MEDICINSKI ^ASOPIS
MEDICAL JOURNAL
Srpsko lekarsko dru{tvo
Okru`na podru`nica Kragujevac
Serbian Medical Society
Section Kragujevac
Glavni i odgovorni urednik - Editor-in-Chief
Prof. dr Dragan Milovanovi}
Zamenik glavnog i odgovornog urednika - Deputy Editor-in-Chief
Prof. dr Mirjana Varja~i}
Ure|iva~ki odbor - Editorial Board
Prof. dr Ljiljana Mijatovi} Teodorovi}
Prof. dr Gordana Ton~ev
Prof. dr Dragan ^anovi}
Prof. dr Slobodan Obradovi}
Prof. dr Predrag ^anovi}
Prof. dr Aleksandar \uki}
Prof. dr Sne`ana @ivan~evi} Simonovi}
Prof. dr Dragana Ignjatovi} Risti}
Prof. dr Neboj{a Krsti}
Prof. dr Branko Risti}
Prof. dr Dejan Baski}
Prof. dr Ranko Golijanin
na adresi Medicinskog ~asopisa - at the address of the Medical Journal
Prof. dr Igor Mitrovi}, University of California, San Francisco, USA
Prof. dr Jelena Radulovi}, Northwestern University, Ilinois, Chicago, USA
Prof. dr Gordana Leposavi}, School of Pharmacy, University of Belgrade, Belgrade, Serbia
Prof. dr Jovan Antovi}, Karolinska University Hospital & Institute, Stockholm, Sweden
Prof. Dr Francesco Curcio, Universita degli Studi di Udine, Udine, Italy
Prof. dr Sr|an Vlajkovi}, Faculty of Medical and Health Sciences, University of
Auckland, New Zealand
Prof. dr Kostas N. Fountoulakis, School of Medicine, Aristotle University of
Thessaloniki, Greece
Prof. dr Vladislav Viktorovi~ Demidkin, Smolensk State Medical Academy, Smolensk,
Russian Federation
Prof. dr Ljiljana Markovi}-Deni}, School of Medicine, University of Belgrade,
Belgrade, Serbia
Prof. dr Dragana Lavrni}, School of Medicine, University of Belgrade, Belgrade, Serbia
Doc. dr Jasminka Djelilovi} Vrani}, School of Medicine, University of Sarajevo,
Bosnia and Hercegovina
Doc. dr Radmila Veli~kovi}, School of Medicine, University of Nis, Nis, Serbia
Nau~ni savet - Scientific Council
Prof. dr Neboj{a Arsenijevi}
Prof. dr Radomir Pavlovi}
Prof. dr Slobodan Jankovi}
Prof. dr Milorad Jevti}
Prof. dr Zoran Matovi}
Nau~ni savetnik dr Ljiljana Dimitrijevi}
Prof. dr Vojko \uki}
Prof. dr Milorad Pavlovi}
International advisory board
Vassiliki Mirtsoo-Fidani /Greece/, Dimitros Kouvelas /Greece/, Alexios Benis /Greece/
Izdava~ki savet - Publishing Council
Dr sc. med. dr Drag~e Radovanovi}
Asist. dr Olgica Vrndi}
Asist. dr sc. Irena Kosti}
Asist. dr Marijana Stanojevi}
Dr Vojislav ]upurdija
Mr sc. med. dr Nenad \okovi}
Lektor za srpski jezik: Milka Cani}
Lektor za engleski jezik: Marko Bankovi}
Tehni~ki sekretar: Jasmina Jovanovi}
Kompjuterski slog: "Spektar 7" d.o.o, Kragujevac
IZDAVA^
PUBLISHED BY
Srpsko lekarsko dru{tvo
Okru`na podru`nica Kragujevac
Serbian Medical Society
Section Kragujevac
IZLAZI ^ETIRI PUTA GODI[NJE
ISSUED QUARTERLY
TIRA@ - 500
[tampa se latinicom i }irilicom
CIRCULATION - 500
Printed in Latin and Cyrillic
Adresa uredni{tva
Address of Editorial Board
Klini~ki centar Kragujevac
SLD, Okru`na podru`nica Kragujevac
Zmaj Jovina br. 30, 34000 Kragujevac
tel. 034-372-169
tel/faks 034 -337-583
www.medicinskicasopis.org
e-mail: [email protected]
Clinical Centre Kragujevac
Serbian Medical Society, Section Kragujevac
Zmaj Jovina 30, 34000 Kragujevac
tel. *38134-372-169
tel/fax *38134-337-583
www.medicinskicasopis.org
e-mail: [email protected]
INDEKSIRAN
INDEXED IN
SCIndeks
SCIndeks
Index Copernicus
Index Copernicus
EMBASE
EMBASE
Biomedicina Serbica
Biomedicina Serbica
ISSN 0350-1221 = Medicinski ~asopis
COBISS.SR-ID 81751559
[TAMPA - PRINTED BY
"Spektar 7" d.o.o, Kragujevac
Priprema za {tampu: "Spektar 7" d.o.o, Kragujevac
Naslovna strana: Du{an Jovi}
PRETPLATA: 1.200,00 dinara za pojedince, 500,00 dinara za studente, 3.500,00 za ustanove.
Pretplatu vr{iti na teku~i ra~un 150-12509-53 SLD "Medicinski ~asopis" Kragujevac, a kopije uplatnica
slati na adresu ~asopisa.
