TÜRK HEMATOLOJ‹ DERNE∕‹
HematoLog
2012: 2
■
1
Dr. Sema Karaku
Başkent Üniversitesi, Tıp Fakültesi,
Erişkin Hematoloji Bilim Dalı
e-posta: [email protected]
Tel: 0312 212 29 12-208
Anahtar Sözcükler
Polisitemiya Vera, JAK2 mutasyonu
POL‹S‹TEM‹YA VERA
ÖZET
Polisitemiya vera (PV), BCR-ABL negatif miyeloproliferatif hastalıklar
arasında yer alan ve hematopoetik öncü hücrelerin artmış duyarlılığı
sonucunda, kan hücrelerinin başta eritroid seri olmak üzere, değişken
oranda granülosit, monosit ve trombositlerin de kontrolsüz çoğalması ile
karakterize klonal bir hastalıktır. Polisitemiya veralı hastaların çoğunda 9.
kromozom üzerindeki Janus-tipi tirozin kinaz-2 (JAK2) geninde somatik
bir nokta mutasyonu eşlik etmektedir. JAK2 mutasyonu BCR-ABL negatif
miyeloproliferatif hastalıklarda ilk olarak 2005’te gösterilmiş olup, PV’li
hastaların ortalama % 97’sinde, esansiyel trombositemi ve primer miyelofibroz hastalarının yaklaşık yarısında, diğer hematolojik malignitelerde de
daha az sıklıkta olmak üzere görülmektedir. Arteriyel ve venöz trombozlar
PV’de en önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Az bir hasta grubunda
ikincil miyelofibroz, akut lösemik dönüşüm görülebilir. Miyelosupresif
tedavi tromboembolik komplikasyonların sıklığını azaltmakla birlikte,
bazılarının potansiyel lökomojenik etkileri de bulunmaktadır. JAK2 kinaz
inhibitörleri ile hedeflenmiş tedaviler hastalığın kontrolünde umut verici
görünmektedir.
POL‹S‹TEM‹YA VERA
Polisitemi, eritrosit kitlesinde artışı ifade etmektedir. Polisitemiya vera (PV)
ise eritroid seride artışla birlikte, genellikle lökositoz, trombositoz, splenomegali ile karakterize kronik, klonal ve progressif bir miyeloproliferatif
27
HematoLog
28
2012: 2● 1
hastalıktır (1). Kemik iliğinde eritroid, miyeloid ve megakaryositik seride
proliferasyon olur.
Epidemiyoloji
Polisitemiya veranın gerçek insidansı henüz tanı konamamış asemptomatik hastalar nedeniyle bilinenden daha yüksek olarak kabul edilebilir.
Amerika’da Mayo Klinik verilerine göre erkeklerde 100.000’de 2.8, kadınlarda 100.000’de 1.3 oranında görülen PV (2) Askenazi Yahudilerinde daha
yüksek bir sıklık oranına sahiptir (3). Bazı hastalarda kalıtsal bir yatkınlık
olduğu da gösterilmiştir (4,5).
Patogenez
PV multipotent hematopoetik kök hücrenin neoplastik çoğalması ile
karakterize klonal bir hastalıktır. PV hastalarının kemik iliği veya periferik
kanından elde edilen eritroid koloniler burst forming unit erythroid (BFUE) öncüllerinden köken alırlar ve in vitro ortamda eritropoetin olmaksızın
endojen eritroid koloniler oluşturabilirler (6). Kromozom 9p üzerinde
lokalize Janus-tipi tirozin kinaz 2 (JAK2) V617F mutasyonunun keşfi hastalık patogenezinin anlaşılmasında ve tanı koymada oldukça önemli bir
gelişmedir (7). JAK 2, hematopoetik progenitör hücrelerin yaşam döngüsünde çok önemli bir rol oynayan tirozin kinaz ailesinden bir moleküldür.
