İLAÇ ANALİZLERİ
I. DERS
Yrd.Doç.Dr. Aysel KÜÇÜK TUNCA
Eczacılık tarihine bakacak olursak; öncülerden biri Paracelsus olup,
1537‘de şu ünlü deyimi türetmiştir: Bir maddeyi zehir yapan sadece
onun dozudur.
•İlaç analizleri, başlangıç maddeleri, eksipiyanlar (ilaç katkı maddesi) ve
aktif ilaç bileşenlerinin tanımlanması, saflığı, içeriği ve stabiliteleri
hakkında bilgi sağlamaktadır.
•Hastalıklar ve rahatsızlıkların tedavisi, hafifletilmesi, önlenmesi veya
tanımlanması için kullanılan saf aktif bileşenlerin analizi ile tıbbi
preparatların analizi arasında bir ayrım bulunmaktadır. Söz konusu
preparatlar çeşitli formlarda bulunabilmekte (merhemler, haplar,
losyonlar, damlalar, vb.) ve farmasötik olarak aktif maddeyi ve de en az
bir farmasötik eksipiyanı içermektedirler. Safsızlıklar, sıklıkla aktif
bileşenin sentezlenmesi esnasında ortaya çıkmakta, ve genellikle ICH
(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements
for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) yönergeleri ve
farmakopiler (resmi kitap) çerçevesinde izlenmektedir.
İlaçların güvenliğini sağlamak için farmakopiler
Farmakopiler resmi kodeksler olup, aktif ilaç bileşenleri ve
terapötik amaçlı diğer ürünlerin tanımlanması, içeriği, kalitesi,
saflığı, paketlenmesi, saklanması ve etiketlenmesi ile ilgili
yasal ve uyulması gereken koşulları içermekte ve tıbbi ürünler
üretmek, test etmek veya pazarlamak isteyen herkes için
anahtar bir gereksinim olmaktadır.
En sık kullanılan aktif bileşenler ve eksipiyanlar hakkındaki
spesifikasyonlar ve test metotları, Dünya Sağlık Örgütü (WHO)
verilerine göre 38 adeti aşkın devletin ulusal farmakopilerinde
detaylı olarak belgelenmiş bulunmaktadır.
Bunlar arasında Amerikan Farmakopisi (USP), birkaç devletin
yönetmeliklerinin harmanlanmasından ortaya çıkmış Avrupa
Farmakopisi (Ph.Eur.), Türk Farmakopisi (TF) ve Japon
Farmakopisi (JP) de bulunmaktadır.
•Bu derste, ilaçlar hakkında genel bilgiler verildikten sonra,
tablet, kapsül, krem, damla, şurup ya da enjeksiyonluk
çözelti gibi farmasötik dozaj şekillerindeki etken madde
analizleri için verilen ayırma, teşhis ve tayin yöntemleri
anlatılacaktır.
•Teşhis yöntemleri; Kristallendirme, Süzme, Destilasyon,
Adi Damıtma, Ayrımsal Damıtma, Moleküler ve Vakumda
damıtma, Rektifikasyon, Süblimleştirme, Ekstraksiyon (sıvısıvı, sıvı-katı ekstraksiyon) ve Kromatografi olarak
sıralanabilir.
•Daha sonra, gravimetrik, titrimetrik ve enstrümental
analiz gibi çeşitli yöntemlerle yapılan ilaç analizleri, ilaç
kalite kontrolünde uygulanan testler/GMP ve GLP
kuralları/Validasyon/ilaçlarda stabilite ve ilaçların kontrol
edilmeleri de anlatılacaktır.
4
Mezun olduktan sonra, ilaç endüstrisinde çalışmayı
düşünen kimya öğrencileri için gerekli olan bazı teorik
ve pratik bilgileri kazandırmak için;
•1-Temel ilaç analiz yöntemlerini bilmek,
•2-İlaç analiz metodu araştırabilmek ve seçebilmek,
•3-İlaç analiz sonuçlarını değerlendirebilmek,
•4-İlaç analizlerindeki hataları yorumlayabilmek,
•5-İlaç analiz metodunu laboratuarda uygulayabilmek
gerekmektedir.
5
Niçin ilaç analizleri yapılır?