[email protected]
CONTENTS
A. ORIGINALNI NAučNI RAd
A. ORIGINAL SCIENTIFIC ARTICLE
1. EKSPERIMENTALNI I MATEMATIČKI MODEL
ZA PROCENU TRANSPORTA LDL-A U
IZOLOVANI KRVNI SUD
1. EXPERIMENTAL AND MATHEMATICAL
MODEL FOR EVALUATION OF LDL UPTAKE
BY THE ISOLATED BLOOD VESSELS
Maja Čolić, Vuk Joković
7
Maja Colic, Vuk Jokovic
B. STRučNI RAdOVI
B. PROFESSIONAL ARTICLES
2. UPOTREBA NESTEROIDNIH
ANTIINFLAMATORNIH LEKOVA NA
ODELJENJU OPŠTE I ENDOKRINE HIRURGIJE
KLINIČKOG CENTRA „KRAGUJEVAC“ U
KRAGUJEVCU
2. UTILIZATION OF NON-STEROIDAL
ANTI-INFLAMMATORY DRUGS IN GENERAL
AND ENDOCRINE SURGERY WARD AT
CLINICAL CENTER “KRAGUJEVAC” IN
KRAGUJEVAC
Srđan Stefanović, Slobodan S. Novokmet,
Nebojša Milivojević, Slobodan M. Janković
14
3. FAKTORI RIZIKA ZA OBOLEVANJE
OPIJATSKIH ZAVISNIKA OD HEPATITISA C
Goran Vasić, Goran Mihajlović,
Milosav Rafajlović
14
3. RISK FACTORS FOR MORBIDITY OF HEPATITIS
C IN OPIATE ADDICTS
19
4. POREMEĆAJI QT INTERVALA KOD
PACIJENATA SA AUTONOMNOM
DIJABETESNOM NEUROPATIJOM
Vladan Ninković, Srđan Ninković
Srdjan Stefanovic, Slobodan S. Novokmet,
Nebojsa Milivojevic, Slobodan M. Jankovic
7
Goran Vasic, Goran Mihajlovic,
Milosav Rafajlovic
19
4. DISTURBANCES OF QT INTERVAL IN
PATIENTS WITH DIABETIC AUTONOMIC
NEUROPATHY
24
Vladan Ninkovic, Srdjan Ninkovic
24
C. PREGLEd
C. REVIEW
5. KARDIO-RENALNI SINDROM TIP 2:
ETIOPATOGENEZA, DIJAGNOSTIKA I LEČENJE
Dejan Petrović, Dragan Milovanović,
Vladimir Miloradović, Aleksandra Nikolić,
Marina Petrović, Predrag Đurđević,
Mileta Poskurica
30
5. CARDIO-RENAL SYNDROME TYPE 2:
ETIOPATHOGENESIS, DIAGNOSIS AND THERAPY
Dejan Petrovic, Dragan Milovanovic,
Vladimir Miloradovic, Aleksandra Nikolic,
Marina Petrovic, Predrag Djurdjevic, Mileta
Poskurica
30
6. TERAPIJA I PROTOKOLI PRAĆENJA
GESTACIJSKIH TROFOBLASTNIH BOLESTI
6. TREATMENT AND MONITORING PROTOCOLS
FOR GESTATIONAL TROPHOBLASTIC DISEASE
Vera Milenković, Biljana Lazović
35
Vera Milenkovic, Biljana Lazovic
35
d. PREGLEd LITERATuRE
d. LITERATuRE REVIEW
7. DEPRESIVNOST KOD STUDENATA MEDICINE
7. DEPRESSION AMONG MEDICAL STUDENTS
Marinela Knežević, Jelena Jović, Nemanja Rančić,
Dragana Ignjatović-Ristić
41
Marinela Knezevic, Jelena Jovic, Nemanja Rancic,
Dragana Ignjatovic-Ristic
41
E. PRIkAz SLučAJA
E. CASE REPORT
8. STREPTOKOKNI TOKSIČNI ŠOK SINDROM
8. STREPTOCOCCAL TOXIC SHOCK-LIKE
SYNDROME (TSLS)
Jagoda Gavrilović, Predrag Čanović, Olgica Gajović,
Ljiljana Nešić, Željko Mijailović, Zoran Todorović,
Jelena Đoković
47
Jagoda Gavrilovic, Predrag Canovic, Olgica Gajovic,
Ljiljana Nesic, Zeljko Mijailovic, Zoran Todorovic,
Jelena Djokovic
47
ORIGINAL SCIENTIFIC ARTICLE
Med. čas. 2012; 46(1): 7-13.
doi:10.5937/mckg46-1414
COBISS . SR - ID 91574540
uDk. 612.13/.15:519.87 ; 616-008.9:577.125.8]:519.87
EXPERIMENTAL AND MATHEMATICAL MODEL FOR EVALUATION OF
LDL UPTAKE BY THE ISOLATED BLOOD VESSELS
Maja Colic1, Vuk Jokovic2
of Physiology, Medical Faculty, University of Kragujevac, Serbia
2Department of Vascular Surgery, Clinical Center “Kragujevac”, Kragujevac, Serbia
1Department
EKSPERIMENTALNI I MATEMATIČKI MODEL ZA PROCENU
TRANSPORTA LDL-A U IZOLOVANI KRVNI SUD
Maja Čolić1, Vuk Joković2
za fiziologiju, Medicinski fakultet, Univerzitet u Kragujevcu, Kragujevac
2Centar za vaskularnu hirurgiju, Klinički centar „Kragujevac“, Kragujevac
1Institut
ABSTRACT
SAŽETAK
Objective. The aim of this study is to present the
experimental model which can be used to determine LDL
transport into the blood vessel wall.
Method. We used isolated rabbit carotid arteries under
physiologically relevant constant pressure and perfusion
flow in conditions more similar to in vivo. We used Rapid
dual–isotope dilution method, Steady - state method, testing
of transport of LDL-before and after removal of the
endothelium, in conditions with intact endothelium and after
its removal.
Results. First we used Rapid dual–isotope dilution
method and the data obtained showed that the transport of
LDL could not be precisely determined in this way because it
was in the range of standard error. Then we used Steady state method and uptake (Us) was 3.52 ± 1.07% at higher
pressure (140±10 mmHg) than at lower pressure (p<0.05).
Also, LDL uptake was evaluated before and after the
endothelium removal. The results after endothelial removal
showed that Us of LDL was almost 3 times higher (9.2%)
than with intact endothelium (p<0.05) and that the
accumulation of LDL in the blood vessel wall was 0.1%
(0.06% in intact endothelium) indicating that intact
endothelium was a strong barrier.
