ADOLESAN VE PKOS
Prof.Dr. Nedim Karadadaş
E.Ü.T.F.
Kadın Hast. Ve Doğum Anabilim Dalı
Bornova - İzmir
Başlıklar
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Fizyoloji
Fizyopatoloji
Tanı
Fizik bulgular
Laboratuar
Tanı kriterleri
Sağlık sorunları
Tedavi modaliteleri
Tedavi yaklaşımları
Puberte fizyolojisi
PKOS fizyopatolojisi
Adrenarş
• Adrenal zona retikularisten DHEAS
üretiminin başlaması adrenarş fenomenine yol açar
• Adrenarş sadece insanda ve bazı primatlarda oluşur
• DHEAS sentezi yapabilen özel bir hücre tipine gereksinim
vardır
• Kızlarda, adrenarş 6 yaş civarında başlayarak 1-2 yıl
içinde androstenedione artışını getirir
• Adrenal androjenler aksiller ve kısmen pubik
kıllanmanın adolesanda oluşumundan sorumludurlar
• Yine de, pubertenin başlamasını belirlemede kesin bir
rol oynadıkları söylenemez
Prematür adrenarş
•
•
•
•
6 yaşından küçük kız çocukları
Afrika orijinli Amerikalı kızlarda sık
Düşük doğum ağırlıklı çocuklarda sık
Ayırıcı tanı: Cushing hast., virilizan adrenal tm,
21-hidroksilaz eksikliği
• Dışlama ile tanı koyma
• Kız çocuklarında, ileride yüksek oranda PKOS
• Erkeklerde yüksek oranda insulin direnci
Puberte fizyolojisi
Puberte
GnRh
• Prepubertal çocuklarda, IV veya SC GnRh
uygulamasına LH veya FSH yanıtı gözlenmez
• Adolesansta, her iki cinste GnRh’ya LH
yanıtı giderek artar
• FSH’daki artış LH’dakinden çok daha az olur
• Pubertede hipotalamus- hipofiz- gonad
aksının aktive oluşunu tetikleyen temel
mekanizma halen hipotetiktir
Pubertede hormonal değişimler
Pubertede Leptin
• Peptid hormon
• Hipotalamik düzeyde gıda alımı ve enerji
harcamalarını düzenler (doygunluk faktörü)
• Öncelikle adipositlerden ekprese olur
• Vücut ağırlığı ve beslenmeyi düzenler
• GnRh salgılanmasının düzenlenmesinde rol
oynar
• Puberte için başlatıcı faktörlerdendir (48 kg)
• İnsulin, IGF I, GH ve glukokortikoidlerle
bağlantılıdır
PKOS ve Adolesan
• Üreme çağındaki kadınların en sık endokrin
bozukluğudur
• Kadınların %7-10’nu etkiler
• Adolesanlar için veri kısıtlıdır, tahmini sıklık %3-10
• Adolesanlarda tanı sıklığı giderek artmaktadır
• Obesitenin epidemik hale gelmesi ile ilgili olmalı
PKOS ve Adolesan
• PKOS’u olan çoğu kadının semptomlarının
başlangıcı adolesan dönemdedir
• Sendrom için sorumlu gen veya genler
• Annelerinin %24’ü, kızkardeşlerinin %32’si
etkilenmektedir
Galluzo A, et al., 2008
PKOS fizyopatolojisi
pituitary
Altered GnRH
frequency/amplitude
LH/FSH
Muscle/fat
Insulin
resistance
Ovary
Activin
Inhibin
Insulin
estrogen
Liver
IGFI & IGF II
Androgens
IGFBP-I
free
estradiol
SHBG
Fatty tissue
Estrone
Free
androgens
Southern Medical Journal, 2001
Ek risk faktörleri
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Düşük doğum ağırlığı
Yaşamın ilk birkaç yılında hızla kilo kazanımı
İri doğum ağırlıklı bebek