Eritropoetin, trombopoetin ve granülosit-makrofaj koloni stimüle edici
faktörün sinyallerini iletmeye yarayan reseptörlerin sentezinde rol alır,
ayrıca diğer sitoplazmik proteinlerin de sinyallerini ileten bu reseptörler
için tirozin kinaz görevi yapar. 617. aminoasit bölgesinde valin ve fenil
alaninin yer değiştirmesi ile meydana gelen kazanılmış nokta mutasyonu
sonucunda JAK2 otodüzenleyicinin etkisinden kurtulup fizyolojik sinyal
olmaksızın aktive olur (8). Çalışmalarda JAK2 mutasyonu PV’de % 97, esansiyel trombositemide % 57, idiyopatik miyelofibrozda %50 saptanmıştır (9).
Bu mutasyon atipik miyeloproliferatif hastalıklarda, miyelodisplastik sendromda ve eritrolösemide de gösterilmiştir. JAK2 V617F mutasyonu, kronik
miyeloid lösemi tanısında kullanılmakta olan bcr-abl translokasyonu gibi
spesifik bir belirteç olmamakla birlikte miyeloproliferatif hastalıklarda,
özellikle PV’de tanısal algoritma içerisinde yer almaya başlamıştır. JAK2
V617F mutasyonu negatif PV ve idiopatik eritrositozlu hastalarda JAK2
geninin ekson 12 bölgesinde 4 farklı mutasyon saptanmıştır (10). JAK2
ekson 12 pozitif olan hastalarda genellikle eritroid seri artışı diğer serilere
göre daha baskın olup, eritropoetin düzeyi daha düşük bulunmuştur.
PV hastalarında trombositlerdeki trombopoietin reseptör düzeylerinde
azalma (11), apoptoz inhibitörü olan BCL-X regülasyonunda bozulma,
granülositlerde polisitemiya rubra vera-1 (PRV-1) geni mRNA düzeylerinde artma da saptanmıştır (12,13).
Klinik Bulgular
Hastaların % 80’inde tanı sırasında herhangi bir yakınma yoktur. Kalan
hastaların yarısında halsizlik, baş ağrısı, ılık duş sonrası kaşıntı izlenebilir.
POL‹S‹TEM‹YA VERA
Olguların %30’nda artmış hücre yıkımı ve histamin salınımı, mikrovasküler/
vazomotor uyarıma bağlı olarak gelişen ellerde ve ayaklarda ağrılı paresteziler (eritromelalji), terleme, kilo kaybı, dispne, baş dönmesi, görme
bozuklukları, epigastrik ağrı gibi belirtiler görülebilmektedir (14). Hastaların yaklaşık 1/5’inde tanı anında veya öncesinde geçici iskemik atak,
serebrovasküler olay, miyokard enfarktüsü gibi sıklıkla arteriyel ve derin
ven trombozu, hepatik ven trombozu (Budd-Chiari sendromu) gibi daha az
oranda venöz tromboembolik komplikasyonlar önemli morbidite ve mortalite nedeni olabilmektedir (15). Trombozun nötrofil aktivasyonu, nötrofil-trombosit kompleksleriyle ilişkili olduğu gösterilmiştir (17-21). JAK2
mutasyonunun trombosit-nötrofil agregatlarının oluşumu için uygun protrombotik bir durum oluşturduğunu destekleyen çalışmalar rapor edilmiştir
(20). Pulmoner hipertansiyon gelişimi hastaların yaşam süresini kısaltan
önemli bir komplikasyon olup, aktive trombositlerden salınan büyüme
faktörlerinin damar düz kas hiperplazisi yapması, pulmoner dolaşımda
megakaryositlerin oluşturduğu tıkanıklıklara bağlı olarak gelişmektedir
(16). Hemorajik komplikasyonlar daha az sıklıkla görülmekle birlikte bazen
ölümcül olabilmektedir. Epistaksis hastaların %15-20’sinde, gastrointestinal kanamalar %5’inde görülmektedir. Tanı sırasında hastaların %70’inde
splenomegali, yaklaşık yarısında hepatomegali, yüzde kırmızı-mor renk
değişikliğini ifade eden plethoreik yüz görünümü, hipertansiyon, daha az
sıklıkla cilt ülserleri saptanabilen fizik muayene bulgularıdır (16).