Conclusion. Our experimental model and applied
mathematical procedures can provide a precise description
of the LDL uptake by the blood vessel wall.
Key words: lipoproteins, LDL; blood vessels;
endothelium; biological transport; radioactive tracers.
Cilj. Cilj ove studije bio je da predstavi eksperimentalni
model kojim se može utvrditi transport LDL-a u zid krvnog
suda.
Metod. Izolovane karotidne arterije zečeva tretirali smo u
uslovima fizioloških vrednosti pritiska i pri perfuzionom
protoku koji je najsličniji in vivo uslovima. Korišćeni su
„Rapid dual-isotope“ dilucioni metod, „Steady-state“
metod, ispitivanje transporta LDL-a pre i posle uklanjanja
endotela, u uslovima intaktnog i posle uklanjanja endotela.
Rezultati. Prvo smo koristili „Rapid dual-isotope“
dilucioni metod i dobijeni podaci pokazali su da se transport
LDL-a ne može na ovaj način precizno utvrditi, jer je u
granicama standardne greške. Zatim smo koristili „Steadystate“ metod i na višem pritisku (140 ± 10 mmHg)
preuzimanje LDL-a je bilo 3,52 ± 1,07% u odnosu na niži
pritisak (p < 0,05). Takođe smo ispitivali transport LDL-a
pre i posle uklanjanja endotela. U uslovima posle uklanjanja
endotela rezultati su pokazali da je preuzeto skoro 3 puta više
LDL-a (9,2%) u odnosu na intaktni endotel (p < 0,05) i da je
nakupljanje LDL-a u zidu krvnog suda bilo 0,1% (dok je u
intaktnom endotelu bilo 0,06%) što ukazuje na to da je
intaktni endotel snažna barijera.
Zaključak. Dobijeni rezultati ukazuju na to da primenjen
eksperimentalni i matematički model predstavlja preciznu
metodu za procenu preuzimanja LDL-a od strane zida krvnog
suda.
Ključne reči: lipoproteini, LDL; krvni sudovi;
endotelijum; biološki transport; radioaktivni obeleživači.
INTRODUCTION
which of them has the highest impact (3-8). Increased
permeability of LDL in endothelium has been reported in
some earlier research studies done on hypertensive
animals (9, 10). There are some indications that
hypertension enhances LDL entry into the intima by
changing the permeability of the endothelium (9, 10).
Previous in vitro studies indicated that stretching of the
arterial wall induced by pressure is the major factor of
LDL accumulation in atherosclerotic disease and the other
mass transport into the arterial wall, especially in the inner
section of the vessel (4, 11, 12). It has also been suggested
Atherosclerosis represents a large-arteries disease in
which lipoproteins are accumulated within the arterial
wall (1, 2). Atherogenic molecules, such as low-density
lipoprotein (LDL) play an important role in the
development of atherosclerosis (3). Except LDL, which is
the crucial factor for atherosclerosis, many other
parameters have also been established as important. These
include wall thickness, wall composition, transmural
pressure etc., however, it has not been clearly determined
Primljen/Received: 28.01.2012.
Prihvaćen/Accepted: 09.03.2012.
7
Maja Colic, MD, Medical Faculty,
Svetozarа Markovicа 69, 34000 kragujevac, Serbia
Tel: +38134335572, E-mail: [email protected]
doi:10.5937/mckg46-1414
COBISS . SR - ID 91574540
uDk. 612.13/.15:519.87 ; 616-008.9:577.125.8]:519.87
Med. čas. 2012; 46(1): 7-13.
that LDL transendothelial transport is predominantly
determined by the leaky junctions pathway. All previous
studies which aimed to explain the mechanisms of LDL
transport and accumulation in the blood vessel wall were
performed either on isolated blood vessel segments
without dynamic flow and shear-stress conditions (11, 13,
14) or in vitro using cultured endothelial cell mono-layers
(4) or they were performed by using mathematical and
computational models of blood vessels (3, 15, 16).
keeping all this in mind, we researched the LDL uptake
(transport) into the blood vessel wall, under
physiologically relevant constant pressure and perfusion
flow (more similar to in vivo conditions), in the isolated
rabbit carotid artery. Moreover, what we wanted to
evaluate was a new method which could be used to
determine LDL transport into blood vessel wall.
technique allow calculation of dynamics and
understanding the mechanism of test molecule transport
from intravascular space to the blood vessel wall. Before
the investigation of molecule uptake test, the series of
technical (control) experiments had been performed in
order to allow standardization of the experimental
protocol.
2.2.1 Experimental protocol, Dilution profiles (Evans
Blue Dye, 99mTc-Nanocis)
New Zealand White rabbits of both sexes (n=5)
weighing 3.5-4 kg were anesthetized by using sodium
pentobarbital (0.5 mg/kg of body weight, i.v.) and
ketamine (0.5 mg/kg of body weight) (Laboratory
Sanderson, Santiago, Chile) (17). Blood vessel was
excised and placed in the water bath. Cannulas with
equally matched tip diameters (2 mm) were mounted at
proximal (cardiac) and distal (cranial) ends of the blood
vessel and the lumen was perfused with krebs-Ringer
physiological solution (kRS), using the peristaltic pump
at 1 mL/min. The perfusate was continuously bubbled
with a 95% O2 and 5% CO2, with the pH adjusted to 7.4 at
37°C. The blood vessel was stretched to its approximate in
vivo length. The distal cannula was connected to the
resistance changing device and perfusion pressure was
measured by using pressure transducer. The blood vessel
was considered viable if it contracted when 25 mM kCl
was added to the bath, as well as if the presence of
functional endothelium was verified by dilation with Ach
(1 µM) at the end of experiment.