•İlaçların kalitesinin ve güvenliğinin garanti altına alınması
•Hem ilaç hem de olası safsızlıklarının tayin edilmesi
•Gerek ilaç geliştirme, gerekse üretim basamaklarının izlenmesi
•Klinik öncesi (genellikle deney hayvanları üzerinde) ve klinik geliştirme
fazlarında (gönüllü hastalar ve sağlıklı insanlar üzerinde) olası safsızlık
profillerinin toksikolojik risklerinin dikkate alınarak incelenmesi
•İlaçların rutin analizi ve yeni ilaç moleküllerinin geliştirilmesinde
•İlaçların değişik amaçlarla suistimalinin saptanması ve engellenmesi için
rutin analiz ve araştırma faaliyetlerinde
•Doping kontrol ve adli analizlerde
•İlaç-protein, ilaç-ilaç etkileşmeleri ile ilaç kullanımındaki uyumun
izlenmesinde
•İlaçların biyotransformasyonunda önemli yeri olan Faz I ve Faz II enzim
tepkimelerinin izlenmesinde
6
İlaç Ne Demektir?
• İlaç, canlı hücre üzerinde meydana getirdiği
tesir ile bir hastalığın teşhisi, iyileştirilmesi
veya semptomlarının azaltılması amacıyla
tedavisini veya bu hastalıktan korunmayı
mümkün kılan, canlılara değişik uygulama
yöntemleri ile verilen doğal, yarı sentetik
veya sentetik kimyasal preparatlardır.
• İlaçlar, tıpta çeşitli hastalıkları önlemek,
tedavi etmek veya kontrol altında tutmak
maksadıyla kullanılırlar. Biyolojik etkinliğe
sahip (biyoaktif) saf bir kimyasal madde
(etkin-aktif madde) ile bu maddenin alımını
kolaylaştırarak etkisini artıran yardımcı
maddelerin belirli oranlardaki karışımından
elde edilirler.
7
• Yani kısaca ilaçlar iki kısımdan meydana
gelmektedir:
• Etkin (aktif) madde (drog): Canlıda fizyolojik
etki gösteren bir veya birkaç kimyasal madde
karışımıdır.
• Taşıyıcı (yardımcı madde): Etkin maddenin
hasta tarafından kolay alınabilmesi veya iyi doz
edilebilmesi için katılan fizyolojik etkisi olmayan
kimyasal maddelerdir (glukoz, parafin, gliserin
gibi).
8
• Etkin madde olarak kullanılan maddeler, genellikle zayıf asit
veya zayıf baz şeklinde olmaktadır ve bu şekillerin sudaki
çözünürlükleri genelde düşük olup, ayrıca pH’ya da
bağımlıdırlar. Bu türden maddelerin çözünmesini ve
dolayısıyla da emilimlerini arttırabilmek amacıyla, bunların
kuvvetli asit veya bazlarla tuzları oluşturularak preparat
formülasyonları hazırlanmaktadır.
• Örnek verecek olursak; sülfonamit ve barbitüratların tuzları,
asit şekillerine göre, yaklaşık 500 kat daha fazla
çözünmektedir.
Bir etken madde olan Parasetamol (asetaminofen), ağrı kesici
ve ateş düşürücü etkiye sahip bir ilaç etken madde örneği
olarak verilebilir.
9
•Parasetamol ağızdan alındığında gastrointestinal
sistemde hızla emilir. İlaç alındıktan 30-60 dakika sonra
maksimum
plazma
konsantrasyonlarına
ulaşır.
Parasetamol bütün dokulara hızla dağılır. Plazma
proteinlerine bağlanması zayıftır. Plazma yarı ömrü 1-4
saattir. İdrarla, parasetamol’ün %1-3’ü değişmemiş olarak
atılır.
•%80’i ise biyolojik olarak glukuronid veya sülfat bileşikleri
(metabolit) olarak atılır. Analjezik etkisi yeni nesil
analjeziklere göre hafif kalmış olsa da gastrointestinal
sistemde yan etkisinin hemen hemen olmaması,
güvenilirliği
ve
de
gebelerde
kullanılabilmesi
parasetamolün her zaman ön planda kalmasını ve klasik
bir analjezik olmasını sağlar.
10
• Etkin maddelerin uygun yardımcı maddelerle
karıştırılması işlemi, belirli formüllere göre
yapılmaktadır. Bu formüllerin düzenlenmesi de
eczacılık (farmasötik) bilimlerinin uğraşı alanıdır.