Laboratuvar Bulgular›
JAK2 V617F mutasyonunun keşfi ile birlikte PV tanısının konulması büyük
oranda kolaylaşmıştır. PV hastalarının %95’inden fazlasında bu mutasyon
varlığı gösterilmiştir (7). Serum eritropoetin düzeyi PV’de sıklıkla düşük
bulunurken, az bir hasta grubunda terapötik flebotomi sonrası, Budd Chiari
sendromu varlığı ve demir eksikliği durumunda eritropoetin düzeylerinin
normal saptanabileceği akılda tutulmalıdır (22). Hipoksemiye bağlı sekonder polisitemide artmış eritrosit kitlesi yeterli renal kanlanma sağladığı
için eritropoetin düzeyi normal saptanabilirken, artmış eritropoetin düzeyi
yüksek olasılıkla hipoksemiyi veya diğer sekonder eritrositoz nedenlerini
akla getirir (23). PV’de kemik iliğinde sıklıkla eritroid ve megakaryositik
seride hiperplazi, geniş ve hiperlobe çekirdekli anormal megakaryosit
kümeleri izlenir. İleri evre retikülin fibrozis tanı anında hastaların % 5’inden
azında görülürken, 20 yıldan sonra bu oran %50’ye ulaşır (24). PV’da artmış
lökosit alkalen fosfataz (LAP) skoru ve LDH düzeyleri, hiperürisemi, trombosit agregasyon bozukluğu izlenebilir. Tanı sırasında trizomi 8, trizomi
9, 13q delesyonu ve 20q delesyonu gibi sitogenetik anormallikler %15
hastada görülürken, klonal sitogenetik bozuklukların sıklığı yıllar içinde
artarak %80’lere ulaşabilmektedir (24).
Ay›r›c› tan›
Polisitemisi olan bir hasta başvurduğunda mutlaka tam kan sayımı tekrarlanmalıdır. Geçici olarak plazma volümünü azaltan durumlarda hemoglo-
29
HematoLog
30
2012: 2● 1
bin değeri yüksek çıkabilir (spurious polisitemi). Hemoglobin konsantrasyonundaki yükseklik devam ediyorsa hipoksemi açısında arteriyel oksijen
satürasyonu (SaO2) bakılmalıdır. SaO2 %92’nin altında ise kardiyak veya
pulmoner nedenlerin araştırılması gerekir (25). PV ayırıcı tanısını yaparken
sekonder polisitemi nedenlerinin gözden geçirilmesi gereklidir (26). Aşağıda sekonder polisitemi nedenleri sıralanmıştır:
I- Konjenital Polisitemi Nedenleri
Düşük 2,3-bifosfogliserat düzeyi
Otonom yüksek eritropoetin üretimi
II-Akkiz Polisitemi Nedenleri
A-Arteriyel hipoksemi
Yüksek rakımda yaşamak
Kronik akciğer hastalığı
Uyku apnesi ve hipoventilasyon sendromları
Siyanotik konjenital kalp hastalığı
Karbonmonoksit zehirlenmesi
B-Renal Hastalıklar
Hidronefroz
Renal arter stenozu
Renal transplantasyon sonrası
Renal tümörler
Renal kistler
Wilms tümörü
C- Solid Tümörler
Bronşial karsinomlar
Menenjiomlar
Uterin myomlar
Over tümörleri
Lenfomalar
Adrenal tümörler
Serebellar hemanjiomlar
Feokromasitoma
D-Bazı İlaçlar Epoetin alfa
Darbopoetin alfa Androjenler
E- Karaciğer Hastalıkları
Hepatitler
Siroz
Hepatomalar
Tan› ölçütleri
Eritropoetin düzeyinde düşüklük olan bir hastada sekonder polisitemi
nedenleri ekarte edildiğinde ve ailede eritrositoz öyküsü de yoksa PV tanısı
düşünülmelidir. Dünya Sa¤l›k Örgütü (DSÖ)’nün 2008’de PV tanısı koymak için oluşturduğu ölçütler Tablo 1’de gösterilmektedir (27).
Tedavi
Tromboembolik komplikasyonlar ve hastalığın miyelofibroz veya akut
lösemiye ilerlemesi PV’nin en önemli morbidite ve mortalite nedenidir.