Following temperature equilibration (37ºC) with
physiological buffer, perfusion flow of 1 mL min-1, a 100
µL bolus was injected into the perfusion system
containing referent tracer (Evans Blue Dye solution -EBD
solution, 99mTc-Nanocis ). The first 15 samples (3 drops in
each sample) and 9 cumulative 3 min samples of perfusion
effluent were sequentially collected. The first 15 samples
were prepared for measurement of tracer concentration by
adding physiological buffer until the final volume of 3
mL/sample. Tracer concentration in the cumulative
samples was estimated without dilution. EBD
concentration in each sample, as well as in the three
standard EBD solutions, was estimated by measuring the
absorbance value (Micro-sample spectrophotometer,
Gilford Instrument). The absorbance intensity is
proportional to EBD concentration which is used to obtain
perfusion concentration-time curves, i.e. dilution profiles
for Evans Blue Dye. Measurements of perfusion effluent
samples containing 99mTc-Nanocis were performed by
means of gamma counter (Wallac Wizard 1400). The
radioactivity of isotope in the perfusion effluent samples
(as a percentage of the injected dose) was plotted against
the collection time, in order to obtain radioactivity-time
curves, i.e. dilution profiles for the investigated molecule.
All control experiments were performed by using the
plastic tube instead of the blood vessel under the
experimental conditions: constant flow of 1, 2, 3 mL/min.;
perfusion pressure of 100, 130, 160, 190 mmHg; medium
temperature of 37ºC. We have performed the following
activities using the plastic tube instead of the blood vessel
to determine:
a) The correction factors for the dilution profiles of
potential referent tracers (EBD, 99mTc-Nanocis);
b) The optimal radioactivity for the test tracers (125ILDL) in the infusion bolus that is sufficient to produce
detectable dilution profiles.
2.2. Rapid dual –isotope dilution method
2.2.2 Mathematical analysis of dilution profiles
MATERIAL AND METHODS
Ex vivo blood vessels experiments were performed on
the isolated rabbit left and right common carotid artery. All
experiments were performed in accordance with the
Animals Scientific Procedures Act 1986 (uk) and Local
Ethical Guidelines.
2.1. Blood vessel preparation
This method measures the relative extraction (uptake)
of the test molecule (125I-LDL) in relation to an
extracellular referent tracer (99mTc-Nanocis, EBD) as it
transits through the blood vessel (18, 19). Transport
parameters obtained from the rapid dual isotope dilution
Experimentally obtained dilution profiles for EBD and
Tc-Nanocis are presented in Figure 1. In this figure we
present the fitted values of experimentally obtained data.
Both curves were fitted (R2≥0.98) by means of the
following equation:
99m
8
doi:10.5937/mckg46-1414
COBISS . SR - ID 91574540
uDk. 612.13/.15:519.87 ; 616-008.9:577.125.8]:519.87
Med. čas. 2012; 46(1): 7-13.
2.3. Steady state method
The isolated blood vessel was placed into the water
bath with physiological buffer. After the equilibration
period (20-30 min) at constant perfusion flow of 1 mL/min
Resistance changing device was applied to achieve a
constant perfusion pressure (70 ± 10 and 140 ± 10 mmHg).
When target pressure was achieved, the period of
equilibration (15-30 min) was allowed. Then, the 125ILDL standard solution (100 μL/min) was continuously
injected into the blood vessel (inflow dose), using rapid
infusion pump for 10 minutes. Automatic sampler that
allows precise and automatic collection of samples was
used to continuously collect the first 12 samples
(cumulative 1 min samples of perfusion effluent) and 6
cumulative 3 min samples. The radioactivity in each
sample represents the outflow dose in corresponding time
period. The first 12 samples were prepared for
measurement of 125I-LDL specific activity by adding
physiological buffer until the final volume of 3 mL/sample.
125
I-LDL specific activity in the 3 min cumulative samples
was estimated without 125I-LDL dilution.
After sampling, the blood vessel was cut onto 3
segments (proximal – cardiac , medial and distal – cranial)
and the radioactivity accumulation of the 125I-LDL in the
wall was measured in each segment with gamma counter
(Wallac Wizard 1400).
Figure 1. Dilution profiles of EBD and 99mTc-Nanocis.
(Eq. 1)
where y is percent of recovered dose, and x is time (in
seconds).
It is obvious from the figure 1 that the maximal
recovered doses of EBD and 99mTc-Nanocis do not appear
at the same time indicating different convective diffusion
properties of those two molecules. Thus, direct
mathematical evaluation of the test tracer uptake could not
be possible without the correction of dilution profiles for
that difference. By dividing EBD dilution profile by
99mTc-Nanocis dilution profile corresponding values, we
obtained corrective factors by which 99mTc-Nanocis
dilution profile has to be multiplied (for each time period)
to achieve the full overlap of those dilution profiles. This
overlap is supposed to occur due to both traces’ injection
into the plastic tube (instead of the blood vessel), so the
full recovery in each time interval is positively supposed
(no uptake for both tracers). In that way, 99mTc-Nanocis
can be used as a referent tracer; no matter if convective
diffusion difference does exist.
Even EBD dilution profiles obtained from the
experiments performed in the plastic tube show almost full
overlap with 125I-LDL dilution profiles, the 99mTc-Nanocis
was used as referent tracer in further investigations,
because EBD can pass the endothelial barrier if it is not
absolutely intact.
2.3.1 125I-LDL dilution profiles
125
I-LDL specific activity in each sample was
measured with gamma counter (Wallac Wizard 1400).
125
I-LDL specific activity in each sample was used to
obtain radioactivity - time curves, i.e. dilution profiles for
125
I-LDL during its flow through blood vessel at constant
perfusion pressure. 125I-LDL specific activity in the first
10 samples during the inflow period was used for the
creation of the dilution profile curve (figure 2 and 4). The
125
I-LDL specific activity in the 11th and 12th sample as
well as in the next 6 of 3 min cumulative samples was used
to create the dilution profile curve for the radioactivity
recovery in the washout period (figure 2).
2.2.3 125I-LDL (test tracer) and 99mTc-Nanocis (referent
tracer) dilution profiles in the isolated blood vessels.
