Dr. Suat Erdoğan ¡  Plazma lipoprotein çeşitleri ¡  Metabolizmaları ¡  Ilişkili hastalıkları ¡ 
¡ 
Plazma liporoteinleri nedir? Lipidler ve spesifik proteinlerden (apo-­‐proteinler) oluşan küresel yapıda makromoleküler yapılardır. 1. Şilomikron 2. Çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (Very low density lipoproteins, VLDL) 3. Düşük yoğunluklu lipoproteinler (Low density lipoproteins, LDL) 4. Yüksek yoğunluklu lipoproteinler (High density lipoproteins, HDL) 1. 
2. 
3. 
Lipid ve protein içerikleri Büyüklükleri Yoğunlukları ¡  Protein yapıları ile lipidlerin plazmada taşınması (lipidleri çözünür tutma) ¡  Lipid içeriklerini dokulara ve dokulardan merkeze taşıma ¡ 
Not. İnsanlardaki transport sistemi hayvanlardakinden daha az gelişmiştir à dokularda kolesterol depolanması à atheroskleroz gelişebilir. ¡  Nötral merkez (trigliseridler, dışarıdan alının veya vücutta sentezlenen kolesterol esterleri-­‐
de novo sentez) ¡  Amfipatik apolipoproteinler ¡  Fospholipidler ¡  Kolesterol Şilomikronlar: en büyük hacimde, en düşük yoğunlukta, en yüksek lipid & en düşük protein. §  VLDL & LDL: yoğun, şilomikronlara göre daha yüksek protein/lipid oranı. §  HDL: en yoğun ¡ 
§  N.B. lipoproteinler elektroforez yöntemi ile ayrıştırılabilir (mobiliteye) veya ultrasentrifügasyon (yoğunluklarıan göre) ¡ 
Apolipoproteinler lipoprotein parçacıkları ile ilişkili olup, farklı fonksiyonları vardır Bunların doğal yapısı proteinlerdir ¡ 
Fonkisyonları: ¡ 
1. Hücre yüzeyi reseptörleri için tanınma bölgeleri vardır ¡  2. Lipoproteinlerin metabolize edilmeleri için aktivatör veya koenzim rolü görürler ¡  3. Lipoprotein fonksiyonları için önemlidirler ¡  4. Bazıları lipoproteinler arasında kolayca transfer edilebilir. ¡ 
¡  A, B, C, D, E en büyük sınıftır ¡  Alt sınıflar: apo A-­‐1, apo C-­‐II Not. Tüm apolipoproteinlerin fonksiyonları henüz tam olarak bilinmiyor ¡ 
¡ 
Yer: Bağırsak hücreleri (intestinal mukoza) Fonksiyonu: diyetsel trigliserid (TG), kolesterol, yağda çözünen vitaminler, kolesterol esterleri ve intestinal dokuda üretilen lipidlerin periferal dokulara taşınımı. ¡ 
¡ 
Apolipoproteinlerin sentezi: Apo B-­‐48 şilomikronlara özgüdür Endoplazmik retikulumda (rough) üretilir ¡ 
¡ 
Intestinal mukozal hücreler şilomikronu (nascent, doğar) üretir (üretildiklerinde fonksiyonel olmadıklarından “doğar” ifadesi kullanılır). ¡ 
¡ 
Plazmaya ulaştıklarında, şilomikron parçacıkları HDL’den apo E ve apo C-­‐II’yi alır. Apo C-­‐II şilomikrondaki TG’leri yıkımlayan lipoprotein lipazın aktivatörüdür. §  TG’lerden ayrılan yağ asitleri kas gibi dokularda enerji temini için kullanılır veya adipoz dokuda depo edilir. Şilomikronlar dolaşıma geçer, TG’leri lipoprotein lipaz tarafından yıkımlanır ve apo C à HDL’ye döner. ¡  à remnant şilomikron karaciğere (kc) gelir, karaciğer hücre membranı apo E’yi tanır (reseptör), endositoz ile kc’e alınır. ¡  à KC’de yıkımlanarak kolesterol ve yağ asitlerini bırakır. ¡ 
¡  Hastalarda lipoprotein lipaz veya apo C-­‐II yetersizdir. ¡  Şilomikronlar plazmada birikir. ¡ 
Not. lipoprotein lipaz insülin tarafından stimüle edilir Üretim yeri: Karaciğer Yapısı: Çoğunlukla TG, apo B-­‐100 ve dolaşımdaki HDL kaynaklı apo C-­‐II & apo E ¡  Fonksiyonu: Karaciğerden dokulara TG taşınması ¡ 
¡ 
¡ 
Not: apo C-­‐II lipoprotein lipazın aktivasyonu için ihtiyaç duyulur. ¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