Tedavi planı yaparken trombotik komplikasyonların gelişimi açısından
hastanın risk grubu belirlenir. 60 yaşın üstünde olmak veya daha önce
arteriyel/venöz tromboz öyküsü varlığı yüksek risk faktörleri olarak kabul
edilir ve sitoredüktif ilaçlarla tedavi endikasyonu vardır (28). Hipertan-
POL‹S‹TEM‹YA VERA
Tablo 1
■
Polisitemia Vera 2008 DSÖ Tanı Ölçütleri
Major ölçütler
A1. Hemoglobin (Hb) düzeyinin erkeklerde >18.5 g/dl, kadınlarda >16.5 g/dl
olması veya eritrosit kitle artışının diğer bulguları*
A2. JAK2 V617F veya JAK2 Ekson 12 gibi fonksiyonel olarak benzer
mutasyonunun varlığı
Minör ölçütler
1. Yaşa göre hipersellüler kemik iliği biyopsisi, belirgin eritroid, granülositik ve
megakaryositik proliferasyon ile karakterize panmiyelozis
2. Serum eritropoetin düzeyinde düşüklük
3. İn vitro endojen eritroid koloni formasyonu
Tanı için 2 major ölçüt ve 1 minör ölçüt veya 1. major ölçütle birlikte 2 minör
ölçüt varlığı gereklidir.
* demir eksikliğinin düzeltilmesi ile ilişkisiz olarak, en az 2 gr/dl seviyesinde dökümente edilmiş ve devamlılık
gösteren bir artışın varlığında, erkekte >17 gr/dl, kadında >15 gr/dl hemoglobin değeri
veya
Eritrosit kitlesinin normal öngörülen ortalama değerinden %25’den daha fazla artması
veya
Cinsiyet, yaş, yaşanan yerin rakımına göre belirlenen referans aralığının 99 persentil üzerindeki hemoglobin
veya hematokrit düzeyi
siyon, hiperkolestrolemi, diyabet, sigara içimi gibi kardiyovasküler risk
faktörleri varlığında ise diğer yüksek risk faktörleri olmadan da hasta orta
dereceli risk grubunda yer almaktadır. Tromboz gelişiminde lökositoz ve
JAK2V617F mutasyon allel yükünün de önemi olduğu bilinmekle birlikte
tedavi kararında henüz bir etkisi söz konusu değildir (29,30). Kanama
komplikasyonu özellikle trombosit sayısı 1.500x109/L’nin üzerinde olan
hastalarda kazanılmış von Willebrand Hastalığına bağlı olarak gelişmektedir.
Polisitemiya Verada Tedavi Yakla›mlar›
Flebotomi
Komplike olmamış PV hastalarının başlangıç tedavi yaklaşımı genellikle
flebotomidir (31). Hematokrit artışıyla orantılı olarak tromboz riski de artmaktadır (32). Flebotomide amaç hematokrit değerini normal fizyolojik
düzeye yakın tutabilmektir. Hedeflenen hematokrit değeri erkeklerde % 45,
kadınlarda % %42’nin altında tutmaktır. Hastaların tromboz gelişimi risk
durumuna ve özel durumlarına göre flebotomiye sitoredüktif veya antitrombotik tedaviler de eklenebilir. Flebotomiler sonrasında oluşabilecek
demir eksikliği ve buna bağlı gelişen reaktif trombositozun trombohemorajik olaylardaki etkisi bilinmemektedir (33).
60 yaş altında ve daha önce tromboemboli öyküsü olmayan PV hastalarında tek başına haftada bir veya iki kez yapılan flebotomilerle başvurudaki yakınmaların hızlıca giderilmesi mümkün olabilmektedir. Daha sonra
flebotomi sıklığının 3-6 ayda bir olması güvenlidir.
