Quality Target Product Profile
Praktický příklad
Prosinec 2014
Quality Target Product Profile
• Definice ICH Q8(R2):
„shrnutí předpokládaných charakteristik jakosti
léčivého přípravku, které by měly být ideálně dosaženy,
včetně požadavků na bezpečnost a účinnost léčivého
přípravku.“
• Pro vypracování QTPP pro transfer technologie je
nezbytná spolupráce:
– Výzkum&vývoj
– Technologie, výroba
Quality Target Product Profile
• Souhrn údajů o produktu k zajištění jeho kvality, ale i
bezpečnosti a účinnosti
• Vytváří základ návrhu produktu (jeho profil) během jeho
vývoje
• QTPP může zahrnovat:
• Uvažované klinické použití (léková forma, způsob podání, systém
podání)
• Síla dávkování
• Systém vnitřního obalu
• Biologická dostupnost, metabolismus, biologický poločas a další
atributy ovlivňující farmakokinetické vlastnosti (např. disoluce, velikost
částic) vhodné pro zamýšlenou lékovou formu a způsob podání
• Další kritéria kvality (sterilita, čistota, uvolňování apod.)
Příklad
Materiál
Zaměření na proces
Zaměření na CQAs
API
Finální krystalizace API
Řízení a kontrola velikosti částic
LP
Homogenizace (blending)
Obsah API a Content uniformity
Přímá komprese
Disoluce
API
Crystallization
Blending
Compression
Real Time
Release
Testing
QTPP – Definice cílů pro R&D
Léková forma a síla
Rychle rozpustná orální tableta
Obsah API 30mg
Specifikace k zajištění bezpečnosti a
účinnosti během doby použitelnosti
Obsah, obsahová stejnoměrnost a
disoluce
Další požadované vlastnosti
Robustní tableta schopná odolat
transportu a manipulaci
Vzhled
Tableta s potahem o rozměrech
akceptovatelných pacientem
(hmotnost tablety 100mg, čočka o
průměru 6mm)
QTPP – požadavky na bezpečnost a účinnost
Tableta
Charakteristika/Požadavek
Vyjádření v QTPP
Dávka
30 mg
Identita, Obsah (Assay), Obsahová
stejnoměrnost (Uniformity)
Vlastnosti
Bez chuti, uniformní vzhled
vhodný pro „global market“
Vzhled povrchu, rozměry, a další
charakteristiky
Bezpečnost
- chemická čistota
Profil nečistot a degradačních
produktů
Přípustná hydrolytická degradace při
uvolňování, příslušná kontrola
výrobního prostředí
Bezpečnost –
distribuce částic
(Particle Size
Distribution - PSD)
PSD bez většího vlivu na
procesní zpracování nebo
biodostupnost
API PSD na akceptovatelné úrovni pro
tablety s rychlým uvolňováním
Stabilita
Degradace ne více než
přípustná dle ICH nebo beze
změn během doby
použitelnosti
Změny hydrolytická degradace a
disoluce kontrolovány pomocí balení
Údaje k API
• Neutrální polymorfní látka
• Nepříliš vhodná pro přímou kompresi
• Biofarmaceutická klasifikace (BCS) třída II – nízká
rozpustnost (0,015mg/ml), vysoká permeabilita (logD
2,6/25°C)
• Náchylnost k hydrolytické degradaci
• Na základě IVIVC (in vitro-in vivo correlaion) lze hodnoty
disoluce použít při klinickém hodnocení
• Disoluční hodnota je ovlivňována velikostí částic
Údaje k API – hlavní výrobní kroky
Reakce – vznik
účinné látky
Vodná extrakce
Změna
rozpouštědla
Krystalizace
Separace API
Sušení a úprava
API
Smíchání „starting materials“, reakce
Odstranění nezreagovaného materiálu
(za chladu, snížení rizika degradace API)
Snížení obsahu zbytkové vody, příprava ke
krystalizaci
Vyvolání krystalizace
Filtrace, promytí
Sušení
Mletí, sítování
Předběžné složení (formulace) produktu
Určení materiálu
Specifikace
Název
Léčivá látka (API)
Specifikace výrobce
„API“
Excipient - pojiva
Lékopis
D-Mannitol
Calcium hydrogen phosphate
hydrate
Excipient - disintegrant
Lékopis
Sodium starch glycolate
Excipient - lubricant
Lékopis
Magnesium stearate
Potah tablety
Lékopis
HPMC
Macrogol 6000
Titanium dioxide
Iron sesquioxide
Údaje k procesu výroby produktu:
Homogenizace
API a excipients
Lubrikace
Potahování
tablet
API
D-Manitol
Calcium hydrogen phosphate hydrate
Sodium starcg glycolate
Magnesium stearate
HPMC, Magrogol 6000
Titanium dioxide, Iron sesquioxide
Předběžné hodnocení rizika procesů výroby API a produktu
In vivo performance (zahrnuje biodostupnost
a čistotu API)
Dissolution
Assay
Degradation
Content Uniformity
Appearance
Friability
Stability-chemical
Stability-physical
bez vlivu na CQA
možný vliv, zavedená kontrola snižuje riziko
známý vliv na CQA, riziko
Balení
Potahování
Tabletování
Lubrikace
Homogenizace
Kontrola a řízení
vlhkosti
Sušení a úprava API
Produkt
Separace API
Krystalizace
Změna
rozpouštědla,
Vodná extrakce
CQA
Reakce - vznik API
API
Stanovení QTPP a COAs pro produkt
Léková forma a síla
Rychle rozpustná orální tableta s
obsahem API 30mg
Specifikace k zajištění bezpečnosti a
účinnosti během doby použitelnosti
Obsah, obsahová stejnoměrnost a
disoluce
Další požadované vlastnosti
Robustní tableta schopná odolat
transportu a manipulaci
Vzhled
Tableta s potahem o rozměrech
akceptovatelných pacientem (hmotnost
tablety 100mg, čočka o průměru 6mm)
Dissolution
Tablet mechanical strength
Assay,
Content
Uniformity
CQAs Produktu
Download

Quality Target Product Profile Praktický příklad