VLDL yapıdaki TG’ler lipoprotein lipaz tarafından yıkımlanır. à VLDL yapı küçülürken yoğunluğu da azalır Apo C & E HDL’ye döner. TG HDL’ye döner ve HDL’deki kolesterol esterleri (CE) VLDL’ye geçer VLDL (exchange mechanism by CE transfer protein). ¡  Plazmadaki VLDL à LDL + IDL (VLDL remnant) dönüşür. ¡  IDL hücreler tarafından reseptör aracılı (apo E) olarak alınır. ¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
Periferal dokularda VLDL-­‐TG LPL tarafından yıkımlanır ve VLDL IDL’ye dönüşür. IDL karaciğere döner ve lizozomal lipazlar tarafından yıkımlanır. IDL yıkımı ilerleyerek LDL’ye dönüşür (oluşturur). LDL farklı hücrelerin reseptörleri ile tanınarak lizozomal enzimler tarafından sindirilir. ¡  TG transfer proteinlerinde hata vardır ¡  Apo B’nin lipidlere yüklenmesi sorunludur ¡  Şilomikron veya VLDL’ler yoktur ¡  TG’ler bağırsak ve karaciğerde birikir ¡  Ailesel (familial) disbetalipoproteinemi olarak da bilinir. ¡  Hastalar apo E2‘den yetersizdir ¡  Şilomikron ve IDL atılımı (klerensi) düşer. ¡  Hiperkolesterolemi gelişir. ¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
Yapısı: % 50 kolesterol ve kolesterol esterleri, apo 100 Fonksiyonu: periferal dokulara kolesterol taşıma veya karaciğere getirme. Hücre içine LDL alım mekanizması: hücre membran yüzeyi LDL reseptörleri apo B-­‐100 (LDL) veya apo E (VLDL)’yi tanıyarak gerçekleşir. Bu reseptörler apo B-­‐100/apo E reseptörleri olarak adlandırılır. ¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
LDL parçacıklarının birincil fonksiyonu periferal dokulara kolesterol sağlamaktır (veya bunları karaciğere getirme). LDL reseptörleri hücre membranı üzerinde kümelenmiş negatif yüklü glikoproteinlerdir. Hücre içindeki kısmı şeklini koruyan klatrin ile kaplanmıştır. Bağlanma sonrası, LDL-­‐reseptör kompleksi endositoz ile hücre içine alınır. ¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
Endozom pH’sı düşer bu da LDL’nin reseptöründen ayrışmasını sağlar. Reseptör endozomun bir kenarına göç ederken, LDL vezikülün lumeninde serbest kalır. Lipoprotein kalıntısı lizozomlara transfer edililir ve lizozomal (hidrolitik) enzimler tarafından serbest kolesterol, amino asitler, yağ asitleri ve fosfolipidlerine kadar ayrıştırılır. [Note: Bu yapı CURL olarak adlandıırlır. CURL Compartment for Uncoupling for Receptor and Ligand] ¡  LDL reseptör yetersizliği à Ó plazma LDL ve kolesterol à tip II hiperlipidemi (familial hypercholest.) ¡  Tiroksin hormonu (T3) LDL’nin reseptörüne bağlanmasına pozitif etki yapar. ¡  Hipotiroidizmde hiperkholesterolemi gelişir. ¡ 
¡ 
Makrofajlar membran yüzeylerindeki özel reseptörler vasıtasıyla (SR-­‐
A) LDL’leri endositoz ile alırlar. Kolesterol esterleri makrofajlarda birikerek “köpük hücreye” (foam cells) dönüşerek atherosklerotik plak (koroner kalp hastalığı, CHD) oluşumuna katkı sağlarlar. ¡ 
¡ 
¡ 
Kaynağı: Karaciğer ve bağırsaklardan kana salınırlar. Yapısı: yeni üretilen HDL fosfolipaz (PL), apo A, C & E içerir. Not. PL kolestrolü solubilize eder. 1. Apolipoproteinlerin kaynağı (rezervuarı) 2. Lipoprotein lipazın aktive edilmesi 3. Kolesterolün diğer lipoproteinlerden ve hücre membranından alınması. 4. Kolesterolün periferal dokulardan HDL’ye ve HDL’den karaciğere seçici taşınması. Kolesterol homeostazında anahtar durumundadır. Ó plazma HDLà Ô atherokleroz 
Download

Ders15_Plazma lipoproteinlerinin yapısı ve metabolizması