31
HematoLog
32
2012: 2● 1
Sitoredüktif Tedavi
Daha önce tromboz öyküsü varlığı, 60 yaşın üzerinde olmak, 1.500x109/
L’nin üzerinde trombosit sayısı sitoredüktif tedavi başlama için kabul
edilen kesin endikasyonlar olmakla birlikte, konstitüsyonel semptomların
varlığı, ilerleyici splenomegali, lökositoz durumlarında da tedavi gündeme
gelebilmektedir. Tromboz gelişme riski yüksek olan hastalara kullanılacak
olan sitoredüktif ajanın seçiminde hastanın yaşı, hipermetabolik ve konstitüsyonel semptomların varlığı, ağrılı splenomegali ve trombositozu olup
olmaması rol oynamaktadır.
Hidroksiüre: Bir riboüklotid redüktaz inhibitörü olup her üç seride
baskılanmaya neden olmaktadır. Sitoredüktif tedavi endikasyonu olan
hastalarda ilk seçilecek ajandır. Tromboz riskini azaltır, trombosit sayısını, dalak boyutlarını ve sıklıkla artmış metabolik semptomları düzeltir.
Hidroksiürenin diğer yan etkileri sitopeniler, gastrointestinal sistemde
rahatsızlık ve nadiren mukokutanöz ülserlerdir (33). Hidroksiürenin mutajenik ve lökomojenik etkisi hala tartışmalı bir konu olması nedeniyle genç
erişkinlerde tercih edilmemektedir. Uzun süreli hidroksiüre tedavisi alan
hastalarda AML/MDS gelişme riski düşük olarak gözükmektedir (34).
Alkilleyici ilaçlar: Klorambusil ve busulfan gibi alkilleyici ajanlar PV’de
genellikle AML/MDS riskini arttırdığından kullanılmamaktadır. Diğer sitoredüktif tedavilere dirençli, beklenen yaşam süresi kısa olan yaşlı hastalarda 2 hafta aralıklı olarak verilen busulfan tedavisi faydalı olabilmektedir.
Klorambusile benzer bir şekilde radyoaktif fosfor (32P) özellikle alkilleyici
ajanlarla veya hidroksiüre ile kombine edildiğinde hematolojik veya non
hematolojik malignitelerde artışa neden olmuştur (9). Bununla birlikte kısa
süreli verildiğinde iyi tolere edilebilir ve tek başına uygulandığında aylarca
cevap sağlanabilir. Düşük doz 32P 70 yaşın üzerinde olan ve kan değerleri hidroksiüre ile kontrol edilemeyen hastalarda yararlı olabilmektedir.
Sitoredüktif tedavilerin hiçbiri başlangıçta varolan miyelofibrozu veya bu
fibrozun ilerlemesini engellememektedir.
Anagrelid: Prostaglandin sentez inhibitörü olup seçici olarak trombosit
üretimini inhibe ederek trombositozu kontrol altına alır. Anemi, baş ağrısı,
çarpıntı, diyare, su tutucu etki gibi yan etkiler görülebilir. Zamanla çoğu
hasta bu yan etkilere tolerans geliştirmektedir. Vazodilatör etkisi olduğundan yaşlı ve kalp hastalığı olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Hipermetabolik semptomlar üzerinde bir etkisi olmayan anagrelidin tromboz
sıklığına katkısı da net olarak bilinmediğinden tedavilerde ikincil ilaç
olarak düşünülmelidir. Teratojenik etkisi belirsiz olduğundan gebelikte
kullanılmamalıdır (33).
‹nterferon alfa (IFN-α): Haftada 3 gün cilt altı 3-5 milyon U/gün dozunda
IFN-α uygulanan PV hastalarının çoğunluğunda tam kan sayımı bulguları,
hipermetabolik semptomlar ve splenomegali ile ilişkili yakınmaların kontrol altına alınmasında yararlıdır. Özellikle gebelikte veya gebelik planlayan
POL‹S‹TEM‹YA VERA
kadın hastalarda teratojenik potansiyeli olmaması nedeniyle ilk tercih
edilmesi gereken ajandır (35). Tedaviye uyumun zor olması, depresyon,
halsizlik, karaciğer fonksiyon bozukluğu gibi yan etkiler ve yüksek maliyet
ilacın pratikte kullanımını kısıtlasa da gebelik planlayan kadınlarda, diğer
ilaçları tolere edemeyen veya diğer ilaçlara yanıt alınamayan hastalarda
kullanılabilmektedir (33). Kaşıntı yakınması olan hastalarda da yararlı olabilir. Pegile IFN-α ile hematolojik ve hastalıkla ilgili semptomların kontrolü
yanı sıra bir kısım hastada moleküler düzeyde de yanıt sağlandığı görülmüştür (36).