• Bilindiği gibi; etkin maddelerin uygun
formülasyonlarla
hastalara
kolayca
uygulanabilmesi için sokulduğu özel sunum
şekillerine de (farmasötik) dozaj şekilleri
denilmektedir.
• Bunlara örnek olarak; tablet, kapsül, şurup,
merhem, transdermal yama vb. verilebilir.
11
İlaçların Farmasötik Şekilleri
Tablet
Efervesan tablet
Kapsül
Ampul
Krem
Merhem
Şampuan
Toz
Transdermal sistem
İmplant sistem
İnhaler sistem
Süspansiyon
Şurup
Supozituar (fitil)
Losyon
Emülsiyon
Damla
Sprey
12
• Hastalıkların tedavisi, ilaçların kullanım alanlarının
en önemlisini oluşturur.
• Tedavi için, toksik etkiye sahip olacak kadar aşırı
miktarda veya tedavi edici miktarın altında
olmamak kaydıyla, sadece yeterli miktarda ilaç
dozlarını hedef dokulara ulaştırmak gerekmektedir.
• Doz, bir kerede verilen ilaç miktarı olup, bir gün
boyunca verilmesi tavsiye edilen miktar ise günlük
doz olarak adlandırılmıştır.
13
•Biyolojik Yarılanma Süresi, t1/2: Etkin maddenin yarısının organizmayı
terk etmesi için geçen süreye denir.
•Bir ilâcın yarılanma süresi, vücuttaki ilâcın belli bir andaki miktarının
yarısının vücuttan dışarı atılması için gereken süre hesaplanarak bulunur.
•Bunun hesaplanması, bir ilacın etkinliğini ortaya koymak bakımından
önemlidir. Biyolojik yarı ömür, önemli bir farmakokinetik parametredir
ve genel olarak kısaltılarak t1/2 şeklinde yazılır.
14
Başka şekilde ifade edersek; bir ilacın yarılanma
ömrü, ilacın içildikten belli bir süre sonra
kandaki değeri, içindeki etken madde miktarının
yarısına kadar düşer. Diğer yarısı ise vücuttan
atılmıştır. Metabolizmanın çalışmasına bağlı
olarak herkeste farklı sürede olabileceğinden tek
bir saat yerine saat aralığı şeklinde ifade edilir.
Örneğin;
4-6
saat,
1-4
saat
gibi.
İlaç alınmaya devam edildikçe, atılmayan ilaç
birikimi, tedavi değerine ulaşarak sabit bir
seviyede kalır.
15
Eşdeğer (Jenerik İlaç)
İlaçlar aynı zamanda, endüstriyel kuruluşlarca, standart bir şekil ve
ambalaj içinde ve yapanın koyduğu özel bir adla pazarlanmış tıbbi
müstahzarlardır (ilaç ürünü).
Koruma süresi bittikten sonra ilacın benzerleri yapılabilir. Eşdeğer
ilaç/jenerik ilaç, aktif madde veya maddeler bakımından orijinal
ilaç ürünü ile aynı nitel ve nicel bileşime sahip olan, aynı farmasötik
şekilde bulunan ve biyoyararlanım çalışmaları ile biyoeşdeğer
olduğu gösterilmiş ilaçlardır.
Ticari ilaçlar, ilaç firmaları tarafından üretilir ve genellikle
patentlidir. Etken maddesinin patent süresi dolmuş ve birden çok
firmanın üretebildiği işte böyle ilaçlara jenerik ilaçlar denir.
Başka bir deyişle, eşdeğer ilaç, orijinal ilacın biyoeşdeğerliği
kanıtlanmış farmasötik eşdeğeridir.
16
Orijinal İlaç Nedir?
•Orijinal İlaç, dünyada ilk kez ilaç olarak ruhsatlandırılarak pazara verilen
yeni bir etkin maddeyi, belirlenen tedavi edici dozlarında içeren bir
üründür.
•Eşdeğer ilaçlar ise aynı etkin maddeyi orijinal ilaçlarla aynı miktarda ve
aynı farmasötik formda içeren ve böylece aynı farmakolojik etkiye sahip
olan, kana geçiş hızı ve miktarı belli sınırlar içinde aynı olan ilaçlardır.
