalidomid kullanırken kreatinin klirensinin 50ml/dk altında
olduğu durumlarda: 30-50 ml/dk için 10mg/gün, 30ml/dk altında olup
diyalize girmeyenler için 15mg iki günde bir, diyalize bağımlı hastalarda ise
5mg/gün (diyaliz günlerinde diyaliz sonrası) olacak şekilde doz modifikasyonu
önerilmiştir. Nüks/dirençli MM hastalarında lenalidomid deksametazon
kombinasyonunun tek başına deksametazonla karşılaştırıldığı MM-009 ve
MM-010 çalışmalarının ortak bir alt grup analizinde ağır böbrek yetersizliği
olan hastalar dışındaki böbrek yetersizlikli hastaların toplam sağkalım,
progresyonsuz sağkalım ve progresyona kadar geçen süre verilerinde
böbrek yetersizliği olmayan gruptan farklı olmadıkları bulunmuştur (30).
Hastaların %68ʼinin kreatinin klirens değerlerinde en az bir seviye yükselme
kaydedilmiştir. Diyalize bağımlı 15 hastanın lenalidomid-deksametazon
sonrası durumlarının irdelendiği bir başka çalışmada hastaların %57ʼsinde
böbrek fonksiyonlarında düzelme tespit edilmiştir; bir hasta ise diyalizden
bağımsız hale gelmiştir (31).
Sonuç olarak böbrek yetersizlikli hastalarda ilaç tedavisi olarak tek başına
yüksek doz deksametazon veya yüksek doz deksametazon ile kombine rejimler
kullanılmalıdır. Mevcut veriler ışığında en iyi sonuçlar bortezomib ve yüksek
doz deksametazon kombinasyonu ile sağlanmaktadır. Bu nedenle geri ödeme
koşullarının uygun olduğu ülkelerde böbrek yetersizliği ile başvuran yeni tanı
MM hastalarında ilk seçenek tedavi bortezomib – yüksek doz kombinasyonu
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
bağımsız olarak bortezomib lehine daha iyi olduğu gösterilmiştir (24). Ayrıca
böbrek yetersizliği olan hastalarda bortezomibe bağlı yan etki sıklığında
bir artış gözlenmemiştir. Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan 117 MM
hastasında bortezomible elde edilen sonuçları geriye dönük irdeleyen bir
başka çalışmada hastaların %41ʼinin renal fonksiyonlarında ortalama 2,3 ay
sonunda düzelme olduğu saptanmıştır (25). Bortezomibin doksorubisin ve
deksametazonla birlikte kullanıldığı bir diğer çalışmada ise renal fonksiyon
bozukluğu olan hastaların %62ʼsinde belirgin düzelme saptanmıştır (26).
Yayınlanan bu ve benzeri birçok veri renal fonksiyon bozukluğu olan
hastalarda bortezomibin güvenle kullanılabileceğini ve böbrek yetersizliğinin
düzeltilmesinde tek başına yüksek doz deksametazona nazaran daha etkili
olduğunu kanıtlamıştır. Bortezomibin IL-6 ve vasküler endotelyal büyüme
faktörünü (VEGF) inhibe ettiği ayrıca c-Srcʼyi baskılayarak NF-kappa B
yolağını baskıladığı bilinmektedir (27,28). Bu etki mekanizmasının hafif
zincir endositozu ile etkinleşen sitokin salınımını baskılayarak hem böbrek
yetersizliğinin düzelmesini hem de miyelomun kontrol altına alınmasını
sağladığı düşünülmektedir (12).
155
156
HematoLog
2013:3•1
olmalıdır. Bortezomibin 21 günde bir 1,3mg/m2/gün dozunda [1.,4.,8. ve 11.
günlerde] deksametazonla birlikte [20mg/gün 1.-2., 4.-5., 8.-9. ve 11.-12.