Tromboembolik komplikasyonlar›n proflaksi ve tedavisi
PV hastalarında tromboembolik komplikasyonlar önemli morbidite ve
mortalite nedeni olduğundan proflaktik düşük doz aspirin (100mg/gün)
kullanımı tromboz ve kardiyovasküler ölümleri azaltmaktadır (37). Ayrıca
eritromelalji ve diğer vazomotor semptomların da kontrolünde trombositozdan bağımsız bir şekilde etkilidir. PV hastaları tromboza yatkınlığı artıran doğum kontrol hapları, sigara ve hormon yerine koyma tedavisinden
kaçınmalıdırlar.
PV hastalarında akut trombotik olay geliştiğinde sistemik antikoagülan
verilmelidir. Tromboembolik olayların ilerleme ve tekrarlama riskini azaltmada hematokrit ve trombosit sayımlarının normal düzeylere indirilmesi
önemlidir. Akut tromboz sırasında hematokrit yüksekliği hızlı bir şekilde
flebotomi ile düşürülürken, trombosit yüksekliği olan hastalarda tromboferez tedavisinin yararı ve işlem sonrası hedeflenen trombosit sayısı tam
olarak bilinmemektedir. Akut arteriyel trombozlarda heparin sonrası varfarin tedavisine geçilmelidir. Hastanın kanama risk durumuna göre tedaviye
düşük doz aspirin eklenebilir.
Pruritus tedavisi: Flebotomi veya antiagregan tedaviye yanıtsız hastaların semptomatik tedavilerinde antihistaminikler, kolestiramin, selektif
serotonin geri alım inhibitörleri ve psoralen ve ultraviyole A ışınları (PUVA)
kullanılabilir. Dirençli olgularda sitoredüktif tedavi veya interferon alfa
tedavisi de denenebilir. Ağrılı splenomegali ve tolere edilemeyen artmış
metabolik semptomlar hidroksiüre veya interferon alfa ile tedavi edilebilir.
Sitoredüktif tedaviyi tolere edemeyen veya cevap vermeyen seçilmiş hastalarda palyatif amaçlı splenektomi veya dalağa radyoterapi uygulanabilir.
Hematopoetik kök hücre nakli
Miyeloablatif kök hücre nakli yüksek morbidite ve mortalite riski taşıması
nedeniyle kötü prognoza sahip genç PV hastalarında önerilebilmektedir
(38). Özellikle miyelofibroz gelişmiş periferik sitopenilere yol açan belirgin
splenomegalili veya MDS/AML’ye dönüşümü olan seçilmiş genç olgularda
küratif olabilmektedir (39).
Prognoz
Polisitemia vera eritrositoz, trombositoz ve splenomegali ile karakterize
“proliferatif faz”dan ilerleyici miyelofibroz, bozulmuş hematopoezle karak-
33
HematoLog
34
2012: 2● 1
terize “spent faz›”na ve daha sonra da “post polisitemik miyeloid metaplazi”
(PPMM) adı verilen son döneme ilerleme gösteren kronik miyeloproliferatif
bir hastalıktır. Postpolisitemik miyeloid metaplazi ilik dışı hematopoeze
bağlı ilerleyici hepatosplenomegali, ileri derecede miyelofibroz, lökoeritroblastik kan tablosu ve pansitopeni ile şekillenir ve, ortalama yaşam süresi
3 yıldan azdır. Hastaların % 25-50’sinde AML’ye dönüşüm söz konusudur.
Tromboz PV hastalarının %40-50’sinde görülürken %20-40 hastada ölüm
nedeni olmaktadır. Hemorajik komplikasyonlar ise %15 oranında izlenip,
%10 ölüm nedeni olarak rol oynamaktadır (40).