İntrauterin androjenlerle fazla karşı karşıya kalma
KAH, konjenital adrenal virilizan tm.ler, doğum
sonrası androjenler normale dönse bile
Prematür adrenarş (%15-20 artmış risk faktörü)
Aile öyküsünde PKOS
Sendrom bu ailelerde yoğunlaşır
Çok sayıda çalışma ancak bulunan tek sorumlu gen
yok
Ek risk faktörleri
PKOS:patogenez
PKOS-patogenez
• İnsülin direnci ve hiperinsülinemi
• İnsülin teka hücrelerine LH’la birlikte sinerjik etki
gösterir
- Overlerden androjen üretimi stimüle olur
• İnsülin hipofizin GnRh’ya duyarlılığını artırır
- LH stimüle olur
• İnsülin karaciğerde SHBG üretimini inhibe eder
- serbest testosteron düzeyleri artar
Tanı
PKOS : Tanı kriterleri
Adolesan / PKOS – tanı kriterleri
Adolesanda önerilen kriterler
• 5’nden 4’ü gereklidir
1- menarştan sonraki 2 yılda devam eden oligo veya
amenore
- adolesandaki fizyolojik amenore göz önüne alınır
2- klinik hiperandrojenizm
3- biyokimyasal hiperandrojenizm
4- insülin direnci veya hiperinsülinizm
5- ultrasonda polikistik overler
Brewer, et al. Minerva Pediatr 2010,62;459-73
Klinik bulgular
• Adolesan dönemde ortaya çıkar
• Düzensiz menstrüel sikluslar
• Genellikle yılda 6 mensten daha az
• Primer amenore olarak da görülebilir( %8)
• Hiperandrojenizm
• Akne (50%)
• Hirsutizm (50-76%)
• Androjenik alopesi
• Acanthosis nigricans
• Aşırı kilo veya obesite
• PKOS’lu hastaların %60’ı aşırı kilolu veya obestir
• Hatta göreceli olarak artmış viseral yağlanması olan normal ağırlıkta
kadınlar (android obesite)( santral obesite)
PKOS – sağlık sorunları
• İnsulin direnci ve hiperandrojenizmle ilgili
olarak;
• Diabet
• Obesite obstrüktif uyku apnesi, ortopedik
bozukluklar, yağlı kc., yaşam kalitesinin azalması
• Metabolik sendrom(MS)
• Em hiperplazi
• Anovulatuar infertilite
• Depresyon
PKOS – sağlık sorunları
• İnsulin direnci
• Yağ dokusu ve adale tarafından glukoz tutulumunda
insulinin stimulan etkisinde azalma
• Kompensatuar hiperinsulinizmin oluşması
• Artmış androjen üretiminin tetiklenmesinde primer
faktör
• PKOS’da insulin direnci yaygındır ve obesite ve
VKI’nden bağımsızdır
• PKOS’lu kadınlarda %35 BGT’ı vardır
• PKOS’lu kadınların %10’nda tanılanmamış T2DM
vardır
• PKOS’lu adolesanların %37’sinde MS vardır
Metabolik sendrom(MS)
PKOS – sağlık sorunları
•
•
•
•
•
•
•
Ergenlikte 10 kat artmış tip 2 diabet
MS için 2 kat artmış risk
Fertilite problemleri
Artmış em CA riski
Artmış kardiyovasküler risk
Bozulmuş yaşam kalitesi
PKOS’lu adolesanlarda yaşam kalitesi skorları, VKI
ile ters orantılı
• Kontrollarla karşılaştırıldığında depresif bozukluk
RR’i 4.23 (obesite ve infertiliteden bağımsız olarak)
Tanısal sorunlar
• PKOS, gelişimsel fenomen olarak adrenarşa
maladaptasyondur
• Puberte döneminde adolesanlarda tipik olarak
relatif hiperandrojenemi, insulin direnci, kistik
overler ve anovulatuar sikluslar vardır.