günlerde] kullanımı önerilmektedir (10). Ülkemizde makalenin yazıldığı tarih
itibarı ile bortezomibin del13 mutasyonu olmayan 65 yaş altı hastalarda birincil
dize kullanımı ruhsatlı olmadığından; bu hasta grubunda böbrek yetersizliği
nedeniyle kullanımı ancak endikasyon dışı ilaç başvurusu ile sağlanabilir. Bir
diğer seçenek tek başına yüksek doz deksametazon veya VAD rejimi ile tedaviye
başlanmasıdır. Talidomidin renal yetersizlikli MM hastalarında kullanımı
hakkında yeterli kanıta dayalı veri yoktur. Lenalidomid doz ayarlamalarına
dikkat edilerek bortezomibe dirençli hafif-orta dereceli böbrek yetersizliği
olan miyelomlu hastalarda kullanılabilir. Ancak, lenalidomidin böbrek
yetersizliği ile ilgili doz ayarlamalarının ön planda farmakokinetik çalışma
sonuçlarına dayandığı unutulmamalı ve renal yetersizlikli hastalarda yapılan
klinik çalışmaların sonuçları beklenmelidir. Yüksek kreatinin ile başvuran
yeni tanı MM hastalarında yeni ilaçların (talidomid, lenalidomid, bortezomib)
ilk dize kullanımı ile böbrek fonksiyon bozukluğunun artık kötü prognostik
faktör olmaktan çıktığı ileri sürülmektedir (32).
Kemosensitif olan ancak yanıtın kalıcı olmadığı 60 yaş altı performans durumu
iyi hastalarda yüksek doz kemoterapi/otolog kök hücre nakli bir seçenek
olabilir. Deneyimli merkezlerden yapılan yayınlarda, otolog nakil sonrası
böbrek fonksiyon düzeylerinde başlangıca göre %25 düzelme görüldüğü ve
transplant ilişkili mortalitenin düşük (%4) olduğu bildirilmiştir (33).
Kaynaklar
1. Winearls CG. Acute myeloma kidney. Kidney Int 1995;48:1347-1361.
2. Bladé J, Fernández-Llama P, Bosch F, Montolíu J, Lens XM, Montoto S, Cases A,
Darnell A, Rozman C, Montserrat E. Renal failure in multiple myeloma: presenting
features and predictors of outcome in 94 patients from a single institution. Arch
Intern Med 1998;158:1889-1893.
3. Tsakiris DJ, Stel VS, Finne P, Fraser E, Heaf J, de Meester J, Schmaldienst S, Dekker
F, Verrina E, Jager KJ. Incidence and outcome of patients starting renal replacement
therapy for end-stage renal disease due to multiple myeloma or light-chain deposit
disease: An ERA-EDTA Registry study. Nephrol Dial Transplant 2010;25:12001206.
4. Augustson BM, Begum G, Dunn JA, Barth NJ, Davies F, Morgan G, Behrens J, Smith
A, Child JA, Drayson MT. Early mortality after diagnosis of multiple myeloma:
Analysis of patients entered onto the United kingdom Medical Research Council
trials between 1980 and 2002—Medical Research Council Adult Leukaemia
Working Party. J Clin Oncol 2005;23:9219-9226.
5. Eleutherakis-Papaiakovou V, Bamias A, Gika D, Simeonidis A, Pouli A,
Anagnostopoulos A, Michali E, Economopoulos T, Zervas K, Dimopoulos MA; Greek
Myeloma Study Group. Renal failure in multiple myeloma: Incidence, correlations,
and prognostic significance. Leuk Lymphoma 2007;48:337-341.
6. Drayson M, Begum G, Basu S, Makkuni S, Dunn J, Barth N, Child JA. Effects of
paraprotein heavy and light chain types and free light chain load on survival in
myeloma: an analysis of patients receiving conventional-dose chemotherapy in
Medical Research Council UK multiple myeloma trials. Blood 2006;108:2013–2019.
7. Cohen G, Hörl WH. Free immunoglobulin light chains as a risk factor in renal and
extrarenal complications. Semin Dial 2009;22:369–372.
BÖBREK YETERSİZLİKLİ MULTİPL MİYELOM OLGULARINDA TEDAVİ
9. Buxbaum JN, Chuba JV, Hellman GC, Solomon A, Gallo GR. Monoclonal
immunoglobulin deposition disease: light chain and light and heavy chain
deposition diseases and their relation to light chain amyloidosis. Clinical features,
immunopathology, and molecular analysis. Ann Intern Med 1990;112:455-464.