Kaynaklar
1. Spivak JL,Barosi G, Tognoni G, et al. Chronic myeloproliferative disorders.
Hematology Am Soc Hematol Educ Program 200, 2003.
2. Ania BJ, Suman VJ, Sobel JL, et al. Trends in the insidence policythemia vera
among Olmsted County. Minnesota residents. Am J Hematol. 1994;47:89-93.
3. Chaiter Y, Brenner B, Aghai E, et al. High incidence of myeloproliferative disorders
in Ashkenazi Jews in Northern Israel. Leuk Lymphoma. 1992;7:251-255.
4. Landgren O,Goldin LR, Kristinsson SY, et al. İncreased risk of polyythemia vera,
essential thrombocythemia, myelofibrosis among 24.577 first degree relatives
of 11.039 patients with myeloprolipherative neoplasms in Sweden. Blood.
2008;112:2199-2204.
5. Skoda R, Prchal JT. Lessons from familial myeloproliferative disorders. Semin
Hematol. 2005;42(4):266-273.
6. Prchal JF, Adamson JW, Murphy S, et al. Polychthemia vera. The in vitro
response of normal and abnormal stem cell lines to erythropoietin. J Clin İnvest.
1978;61:1044-1047.
7. James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to
constitutive signalling causes polycythemia vera. Nature. 2005;434:1144-1148.
8. Ohyashiki K, Aota Y, Akahane D, et al. JAK2 (V617F) mutational status as
determined by semiquantitative sequence-specific primer-single molecule
fluorescence detection assay is linked to clinical features in chronic
myeloproliferative disorders. Leukemia. 2007;21:1097-1099.
9. Campbell PJ, Green AR. The myeloproliferative disorders. N Engl J Med.
2006;335:2452–2466.
10.Schnittger S, Bacher U, Haferlach C, et al. Detection of JAK2 exon 12 muatations
in 15 patients with JAK2V617F negative policythemia vera. Haematologica.
2009;94:414-418.
11.Moliterno AR, Hankins WD, Spivak JL. Impaired expession of the thrombopoietin
reseptor by platelets from patients with polycythemia vera. N Engl J Med.
1998;338:572-580.
12.Silva M, Richard C, Benito A, et al.Expression of bcl-x in erythroid precursors
from patients with polycythemia vera. N Engl J Med. 1998;338:564-571.
13.Klippel S, Strunck E, Busse CE, et al. Biochemical characterization of PRV-1 a
novel hematopoetik cell surface reseptor which is overexpressed in polycythemia
rubra vera. Blod 2002;100:2441-2448.
POL‹S‹TEM‹YA VERA
14. Berlin NI. Diagnosis and classifiation of te polycythemias. Semin Hematol.
1975;12:339-351.
15.Falanga A, Marchetti M, Evangelista V, et al. Polymorphonuclear leukocyte
activation and hemostasis in patients with essential thrombocythemia and
polycythemia vera. Blood 2000; 96:4261–4266.
16.Vianello F, Battisti A, Cella G, et al. Defining the thrombotic risk in patients with
myeloproliferative neoplasms. Sci World J. 2011;11:1131-1137.
17.Jensen MK, De Nully Brown P, Lund BV, et al. Increased circulating thrombocyte
leukocyte aggregates in myeloproliferative disorders is correlated to previous
thrombosis, thrombocyte activation and thrombocyte count. Eur J Haematol
2001; 66:143–151.
18.Falanga A, Marchetti M, Vignoli A, et al. Leukocyte–thrombocyte interaction
in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera. Exp
Hematol2005; 33:523–530.
19.Arellano-Rodrigo E, Alvarez-Larran A, Reverter JC, et al. Increased thrombocyte
and leukocyte activation as contributing mechanisms for thrombosis in essential
thrombocythemia and correlation with the JAK2 mutational status. Haematologica
2006; 91:169–175.
20.Cheung B, Radia D, Pantedelis P, Yadegarfar G, Harrison C. The presence of the
JAK2 V617F mutation is associated with a higher haemoglobin and increased
risk of thrombosis in essential thrombocythemia. Br J Haematol 2005;132:244250.