Östrojenik duruma geçişin aksaması PKOS’la
sonuçlanabilir
• PKOS’a giden yol halen bilinmiyor
• PKOS’u öngörmede biyokimyasal parametrelerle
karşılaştırıldığında inatçı menstruel
düzensizlikler daha belirleyicidir
PKOS - Laboratuar
•
•
•
•
•
•
•
•
Değerlendirme için fikirbirliği olan klavuz yok
Lab. çalışmaları:
Serbest ve total testosteron
Serbest testosteron yüksekliği en duyarlısı(PKOS’ta
%60-80)
DHEAS ve androstenodione yüksek olabilir(%25
PKOS’ta DHEAS yüksektir)
Yüksek LH/FSH(>2/1) ve düşük SHBG
tanı için gerekli değil
Açlık glukoz, insulin, OGTT
Diğer etiyolojileri ekarte etmek için: 8:00 17-OHP,
TSH, prolaktin, FSH, E2, geb.testi
Ultrason
•
•
•
•
•
>12 ant.foll. (2-9mm)
>10 ml over hacmi
Tanı için tek over yeterli
Adolesanlarda PKOS tanısı için şart değil
Obes adolesanlarda transabdominal US ile
görüntüleme zor
• Birçok adolesanda (kontrol olgularında) patolojik
olmayan PKO’ler vardır
• Düzenli adet gören adolesanların PKO prevalansı
%10’dur
• Over hacmi morfolojiye göre daha az spesifiktir
İnsülin direnci
• Obesite
İnsülin direnci
• Yükselmiş serbest yağ asitleri
insülinin uyardığı glukoz alımını azaltır
insülin sekresyonunu bozar
hepatik glukoz üretimini artırır
• Adipositlerden salınan sitokinler
Leptin, CRP, TNF-alfa, visfatin,IL-6
adinopektin; insülin direnci/obesite ile ters ilişkilidir
• Adale ve yağ dokusunca azalmış glukoz alımı
• Glukoz düzeylerini normal tutabilmeye yönelik insülin
sekresyonunda kompensatuar artış
İnsülin direnci-risk faktörleri
• Obesite
• Puberte
• Aile öyküsünde tip2 diabet
T2DM’li gençlerin %74-100’ünün 1nci veya 2nci derece
akrabalarında T2DM vardır
yüksek risk duyarlılığında genler saptanmıştır
• Irk/etnisite
• İnsülin direnci ile bağlantılı durumlar
Acanthosis nigricans, PKOS, hipertansiyon, dislipidemi
• Intrauterin ve erken yaşlardaki faktörler
yüksek veya düşük doğum kilosu, gebelik diabeti olan
annelerin bebekleri
emzirme koruyucu etkilidir
İnsülin direnci
• Tarama önerileri (expert committee, 2007)
açlık glukoz düzeyi
VKİ >85 persantil artı risk faktörü:
1nci veya 2nci derece akrabada T2DM öyküsü
yüksek riskli ırk/etnisite
insülin direnci bulgu/semptomları (acanthosis
nigricans, PKOS, hipertansiyon, dislipidemi)
VKİ >95 persantil
• Ek araştırmalar
Açlık insülin düzeyi
2hr 75 gm OGTT
akş >100 mg/dl ise önerilir
PKOS’lu erişkinlere önerilir
hgbA1c => 5.7-6.4 ise prediabetik kabul edilir
İnsülin direnci- BGT
• Bozulmuş açlık glukoz/glukoz toleransı
ilk başta insülin salınımında azalma
beta hücre yetersizliğinin erken belirtisi
obes adolesanların %21’i (Sinha et al. NEJM 2008)
• Bozulmuş açlık glukozu
açlık kan şekeri>100-125 mg/dl
• Bozulmuş glukoz toleransı
OGTT 2nci saat kan şekeri >140-199 mg/dl
rastgele kan şekeri >140-199 mg/dl
PKOS tanılı obes adolesanlara 2 saatlik 75 gm OGTT
yapılmalıdır
AKŞ/insülin <4.5 ise insülin direnci düşünülür
Adolesanda oran <7 ise insülin direnci düşünülür
prediabetes
Fasting
diabetes
>126 mg/dl
increased risk
for diabetes
ogtt
diabetes
>200 mg/dl
a1c
diabetes
>6 .5%
impaired fasting
glucose
impaired glucose
tolerance
high risk for
diabetes
100-125 mg/dl
140-199 mg/dl
5.7-6.4%
normal
70-99 mg/dl
normal
< 140 mg/dl
ADA clinical Practice Recommendations 2011
normal
< 5.7%mg/dl
Adolesanda bozulmuş glukoz toleransı
• Hızla tip 2 diabete gidiş
• Longitudinal çalışma
117 genç obes
BGT olanların %24’nde 2 yılda T2DM gelişti
erişkindeki progresyonla karşılaştırılınca,
gençlerde β-hücre yetmezliği daha hızlı gelişir