10. Dimopoulos MA, Terpos E, Chanan-Khan A, Leung N, Ludwig H, Jagannath
S, Niesvizky R, Giralt S, Fermand JP, Bladé J, Comenzo RL, Sezer O, Palumbo A,
Harousseau JL, Richardson PG, Barlogie B, Anderson KC, Sonneveld P, Tosi P, Cavo
M, Rajkumar SV, Durie BG, San Miguel J. Renal Impairment in Patients With Multiple
Myeloma: A Consensus Statement on Behalf of the International Myeloma Working
Group. J Clin Oncol 2010;28:4976-4984.
11. Dimopoulos MA, Kastritis E, Rosinol L, Bladé J, Ludwig H. Pathogenesis and
treatment of renal failure in multiple myeloma. Leukemia 2008;22:1485–1493.
12. Ying WZ, Wang PX, Aaron KJ, Basnayake K, Sanders PW. Immunoglobulin light
chains activate nuclear factor-kappaB in renal epithelial cells through a Srcdependent mechanism. Blood 2011;117:1301-1307.
13. Sakhuja V, Jha V, Varma S, Joshi K, Gupta KL, Sud K, Kohli HS. Renal involvement in
multiple myeloma: A 10-year study. Ren Fail 2000;22:465-477.
14. Clark AD, Shetty A, Soutar R. Renal failure and multiple myeloma: pathogenesis
and treatment of renal failure and management of underlying myeloma. Blood Rev
1999;13:79-90.
15. Kastritis E, Anagnostopoulos A, Roussou M, Gika D, Matsouka C, Barmparousi
D, Grapsa I, Psimenou E, Bamias A, Dimopoulos MA Reversibility of renal
failure in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with high
dose dexamethasone-containing regimens and the impact of novel agents.
Haematologica 2007;92:546-549.
16. Torra R, Bladé J, Cases A, López-Pedret J, Montserrat E, Rozman C, Revert L. Patients
with multiple myeloma requiring long-term dialysis: presenting features, response
to therapy, and outcome in a series of 20 cases. Br J Haematol 1995;91:854–859.
17. Korzets A, Tam F, Russell G, Feehally J, Walls J. The role of continuous ambulatory
peritoneal dialysis in end-stage renal failure due to multiple myeloma. Am J Kidney
Dis 1990;16:216–223.
18. Shetty A, Oreopoulos DG. Continuous ambulatory peritoneal dialysis in end-stage
renal disease due to multiple myeloma. Perit Dial Int 1995;15:236–240.
19. Hutchison CA, Cockwell P, Reid S, Chandler K, Mead GP, Harrison J, Hattersley J,
Evans ND, Chappell MJ, Cook M, Goehl H, Storr M, Bradwell AR. Efficient removal of
immunoglobulin free light chains by hemodialysis for multiple myeloma: in vitro
and in vivo studies. J Am Soc Nephrol 2007;18:886–895.
20. Clark WF, Stewart AK, Rock GA, Sternbach M, Sutton DM, Barrett BJ, Heidenheim
AP, Garg AX, Churchill DN; Canadian Apheresis Group. Plasma exchange when
myeloma presents as acute renal failure: A randomized, controlled trial. Ann Intern
Med 2005;143:777-784.
21. Tosi P, Zamagni E, Cellini C, Cangini D, Tacchetti P, Tura S, Baccarani M, Cavo
M. Thalidomide alone or in combination with dexamethasone in patients with
advanced, relapsed or refractory multiple myeloma and renal failure. Eur J Haematol
2004;73:98–103.
22. Pineda-Roman M, Tricot G. High-dose therapy in patients with plasma cell
dyscrasias and renal dysfunction. Contrib Nephrol 2007;153:182–194.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
8. Sanders PW, Booker BB. Pathobiology of cast nephropathy from human Bence Jones
proteins. J Clin Invest 1992;89:630–639.
157
158
HematoLog
2013:3•1
23. Harris E, Behrens J, Samson D, Rahemtulla A, Russell NH, Byrne JL. Use of
thalidomide in patients with myeloma and renal failure may be associated with
unexplained hyperkalaemia. Br J Haematol 2003;122:160–161.