21.Maugeri N, Giordano G, Petrilli MP, et al. Inhibition of tissue factor
expressionby hydroxyurea in polymorphonuclear leukocytes from patients with
myeloproliferative disorders: a new effect for an old drug? J Thromb Haemost
2006 4:2593–2598.
22.Spivak, J. L. The chronic myeloproliferative disorders: clonality and clinical
heterogeneity. Semin. Hematol. 2004;41: 1–5.
23.Michiels JJ, De Raeve H, Hebeda K, et al. WHO bone marrow features and
European clinical, molecular, and pathological (ECMP) criteria for the diagnosis
of myeloproliferative disorders. Leuk Res. 2007;31(8):1031-1038.
24.Abdulkarim K, Ridell B, Johansson P. The impact of peripheral blood values and
bone marrow findings on prognosis for patients with essential thrombocythemia
and polycythemia vera. Eur J Haematol. 2011;86(2):148-55.
25.Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, et al. Williams Hematolgy eight edition.
Polycythemia vera. McGraw-Hill Companies, ;2010, sayfa1223-1236.
26.Pearson TC, Messinezy M. Idiopathic erytrocytosis, diagnosis and clinical
management. Pathol biol.2001;49:170-177.
27.Tefferi A, Thiele J, Vardiman JW. The 2008 World Health Organization
classification system for myeloproliferative neoplasms:order out of chaos.
Cancer. 2009;115:3842-3847.
28.Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R, et al. Vascular and neoplastic risk in a large
cohort of patients with polycythemia vera. J Clin Oncol. 2005;23:2224-2232.
29.Barbui T, Carobbio A, Rambaldi A, et al. Perspective on thrombosis in essential
thrombocythemia and polycythemia vera: Is leukocytosis is a causative factor?
Blood. 2009;114:759-763.
35
36
HematoLog
2012: 2● 1
30.Vannnucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P, et al. Clinical correlates of JAK2V617F
presense or allele burden in myelorpliferative neoplasms: A clinical reappraisal.
Leukemia. 2008;22:1299-1307.
31.Tefferi A. Polycythemia vera: A comprehensive
recommendations. Mayo Clin Proc. 2003;78:174-194.
review
and
clinical
32.Pearson TC, Wetherley Mein G. Vascular occlusive episodes and veous hematocrit
in primary proliferative polycythemia. Lancet.1978;2:1219-1222.
33.Tefferi A. Annual Clinical Updates in Hematological Malignancies: a continuing
medical education series: polycythemia vera and essential thrombocythemia:
2011 update on diagnosis, risk-stratification and management.Am J Hematol.
2011;86:292-301.
34.Kaplan ME, Mack K, Goldberg JD, et al. Long term management of polycythemia
vera with hydroxyurea:A progres report.Semin Hematol.1986;23:167-171.
35.Silver RT. Interferon-α: effects of long term treatment of policytemia vera.
Semin Hematol. 1997;34:40-50.
36.Kiladjian JJ, Cassinat B, Tulure P, et al. High molecular response rate of
polycythemia vera patients treated with pegylated interferon alpha-2a. Blood.
2006;108:2037-2040.
37.Barbui T, Finazzi G. Risk factors and prevention of vascular complications in
policytemia vera. Semin Thromb Hemost. 1997;23:455-461.
38.Platzbecker U, Gooley T, Anasetti C, et al. Curative therapy for advanced
essenatial thromboctemia or policytemia vera by hematopoetic stem cell
transplantation. Leuk Lymphoma. 2002;43:1409-1414.
39.Kerbauy DM, Gooley TA, Sale GE, et al. Hematopoietic cell transplantation as
curative therapy for idiopathic myelofibrosis, advanced polycythemia vera, and
essential thrombocythemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2007; 13(3):355-65.
40.Wehmeier A, Daum I, Jamin H et al. Incidence and clinical risk factors for bleeding
and thrombotic complications in myeloprolipherative disorders. A retrospective
analysis of 260 patients. Ann Hematol. 1991;63:101-106.
Download

HematoLog - Türk Hematoloji Derneği