Rapid dual- isotope dilution method for 125I-LDL (test
tracer) and 99mTc-Nanocis (referent tracer) was performed
as described above (Section 2.2). Measurements of
perfusion effluent samples containing 125I-LDL were
performed by means of the gamma counter (Wallac
Wizard 1400). The 125I-LDL uptake (us %) is derived
from the difference between the 99mTc-Nanocis value and
that of 125I-LDL recovery in each sample.
Figure 2. Experimentally obtained dilution profile curve
(outflow doses in first 12 samples).
9
doi:10.5937/mckg46-1414
COBISS . SR - ID 91574540
uDk. 612.13/.15:519.87 ; 616-008.9:577.125.8]:519.87
Med. čas. 2012; 46(1): 7-13.
2.3.2 Mathematical analyses of dilution profiles
Experimentally obtained dilution profile curves within
the inflow period were fitted by using the following
exponential equation (20):
y=α(1-e-bx) (Eq. 2)
where y is the specific radioactivity (cpm) and x has
time units (min). Also, a and b are the coefficients of this
relation and a has radioactivity units (cpm) and b has time
units (1/min).
This function is shown in figure 3 as the radioactivity
vs. time curve. The constant a represents the maximum
developed radioactivity, i.e. the radioactivity corresponding to the steady state period.
Figure 4. Fitted experimentally obtained dilution profile
curve within the inflow period.
2.3.3 Endothelium removal procedure
125
I-LDL uptake was evaluated before and after the
perfusion with deoxycholic acid. After blood vessel had
been prepared as previously described (see section above)
Resistance changing device was applied to achieve a
constant perfusion pressure (60 ± 10 mmHg). When the
target pressure was achieved, the period of equilibration
(15-30 min) was allowed. Then, the deoxycholic acid was
continuously injected (100 L/min) into the blood vessel
by using syringe infusion pump (Sage instruments, Inc.,
uSA) for 3 minutes in order to chemically remove the
endothelium (21, 22, 23). The final concentration of
deoxycholic acid in the perfusion solution was 2.5 mM.
After the recovery period (about 15 min) the 125I-LDL
standard solution (100 μL/min) was continuously injected
into the blood vessel (inflow dose), by using rapid infusion
pump for 10 minutes. Samples were collected and
measured as described above.
Figure 3. The radioactivity-time relation.
We introduce a dominant time constant (T) as the time
value corresponding to the cross section point between the
asymptote of the exponential curve and the tangent of the
exponential curve at the zero point. This constant follows
from the function: T=1/b
We consider that the alternate steady state is reached
for t = 5T (t = time), because in this case e-t/T=e-5» 0, and
y» a.
Experimentally obtained dilution profile curves within
the washout period were fitted by using the following
exponential equation:
y=ae-bx (Eq. 3)
where y is the specific radioactivity (cpm) and x is the
time (min). Also, a and b are the coefficients of this
relation. The coefficient is the same in the Eq. 3 and Eq. 2.
We consider that the radioactivity values approaches
the zero for –bx=-5, because in this case e-bx=e-5» 0, and
y» 0.
Experimentally obtained dilution profile curve within
the inflow period fitted using Eq. 2 is shown in figure 4.
The steady state uptake was calculated as a difference
between the inflow dose of 125I-LDL and the outflow dose
(in samples) within the period of the steady state.
2.3.4 Reagents
The composition of krebs-Ringer physiological
solution contained (in mM): NaCl 117, kCl 4.7, NaHCO3
24.8, MgSO4 x7H2O 1.2, CaCl2 2.5, kH2PO4 1.2 and Dglucose 11.1 (Merck, Darmstadt, Germany). Evans Blue
Dye solution contained 0.33 mg EBD per ml of H2O
distillated. 99mTc-Nanocis is rhenium sulfide nanocolloid
(CIS Bio International, France) in which 95% of the
particles were between 8 and 68nm, approximately (mean
around 23-25nm). This nanocolloid was radio-labeled
with technetium (99mTc) with a half-life of 6 hours. All
experiments were performed in the time frame of 4 hours
after preparation of 99mTc rhenium sulphide (Nanocolloid)
in which stability of labeled product was maintained.
99m
Tc-Nanocis was prepared according to the
manufacturer’s instructions (CIS Bio International,
France).99mTc-Nanocis solution for our experiments
contained 400 MBq 99mTc and this colloid was diluted
10
doi:10.5937/mckg46-1414
COBISS . SR - ID 91574540
uDk. 612.13/.15:519.87 ; 616-008.9:577.125.8]:519.87
Med. čas. 2012; 46(1): 7-13.
with water for injection until 2 ml. 125I-Low density
lipoprotein (Biomedical Technologies Inc, uSA,
Catalogue no. BT-903); specific activity: 0.102μCi/ml;
quantity: 525 μCi/2ml.
When lower pressure was applied (70 ± 10 mmHg), by
increasing intravascular resistance by using resistance
changing device at the end of cranial cannula,
corresponding us (steady state uptake) of 125I-LDL was
within the value of standard error (± 1.3%) and not
detectable. The value of b coefficient, of the fitted
experimental data (Eq 2), which describes the dynamics of
125
I-LDL passage through the blood vessel wall, was 2.5 ±
0.08 and 5T parameter (the time within which the steady
state was achieved) was 3.33 ± 0.4 min. Furthermore, our
results showed that at the higher perfusion pressure (140 ±
10 mmHg) calculated us was 3.52 ± 1.07, b coefficient
was 1.25 ± 0.03 and 5T was 4 ± 0.6 min. These results are
statistically significant when compared to the results
obtained at lower pressure (p < 0.05).
After sampling, the blood vessel was cut into 3
segments and radioactivity accumulation of the 125I-LDL
in the blood vessel wall was measured in each segment
with gamma counter (Wallac Wizard 1400). Our results
showed that accumulation of the 125I-LDL in the blood
vessel wall was 0.06 ± 0.03 (% of the inflow dose). Also,
our results showed that the most 125I-LDL radioactivity
was in the cranial and the least in the cardiac blood vessel
segment (table 2).