•Bir eşdeğer ürünün üretiminden satışa sunulmasına kadar geçen tüm
evreler orijinal ürünlerle aynıdır. Sadece, canlı denekler kullanılarak
başarılı olduğu kanıtlanan ilaçlarla ilgili klinik çalışmalar
yapılmamaktadır.
•Eşdeğer ilaçlarda, sağlık otoritelerinin gerekli gördüğü tüm inceleme ve
araştırmalar yapılmakta ve orijinal ürünle aynı tedaviyi sağlayabileceği
“BİYOEŞDEĞERLİK” adı verilen bilimsel çalışmalarla kanıtlanmaktadır.
17
Diğer bir değişle; referans ürün ile aynı aktif maddeyi, aynı
miktarda ve aynı farmasötik şekil içinde bulunduran ve
biyoeşdeğerliği kabul edilen farklı ticari isim altındaki ürünlere
(eşdeğer) jenerik ilaç adı verilir.
Her ne kadar aynı etken maddeye, aynı oranlardaki karışımlara
sahip olsalar da jenerik ilaçların bir türlü orjinali kadar etkili
18
olmadığı fikri de yaygındır.
•Orijinal ilacın yasal koruma süresinin dolması ile birlikte, ilaç
şirketleri, orijinal ilacın benzerlerini yani jenerik ilaçları
piyasaya sürebilirler. Jenerik ilaç, orijinal ilaçla aynı etken
maddeyi, aynı miktarda içermelidir. Aynı formülasyonda ve
farmasötik şekilde olmalıdır. Orijinal ilaçla biyoeşdeğer
olduğunun
kanıtlanmış
olması
da
gerekmektedir.
Biyoeşdeğerliliği kanıtlanmış jenerik ilaçlar, yüz milyonlarca
dolarlık araştırma harcaması yapmak zorunda kalmadan,
orijinal ilaçların kanıtlanmış etkinlik ve güvenilirliğine
dayanılarak piyasaya sunulurlar. Dolayısıyla jenerik ilaç çok
daha ucuza mal edilebilir.
•İlaç sektörünün, insanın yaşam kalitesini artırabilmesi için
hem orijinal ilaçlara hem de jenerik ilaçlara ihtiyacı vardır.
Orijinal ilaçlar, yeni, etkin ve daha güvenli tedaviyi insanlığın
hizmetine sunarken: jenerik ilaçlar daha ekonomik bir
alternatif oluştururlar. Bu bayrak yarışı, yaşam kalitesinin
artırılması için sağlıklı bir döngü içinde çalışabilmelidir.
19
İlaçların İsimlendirilmesi:
Tıp ve eczacılık çevrelerince genel isim, dünya çapında
standardize edilmiş, ilaçların birleşimi ve hazırlanma usullerini
anlatan kitaplarda (farmakopilerde) ya da diğer resmi
yayınlarda listelenmiş olan bir isimdir. Örneğin; antibiyotikler,
analjezikler, antialerjikler, alkaloitler, tiyadiazoller, alkanlar gibi
herhangi bir grubu belirleyen isimlerdir.
Ticari isim (markası): Genellikle üretici firma tarafından
verilen
özel
isimlerdir;
ilaçlar
değişik
üretici
tarafından pazarlandığında değişik ticari isme sahip olabilirler.
Bu isimlerin kullanım hakkı, resmi kurumlara tescil ettirildikleri
(patent alındığı) taktirde, söz konusu firmaya aittir.
Örneğin; Aspirin, Coraspin, Babyprin gibi.
20
Kimyasal isim: Kimyasal yapıyı tanımlarlar ve uzun ve
kompleks olduklarından kullanılması pratik değildir.
Örneğin;
()-trans-2-(dimetilaminometil)-1-(3metoksifenil)-siklohekzanol HCl gibi.
Örnek: tetrasiklin, çok kullanılan antibiyotik türü bir
ilaçtır.
•Genel ismi: tetracycline
•Ticari isimleri: Achromycinâ, cycloparâ, mystcelinâ,
sumycinâ
•Kimyasal ismi: 4-dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoctahydro-3,6-10,12,12a-pentahydroxs-6-methyl-1,11dioxo-2-naphthacenecarboxamide
21
•İsimlerin patentli olduğunu göstermek gerektiğinde ise,
ismin sağ üst kösesine registered name (tescil edilmiş
isim) veya trade name (ticari isim) sözcüklerini
simgeleyen ® veya ™ işaretleri konur.