Weiss et al, Diabetes Care 2005
T2DM
• 1990’dan önce T2DM çocuklarda nadiren
bildirilmiştir
• Son 20 yılda dramatik olarak artmıştır
• Bugün, U.S. Pediatri merkezlerindeki diabet
tanılarının %8-45’ini oluşturuyor
• Risk faktörleri: Obesite, ırk/etnisite,puberte,
aile öyküsü, metabolik sendrom
Tedavi yaklaşımları
Tedavi hedefleri:
• Androjen fazlalığı semptomlarını gidermek
• Adetleri düzeltmek
• Uzun dönemli metabolik komplikasyonları
azaltmak(T2DM)
• Bu kliniğin psikolojik yönleriyle ilgilenmek
özgüven kaybı, depresyon
Yaşam tarzı değişimi
• Kilo verme tedavide ilk planda olmalı
diet ve egzersiz ile %5-10 kilo verme
androjen düzeylerinde azalma
menstruel fonksiyonda düzelme
• Yaşam tarzı değişimi=> kalori kısıtlaması ve
düzenli egzersizi artırmayı planlama
Yaşam tarzı ;
•
•
•
•
•
•
•
•
PKOS’lu 127 obes kız (12-17 yaş) seçilmiş
59’u programı tamamlamış
Girişim süresi 1 yıl
Pediatrist, diyetisyen, psikiyatrist, fizyolog
İlk 3 ayda 6 beslenme oturumu, 6 ebeveyn oturumu
Yıl boyu haftalık egzersiz
26 tanesi kilo verdi
Kan basıncı, trigliserid, HDL, karotid intima media
kalınlığında iyileşme, düşük testosteron düzeyleri, yüksek
SHBG düzeyleri
• Adetlerde %61 düzelme
• Sadece kilo verebilen kızlarda PKOS bulgularında düzelme
oldu
Lass et al.,Endocrine Research, 2011
• Eğer PKOS’lu genç obes değilse veya yaşam
tarzı değişimi obes hastada başarılı olmazsa?
• Daha detaylı tedavi bireysel ihtiyaç ve risklere
göre planlanır( semptoma yönelik tedavi)
• Medikal tedavi
• Oral kontraseptifler
• Antiandrojenler
• İnsülin hassaslaştırıcılar metformin/
thiazolinedione(pioglitazon)
• GnRh
• Progestinler
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Dermatolojik girişimler
Cerrahi girişimler
Yeni terapötik uygulamalar
Statinler
(simvastatin, atorvastatin)
Akupunktur
Beslenme ürünleri
Bitkisel gıdalar
Vit.B12 ve folat
AGE’lerden (advanced glycated endproducts)
düşük diet
Bargiota A, Kandarakis-Diamanti E, Ther Adv Endocrinol Metab.,2012
Oral kontraseptifler
• düşük doz EE(20μg) ve düşük androjenik etkili
progestinler (desogestrel, norgestimate,
drospirenone)
• Adetler düzenli olur
• Akne ve hirsutizm düzelir
• Östrojenler SHBG üretimini artırır, LH’ı baskılar
• Overden androjen üretimi azalır
• Progestinler em’u karşılanmamış östrojen etkisinden
korur
• Yasmin-progestin drospirenone antiandrojen
yaklaşık 25 mg spironolactone’a eşittir
• İnsulin direncini düzeltmez
Antiandrojenler
• Androjenin reseptöre bağlanmasını bloke eder veya
kıl follikülünde 5α-redüktazı inhibe eder ve
androjen üretimini azaltır
Cyproterone acetate
Spironolactone 100-200 mg/d
Flutamide
250-500 mg/d
Finasteride
5 mg/d
• 6 ayda F-G skorlarında belirgin veya eşdeğer azalma
sağlar
• Antiandrojenler + kok’lerin birarada etkileri
additiftir
Antiandrojenler
Spironolactone
• Yüksek dozlarda hirsutizm ve akneyi düzeltir
100-200 mg daily
• Düzelme 6-12 aydan önce gerçekleşmez
terminal kılların büyüme sikluslarının uzunluğuna bağlı
• DHT’u androjen reseptöründe bloke eder
• Oks ile reçete edilir - teratojenik
• Potasyum tutucu diüretik
Poliüri, postural hipotansiyon, teorik olarak hiperkalemi
• Diğer ajanlar sık kullanılmaz
• Flutamide’in potansiyel hepatotoksisitesi vardır
İnsülin hassaslaştırıcılar
•
•
•
•
•
•
•
Metformin
Hepatik glukoz üretimini inhibe eder
İnsüline periferik doku duyarlılığını artırır
Androjenleri azaltır
İnsülini azaltır
Ovulatuar fonksiyonu düzeltir
Menstrüel düzenlilik geri döner
VKİ ve lipid profili düzelir