24. San-Miguel JF, Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, Irwin D, Stadtmauer EA,
Facon T, Harousseau JL, Ben-Yehuda D, Lonial S, Goldschmidt H, Reece D, Bladé
J, Boccadoro M, Cavenagh JD, Neuwirth R, Boral AL, Esseltine DL, Anderson KC.
Efficacy and safety of bortezomib in patients with renal impairment: results from
the APEX Phase 3 study. Leukemia 2008;22:842–849.
25. Morabito F, Gentile M, Ciolli S, Petrucci MT, Galimberti S, Mele G, Casulli AF,
Mannina D, Piro E, Pinotti G, Palmieri S, Catalano L, Callea V, Offidani M, Musto
P, Bringhen S, Baldini L, Tosi P, Di Raimondo F, Boccadoro M, Palumbo A, Cavo M.
Safety and efficacy of bortezomib-based regimens for multiple myeloma patients
with renal impairment: a retrospective study of Italian Myeloma Network GIMEMA.
Eur J Haematol 2010;84:223–228.
26. Ludwig H, Adam Z, Hajek R, Greil R, Tóthová E, Keil F, Autzinger EM, Thaler J,
Gisslinger H, Lang A, Egyed M, Womastek I, Zojer N. Light chain-induced acute
renal failure can be reversed by bortezomib-doxorubicin-dexamethasone in
multiple myeloma: results of a Phase II study. J Clin Oncol 2010;28:4635–4641.
27. Hideshima T, Ikeda H, Chauhan D, Okawa Y, Raje N, Podar K, Mitsiades C,
Munshi NC, Richardson PG, Carrasco RD, Anderson KC. Bortezomib induces
canonical nuclear factor-kappaB activation in multiple myeloma cells. Blood
2009;114:1046–1052.
28. Petrucci MT, Ricciardi MR, Gregorj C, Ciapponi L, Savino R, Ciliberto G, Tafuri A.
Effects of IL-6 variants in multiple myeloma: growth inhibition and induction of
apoptosis in primary cells. Leuk Lymphoma 2002;43:2369–2375.
29. Dimopoulos MA, Christoulas D, Roussou M, Kastritis E, Migkou M, Gavriatopoulou
M, Matsouka C, Mparmparoussi D, Psimenou E, Grapsa I, Efstathiou E, Terpos
E. Lenalidomide and dexamethasone for the treatment of refractory/relapsed
multiple myeloma: Dosing of lenalidomide according to renal function and effect
on renal impairment. Eur J Haematol 2010;85:1-5.
30. Dimopoulos M, Alegre A, Stadtmauer EA, Goldschmidt H, Zonder JA, de Castro
CM, Masliak Z, Reece D, Olesnyckyj M, Yu Z, Weber DM. The efficacy and safety of
lenalidomide plus dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma
patients with impaired renal function. Cancer 2010;116:3807-3814.
31. Roig M, Ibanez A, Garcia I, Vera Juan A, Aguilar C, del Campo R, Gonzalez N,
Martínez R, Palomera L, Picon I, Rodríguez JN, Sanz MA, Rubia J. Activity and safety
of lenalidomide and dexamethasone in multiple myeloma patients with advanced
renal failure: A Spanish multicenter retrospective study. Blood 2009; (suppl; abstr
1886) 114:749.
32. Eleftherakis-Papapiakovou E, Kastritis E, Roussou M, Gkotzamanidou M, Grapsa
I, Psimenou E, Nikitas N, Terpos E, Dimopoulos MA. Renal impairment is not an
independent adverse prognostic factor in patients with multiple myeloma treated
upfront with novel agent-based regimens. Leuk Lymphoma 2011;52:2299-2303.
33. Parikh GC, Amjad AI, Saliba RM, Kazmi SM, Khan ZU, Lahoti A, Hosing C, Mendoza
F, Qureshi SR, Weber DM, Wang M, Popat U, Alousi AM, Champlin RE, Giralt SA,
Qazilbash MH. Autologous hematopoietic stem cell transplantation may reverse
renal failure in patients with multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant
2009;15:812-816.
Download

Hematolog Kitap Kapak-1.indd