•Örneğin; asetilsalisilik asit için, başlangıçta Bayer A.G.
firmasına ait patentli bir isim olan Aspirin sözcüğü, daha
sonraki yıllarda bazı ülkelerde (örneğin İngiltere) resmi
isim olarak kabul edilmiştir (söz konusu madde için
asetilsalisilik asit ismi de birçok ülkede resmi isim olarak
kullanılmaktadır).
22
İLAÇLARIN KAYNAKLARI
•İlaçlar, sentetik olarak veya doğal kaynaklardan
elde edilebildiklerinden, ilaç sentezinde
kullanılan ön maddeleri sağlama bakımından,
petrol veya kömür kaynaklı destilasyon
ürünlerinin önemi büyüktür.
•İlaç elde edilen doğal kaynaklar arasında ise;
bitkiler, hayvanlar, mikroorganizmalar ve
madenler (mineraller) bulunmaktadır.
23
•Tedavide kullanılan ilaçların hemen hemen çok
büyük bir kısmı sentetik ya da yarı sentetik
moleküller olduklarından, bir ilacın gösterdiği
farmakolojik etki de bu ilacın kimyasal yapısının
bir fonksiyonudur.
24
•İlaçlar, etkilerini hücre ve dokuların normal
fonksiyonlarına katılarak göstermektedirler.
İlacın etkisini gösterebilmesi için hücrede
bağlandığı bölge yada maddeye reseptör (alıcı),
ilacın bir reseptöre bağlandığında, o reseptörü
aktive edebilme gücüne de o ilacın etkinliği
denilmektedir.
•İlacın etkinliğinin yüksek olması için ise verilen
dozun, belirlenen miktarın altında veya üstünde
olmaması gerekmektedir.
25
İLAÇ-RESEPTÖR İLİŞKİSİ
Hücrelerde belirli bir makromolekülün özel bir
kısmını oluşturan, etkin endojen madde ve onlara
yapıca benzerliği olan ilâç moleküllerini seçici bir
şekilde yüksek afinite göstererek bağlayan ve etkinin
başlamasında aracılık eden özel noktalara
“reseptör”denir.
Reseptör
noktayı
taşıyan
makromoleküle ise “reseptör molekülü” denir.
Reseptör
molekülleri,
hücrelerin
sitoplazma
membranının dış yüzünde, hücre sitoplazmasında
ve/veya çekirdeğinde yerleşiktirler.
26
İlaç Analizleri
a) Ham Madde Analizleri
1. Partikül Boyutu
2. Erime Noktası Tayini
3. Polimorf Tayini
4. Çözünürlük Tayini
5. Kimyasal ve Yapısal Özellikleri Tayini
NMR Spektroskopisi , IR Spektroskopisi,
Kütle Spektroskopisi, X-Isınları Difraksiyonu,
DSC ve TGA Analizi
6. Yoğunluk Tayini
7. Viskozite Tayini
8. Nem Tayini
9. Etkin Madde Miktar Tayini
10. İlgili Bileşiklerin Tayini
11. Kalıntı Solvent Tayini
27
27
İlaçlar (Bitmiş Ürünler) Üzerinde Gerçekleştirilen Testler
• Assay (Aktif Madde Tayini)
• İlgili Maddeler
- İzomerler
- Her bir safsızlık
- Total Safsızlık
• Dissolüsyon
• Disintegrasyon (parçalanma)
• Kalıntı Solvent Tayini
• Tablet Sertlik Tayini
• Friability (aşınma, ufalanma)
• Dozaj Birimlerinde Tekdüzelik
- İçerik Tekdüzeliği
- Ağırlık Değişmeleri
• Kurutmada Kayıp
- Halojen Lambası
- Karl – Fischer Titrasyonu
• Mikrobiyolojik Analizler
- Aerobik Bakteriler
- Mantarlar
- E. Coli
• Stabilite Testleri
28
• İlaç analizinde yapılan çalışmalar;
– Tanıma
– Miktar tayini
– İçerik tekdüzeliği
– Safsızlık tayini
– Çözünme hızı tayini
– Kalıntı solvent tayini
– Nem-kurutma kaybı tayini
– Partikül büyüklüğü
– Polimorfizm belirlenmesi
– Erime noktası tayini
– Mikrobiyojik tayinler
29
29
• İlaç analizinde bakılacak yerler;
– FDA
– USP
– ICH
– DMF
– EP/BP
– Diğer farmakopiler
30
30
İlaç Analizleri Cihazları
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
HPLC (Değişik Detektörler), HPLC-UPLC
LC – MS
LC – TOF MS
LC – MS / MS
Dissolüsyon Test Cihazı
ICP/MS
HPTLC (High Pressure Thin Layer Chromatography)
UV/Vis Spektrofotometre
GC
GC – MS
ITK
Sertlik Tayini Cihazı
Aşınma Tayin Cihazı
Nem Terazisi
31
Günümüzde İlaç Sanayi’inde
25.000 civarında personel
çalışmaktadır. Bu personelin sanayideki pozisyonları aşağıda
verilmektedir.