İnsülin hassaslaştırıcılar
•
•
•
•
•
•
Metformin
KOK’ler kadar kısa sürede adetleri düzene
sokamaz veya androjen düzeylerini azaltamaz
Tedavi kesildiğinde yararları da sona erer
Multivitaminle alınmalı- kontrasepsiyon
uygulanmalıdır(ovulatuar fonksiyon düzelir)
GI yan etkiler- doz kademeli artılırsa daha iyi
tolere edilir
Kc. enzimlerini takip etmeli- vit. B12
Uzun dönem verileri henüz yetersiz
İnsülin direnci ve metformin
• Yaşam tarzı değişimi- ilk planda uygulanacak
• Metformin
>10 y çocuklarda T2DM için onay verilmiştir
insülin direnci durumunda kullanılması
tartışmalıdır, netleşmemiştir
• Metformin aleyhinde görüşler:
• Diabetes prevention program(DPP) çalışması
Yaşam tarzı değişimi diabet insidansını azaltmada
metforminden daha etkili
metformin kesildikten 2 hf sonra – OGTT sonuçları
plasebo ile aynıdır
İnsülin direnci ve metformin
• Gençlerde yapılan çalışmalar kilo kaybı ve insülin
direncinde çelişkili sonuçlar veriyor
• Plasebo kontrollu en geniş çalışma:
İnsülin direnci olan 85 adolesan
kilo vermede yararı yok
yaşam tarzı değişimi ile birlikte ilaç kullanan %27
olguda (özellikle öğünlerini kısıtlayarak) hafif kilo
kaybı (VKİ’nde %5 azalma)
Eğer kilo kaybı olabiliyorsa insülin direncinde
düzelme daha belirgin
İnsülin direnci ve metformin
Metformin kullanım adayları
• Bozulmuş kan şekeri veya glukoz toleransı
• Şiddetli insülin direnci, metabolik sendrom,
hgbA1c >6%
• PKOS
• Fazla kilolu değil, obes adolesanlar için
düşünülmeli
• Yaşam tarzı değişikliğine rağmen obesite / obesite
morbiditesi devam ediyorsa düşünülmeli
• İlaç tedavisi yaşam tarzı değişikliğini takiben
verilmeli ve iki uygulama birlikte gitmeli
• GnRH
Kısa dönemdeki etkinliğine karşın,
adolesanlarda uzun süreli kullanımı
önerilmemektedir
• Progestinler (siklik veya devamlı uygulama)
(özellikle anormal kanama için)
MPA, norethindron asetat, mikronize
progesteron, progestin-only pill
Dermatolojik girişimler
•
•
•
•
Kıl alma teknikleri
Ağda, tıraş, depilasyon
Kalıcı : elektroliz, lazer
Yeni kıl büyümesini önlemede kullanılan
farmakolojik ajanlar
Cerrahi girişimler
• Wedge rezeksiyon
• Ovarian drilling – PKOS’lu adolesanda tedavi
olarak kullanılmamalı
• Bariatrik cerrahi – adolesanda bariatrik cerrahi
çalışması yok
Tedavi yaklaşımı
• Adolesanda PKOS oldukça sıktır ve düzensiz adet
ve fazla kilo durumunda düşünülmelidir
• Metabolik sendrom PKOS’un yaygın bir
özelliğidir. Özellikle obesite durumunda, glukoz
intoleransı ve dislipidemi araştırması gereklidir
• Tedaviye erken başlanmalıdır
• Fazla kilosu olan PKOS’lı adolesanda yaşam tarzı
değişimi ilk yapılacak uygulamadır
Tedavi yaklaşımı
• Semptoma yönelik tedavi stratejisi uygulanmalıdır
• Tıbbi tedavinin bir alternatifi olarak KOK’ler bir
seçenek olarak düşünülmelidir
• KOK’lere antiandrojen, spirinolakton eklenebilir
• Uzun süreli etkileri henüz belirginleşmemişse de
PKOS hastalarında metformin yararlıdır ve iyi
tolere edilir
• Metformin insülin direnci olan adolesanlarda ve
metabolik sendrom bulguları olan adolesanlarda
seçenek olmalıdır
• Metformin zayıflama ilacı değildir
Tedavi yaklaşımı
• Alternatif yeni tedaviler ümit vericiyse de kanıta
dayalı verilere ihtiyaç vardır
• Hasta ihtiyaçlarına göre medikal ve cerrahi
girişimler değişik kombinasyonlarda uygulanabilir
• Jinekolog, endokrinolog, pediatrist, diyetisyen,
psikiyatrist ve fizyologdan oluşmuş bir takım
çalışması ile daha iyi sonuçlar elde edilebilir
Teşekkür ederim
Teşekkür ederim
Download

Prof. Dr. Nedim Karadadaş