2.3.5 Statistical analysis
Paired t - test with the significance threshold of p<0.05
was used for statistical comparisons of data between us
under different pressures. All statistical calculations were
done with the computer program SPSS, version 13.0. Data
are presented as mean ± standard error (SE).
RESULTS
Rapid dual – isotope dilution method
We determined the dilution profiles for 125I-LDL and
Tc-Nanocis using Rapid dual–isotope dilution method
at the pressure of 10, 80 and 140 mmHg, in the blood
vessel segment during one passing (100 L bolus
injection) of the tracers. These profiles showed the
logarithmic normal distribution (Eq. 1) and were shifted to
the left from the higher to the lower values of the pressure.
Our results showed that there was no statistically
significant difference between dilution profiles for 99mTcNanocis and 125I-LDL, suggesting that the transport of
125
I-LDL could not be precisely determined in this way
because it was in the range of the standard error. Also, we
measured the accumulation of the 125I-LDL in each
segment. These results showed that at 10 mmHg there was
no radioactivity in any segment; at 80 mmHg 0.02%
radioactivity of the total injected dose was measured only
in the cranial segment and at 140 mmHg 0.05% of the
injected dose was measured in the cranial segment, 0.02%
in the medial and 0.01% in the cardiac segment According
to these results, the blood vessel wall uptake of 125I-LDL
has very low capacity and is extremely slow. Due to these
experimental results, we decided to change the protocol
and the continuous 10 minutes perfusion of the 125I-LDL
was applied (steady state method).
99m
Table 2. Distribution of accumulated 125I-LDL
radioactivity in the different segments of the isolated
blood vessel.
According to these results, the intact endothelium is a
strong barrier for the LDL uptake by the blood vessel wall,
allowing only a low accumulation of LDL. It means that
under physiological conditions we cannot expect any
accumulation of LDL in the blood vessel wall. That is why
we decided to remove the endothelium to clarify the
influence of endothelium damage on the LDL uptake by
the blood vessel wall.
Steady state method
Endothelium removal
The experimental data were analyzed by using a
method described in the previous section and the results
are shown in table 1.
The LDL uptake by the blood vessel wall under Steady
state condition was investigated on the isolated blood
Table 1. Calculated parameters: Us and 5T, obtained from experimental data at lower (70 ± 10 mmHg) and higher
(140 ± 10 mmHg) perfusion pressure.
11
doi:10.5937/mckg46-1414
COBISS . SR - ID 91574540
uDk. 612.13/.15:519.87 ; 616-008.9:577.125.8]:519.87
Med. čas. 2012; 46(1): 7-13.
vessel segment with the removed endothelium.
Endothelium removal procedure was described in the
previous section. Our preliminary results suggest that:
- us was 9.2%;
- accumulation of the LDL in the blood vessel wall was
0.1%;
- in these experiments, unlike in all other (with intact
endothelium), we detected significant radioactivity
(0.4%) in the medium surrounding the blood vessel in
the water bath (external side of the blood vessel). This
indicates that LDL passes through the whole blood
vessel wall.
There are no literature data that describe this phenomenon
in this way. up to now arteries have been incubated in the
presence of radio-labeled LDL for a longer period of time
(5 min, 30 min, 60 min) however without perfusion flow
(13, 14).
It has been indicated that hypertension has the impact
on arterial disease susceptibility (3, 4, 6-8) and that during
hypertension LDL entry into arterial wall is enhanced due
to changes of endothelium permeability (9,10). We used
different pressures in our method (0. 70 ± 10, 140 ± 10
mmHg) in order to investigate whether pressure has any
contribution to LDL transport. When lower pressure was
applied corresponding us was not detectable (Table 1) but
after applying the higher pressure we obtained the us of
3.52 ± 1.07% which is in accordance with others (4, 10,
11, 14). Furthermore Meyer et al. (11) showed in their
study that pressure-induced wall distension unlike the
pressure itself is the reason of increased endothelial
permeability for macromolecules such as LDL.
DISCUSSION
Our experimental model could be used to accurately
describe LDL uptake by the blood vessel wall during its
passage through intravascular space. until now many
studies have tried to explain the transport of LDL through
the blood vessel wall and its accumulation in the wall
because of its essential role in the development of
atherosclerosis (3). All of those studies were performed
either on cell mono-layers (4), or on isolated blood vessel
strips (13) or segments (11, 14) however without dynamic
flow. That was the main reason why we decided to develop
a new experimental model in which we used the isolated
blood vessel segment with constant perfusion flow
because the response obtained in this way is more similar
to in vivo responses than in previously mentioned
experiments (4, 11, 13, 14).
First we used Rapid dual isotope method to research
LDLuptake by the blood vessel wall during one passing of
the radio-labeled molecules. The results obtained by using
this method show that the blood vessel wall uptake of 125ILDL has very low capacity and slow dynamics. Due to
these experimental results, the protocol has been changed
and prolonged (12 minutes) and continual perfusion of
125
I-LDL molecules was applied (Steady state method).
The results obtained from the Steady state method indicate
very low LDL uptake by the blood vessel wall with intact
endothelium which is in accordance with the results of
other studies (4, 11, 13, 14, 16).
Also, our results show that at perfusion pressure of 140
± 10 mmHg the 5T parameter value (the time within which
the steady state was achieved) was higher than at 70 ± 10
mmHg, but without significant difference between two 5T
parameters (p > 0.05). Lack of significant time differences
within which the steady state is developed indicate that
dynamics of 125I-LDL passage through the blood vessel
wall was similar at applied perfusion pressures (70 ±10
mmHg and 140 ± 10 mmHg).
Another advantage of this method is the possibility to
describe dynamics of 125I-LDL uptake by the blood vessel
wall during a short period of time (seconds and minutes).