1.
2.
3.
4.
5.
İlaç imalatı
Bitmiş ürün ve etkin madde analizleri
İlaç tanıtımı
Ar-Ge Personeli
İdari ve büro personeli
Yüksek öğrenim görmüş ilaç sanayi personelinin mesleklere göre
oransal dağılımı ise şu şekildedir:
Eczacı
: % 4.5
Hekim
: % 3.0
Kimya Müh. : % 7.5
Kimyager : % 7.0
Biyolog
: % 9.5
32
Bu personelin büyük kısmı ilaç etkin maddesi ve
müstahzarların (hazır ilaç, preparat) rutin analizlerinde görev
almakta ve etkin maddenin tam analizi gerçekleştirilmeden
müstahzar imalatına geçilmemektedir.
Aynı şekilde,
müstahzarların imalatından sonra da gerekli analizler yapılmadan
ilaç piyasaya sürülememektedir. Görüldüğü gibi, ilaç sanayiinde en
önemli fonksiyonlardan biri de ilaç etkin maddesi ve bitmiş
ürünün analizidir.
Ar-Ge personeline bakıldığında ise bu çalışanların da büyük
bir çoğunluğunun analiz uygulaması yaptığı ve yöntem geliştirme
ve yöntem validasyonu üzerinde çalıştığı bilinmektedir. Zaten bu
sebeple, eczacı dışındaki personel rutin analiz ve yöntem
geliştirme/validasyon konusunda çalışmaktadır. Ancak, eczacı
dışındaki yüksek öğrenim görmüş personel ilaç konusunda hiç
eğitim almadan mezun olmakta ve ilacı bilmeden ilaç sanayiinde
görev almaktadır.
33
Ders Kitabı / Önerilen Kaynaklar
1- HPLC for Pharmaceutical Scientists Edited by Yuri Kazakevich and Rosario LoBrutto
Copyright 2007 by Wiley & Sons. Inc
2- Practical HPLC Method Development.L.R.Snyder,J.J.Kirkland,J.L.Glajch:Statistich and
Chemometrics for Analitical Chemistry,J.N.Miller.
3- Marmara Üniversitesi Eczacılık Fak. Mezunları Derneği VALİDASYON Dr.Ecz.Saniye
Gülhan 1999 İstanbul
4- Metot validasyonu ve belirsizlik eğitim notu. Dr.Aysun Yılmaz
5-Tübitak Atal Analitik Kalite Güvence Minumum Gereksinimler. Hamide Z Şenyuva
6- ERGENÇ, N., GÜRSOY, A., ATEŞ, Ö., İlaçların Tanınması ve Kantitatif Tayini
7- TOZKOPARAN, B., Nicel İlaç Analizleri Ders Notları, Hacettepe Üniv. Eczacılık Fak., 2005
8- ÖZKAYA, Ş., Metod Validasyonu ve Laboratuar Performansının İzlenmesi. Ankara İl
Kontrol laboratuarı Müdürlüğü, 2004
9- MALM, M., Drug Analysis, Bioanalysis Method Development and Validation, Uppsala
University, Sweden, 2008
10- ALTINIŞIK, M., Standart Analitik Teknikler Ders Notları, Adnan Menderes Üniv. Tıp
Fak. Biyokimya, 2008
11- GÖRÖG, S., Drug Dafety, Drug Quality, Drug Analysis, Journal of Pharmaceutical and
Biomedical Analysis, 2007
34
Download

İlaç - Sakarya Üniversitesi