According to all of these results the intact endothelium
is a strong barrier for the LDL uptake by the blood vessel
wall, therefore under physiological conditions with intact
endothelium we cannot expect large accumulation of LDL
in the blood vessel wall. Cancel et al. (4) indicated that
LDL can pass through endothelium mainly through “leaky
junctions” (90.9%) as its pathways, which are associated
with leaky cells when they are dividing or in the state of
turnover, the processes where hypertension has its role
(10, 24).
Assuming that intact endothelium is a strong barrier
we decided to remove it by using deoxycholic acid. The
results obtained after endothelial removal procedure
showed that us of LDL was almost 3 times higher than
with intact endothelium (9.2%) (p<0.05), and that
accumulation of the LDL in the blood vessel wall was
0.1% (compared to 0.06 % in intact endothelium). These
findings are also in accordance with the results of other
studies (11, 13).
Finally, we concluded that our experimental model
together with the mathematical procedures could be used
in describe precisely (with high sensitivity) the LDL
uptake by the blood vessel wall during its passage through
intravascular space. Further investigations are necessary
in order to clarify the mechanisms underlying the LDL
uptake and its contribution to better understanding of the
development of atherosclerosis and its future prevention.
ABREVIATIONS
Ach – acetylcholine
cpm - counts per minute
EBD - Evans blue dye
kRS - krebs-Ringer physiological solution
12
doi:10.5937/mckg46-1414
COBISS . SR - ID 91574540
uDk. 612.13/.15:519.87 ; 616-008.9:577.125.8]:519.87
Med. čas. 2012; 46(1): 7-13.
determined by patterns of fluid shear stress.
Circulation 2006; 113: 2744-53.
13. Fry DL, Haupt MW, Pap JM. Effect of endothelial
integrity, transmural pressure, and time on the intimalmedial uptake of serum 125I-albumin and 125I-LDL
in an in vitro porcine arterial organ-support system.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1992; 12: 1313-28.
LDL - low-density lipoprotein
SE - standard error
us - steady state uptake
ACKNOWLEDGMENTS
This work was supported by the Ministry of Science in
Serbia, Grant III41007.
14. Curmi PA, Juan L, Tedgui A. Effect of transmural
pressure on low density lipoprotein and albumin
transport and distribution across the intact arterial wall.
Circ Res 1990; 66: 1692–702.
REFERENCES
1. Hoff HF, Heideman CL, Jackson RL, Bayardo RJ, kim
HS, Gotto AMJ. Localization patterns of plasma
apolipoproteins in human atherosclerotic lesions. Circ
Res 1975; 37: 72–9.
2. Ross R. Atherosclerosis: a defense mechanism gone
awry. Am J Pathol 1993; 143: 987–1002.
3. Sun N, Wood NB, Hughes AD, Thom SA, Xu XY.
Effects of transmural pressure and wall shear stress on
LDL accumulation in the arterial wall: a numerical
study using a multilayered model. Am J Physiol Heart
Circ Physiol 2007; 292: H3148–57.
4. Cancel L, Fitting A, Tarbell JM. In vitro study of LDL
transport under pressurized (convective) conditions.
Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 293: H126–32.
5. Nielson LB. Transfer of low-density lipoprotein into
the arterial wall and risk of atherosclerosis.
Atherosclerosis 1996; 123: 1–15.
6. Olgac u, kurtcuoglu V, Poulikakos D. Computational
modeling of coupled blood-wall mass transport of
LDL: effects of local wall shear stress. Am J Physiol
Heart Circ Physiol 2008; 294: H909–19.
7. Tarbell JM. Mass transport in arteries and the
localization of atherosclerosis. Annu Rev Biomed Eng
2003; 5: 79–118.
8. Yang N, Vafai k. Modeling of low-density lipoprotein
(LDL) transport in the artery— effects of
hypertension. Int J Heat Mass Transf 2006; 49:
850–67.
9. Bretherton kN, Day AJ, Skinner SL. Effect of
hypertension on the entry of I-labeled low density
lipoprotein into the aortic intima in normal-fed rabbits.
Atherosclerosis 1976; 25: 99–106.
10. Wu CH, Chi JC, Jerng JS, et al. Transendothelial
macromolecular transport in the aorta of
spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1990;
16: 154–61.
11. Meyer G, Merval R, Tedgui A. Effects of pressureinduced stretch and convection on low-density
lipoprotein and albumin uptake in the rabbit aortic
wall. Circ Res 1996; 79: 532-40.
12 Cheng C, Tempel D, van Haperen R, et al.
Atherosclerotic lesion size and vulnerability are
15. Prosi M, Zunino P, Perktold k, Quarteroni A.
Mathematical and numerical models for transfer of
low-density lipoproteins through the arterial walls: a
new methodology for the model set up with
applications to the study of disturbed luminal flow. J
Biomech 2005; 38: 903–17.
16. Dabagh M, Jalali P, Tarbell JM. The transport of LDL
across the deformable arterial wall: the effect of
endothelial cell turnover and intimal deformation
under hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol
2009; 297: H983–96.
17. Tronc F, Wassef M, Esposito B, Henrion D, Glagov S,
Tedgui A. Role of NO in flow-induced remodeling of
the rabbit common carotid artery. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 1996; 16: 1256-62.
18. Rosic M, Pantovic S, Lucic A, Ribarac-Stepic N,
Andjelkovic I. kinetics of thyroxine (T4) and
triiodothyronine (T3) transport in the isolated rat heart.
Exp Physiol 2001; 86: 13-8.
19. kostic MM, Rosic GL, Segal MB, Rosic MA. Biphasic
L-arginine uptake by the isolated guinea-pig heart. Exp
Physiol 1995; 80: 969-79.
20. Rosic M, Pantovic S, Rankovic V, Obradovic Z,
Filipovic N, kojic M. Evaluation of dynamic response
and biomechanical properties of isolated blood vessel.
J Biochem Biophys Methods 2008; 70: 966-72.
21. Rocha AP, Carvalho LC, Sousa MA, et al.
Endothelium-dependent vasodilator effect of Euterpe
oleracea Mart (Açai) extracts in mesenteric vascular
bed of the rat. Vascul Pharmacol 2007; 46: 97-104.
22. Soares de Moura R, Resende AC, Emiliano AF, et al.
The role of bradykinin, AT2 and angiotensin II on the
isolated mesenteric vascular bed of the rat. Br J
Pharmacol 2004; 141: 860-6.
23. Ralevic V. The involvement of smooth muscle P2X
receptors in the prolonged vasorelaxation response to
purine nucleotides in the rat mesenteric arterial bed. Br
J Pharmacol 2002; 135: 1988-94.
24. Lin SJ, Jan kM, Chien S. Role of dying endothelial
cells in transendothelial macromolecular transport.
Arteriosclerosis 1990; 10: 703–9.
13
doi:10.5937/mckg46-1188
COBISS . SR - ID 191582732
UDk. 615.262.1.036(497.11)"2005/2009"
STRUČNI RAD
Med. čas. 2012; 46(1): 14-18.
UPOTREBA NESTEROIDNIH ANTIINFLAMATORNIH LEKOVA NA
ODELJENJU OPŠTE I ENDOKRINE HIRURGIJE KLINIČKOG CENTRA
„KRAGUJEVAC“ U KRAGUJEVCU
Srđan Stefanović1, Slobodan S. Novokmet1, Nebojša Milivojević2, Slobodan M. Janković2
1Odsek za farmaciju, Medicinski fakultet, Univerzitet u Kragujevcu, Kragujevac
2Služba za kliničku farmakologiju, Klinički centar „Kragujevac“, Kragujevac
UTILIZATION OF NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS IN
GENERAL AND ENDOCRINE SURGERY WARD AT CLINICAL CENTER
“KRAGUJEVAC” IN KRAGUJEVAC
Srdjan Stefanovic1, Slobodan S. Novokmet1, Nebojsa Milivojevic2, Slobodan M. Jankovic2
of Pharmacy, Medical Faculty, University of Kragujevac, Kragujevac, Serbia
2Clinical Pharmacology Department, Clinical Center “Kragujevac”, Kragujevac, Serbia
1Department
SAŽETAK
ABSTRACT
Cilj. Cilj rada je da se utvrdi i analizira trend upotrebe
NSAIL na Odeljenju opšte i endokrine hirurgije Kliničkog
centra „Kragujevac“ u periodu 2005–2009. godina.
Metod. Sprovedena je studija utvrđivanja i praćenja
upotrebe lekove u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi prema
međunarodno usvojenoj metodologiji Svetske zdravstvene
organizacije zasnovanoj na izražavanju obima upotrebe
brojem utrošenih definisanih dnevnih doza (DDD) korišćenih
lekova na hiljadu bolesničkih dana.
Rezultati. Rezultati ove studije ukazali su na relativno
visok obim upotrebe NSAIL na jednom hirurškom odeljenju
ustanove u kojoj se obavlja zdravstvena delatnost na
sekundarnom i tercijernom nivou, uzevši u obzir da su na
osnovu upotrebe, u svakom posmatranom tromesečnom
periodu ovi lekovi svrstavani u grupu sa 90% udelom u
ukupnoj upotrebi. Zabeleženi porast upotrebe NSAIL u
periodu praćenja uklapa se globalni trend porasta upotrebe
ovih lekova u današnje vreme.
Zaključak. Studije o bolničkoj upotrebi NSAIL su kod nas
neophodne radi povećanja kliničke bezbednosti i kvaliteta
propisivanja lekova.
Ključne reči: farmaceutski preparati; lekovi na recept;
upotreba lekova; antiinflamatorni lekovi, nesteroidni;
specijalnosti, hirurške.
Objective. The aim of this study is to determine and analyze the trend of consumption of NSAIDs on the Department
of General and Endocrine Surgery, Clinical Center
“Kragujevac” for the five-year period (2005-2009.).
Method. The utilization study was conducted for
determining and monitoring the drug consumption in inpatient
medical institution according to the adopted methodology of
the World Health Organization based on the expression of
drug consumption in accordance with the number of defined
daily doses/1000 patients/day (DDD/1000 pat/day).
Results. The results of this study indicated a relatively
high rate of NSAIDs consumption in surgical department of
the institution which performs health practice at the
secondary and tertiary levels. According to the number of
DDD/1000 pat/day, the following NSAIDs were within the
DU 90% (drug utilization 90%): diclofenac and ketorolac.
Ibuprofen was the least applied NSAIDs for the entire period
of observation. The results are in accordance with the global
trend of increased consumption of NSAIDs.
Conclusion. Studies on inpatients utilization of NSAIDs
in our country are necessary to establish their safety and
quality of drug prescription.
Key words: pharmaceutical preparations; prescription
drugs; drug utilization; anti-inflammatory agents, nonsteroidal; specialties, surgical.
UVOD
njihove upotrebe prema standardizovanoj metodologiji
predstavlja jedan od oslonaca i neizbežan korak u okviru
procesa odlučivanja i planiranja strategije racionalizacije
lečenja. Praćenje upotrebe lekova u društvenoj zajednici i
stacionarnim zdravstvenim ustanovama kao važan
pokazatelj moguće neracionalne upotrebe lekova
omogućava identifikovanje i merenje primene skupih
medikamenata male efikasnosti, odnosno male terapijske
širine, zatim poređenje postojeće (stvarne) i očekivane
(zasnovane na učestalosti bolesti) upotrebe lekova u
određenoj populaciji pacijenata, i upoređivanje upotrebe
između različitih ustanova, regiona ili država.
Vreme u kome živimo karakteriše stalni porast
upotrebe lekova u prevenciji i terapiji raznovrsnih
patoloških stanja, praćen značajnim izdvajanjem novčanih
sredstava ne samo za nabavku lekova, nego i za tretman
neželjenih posledica njihove često neracionalne primene,
što u velikoj meri opterećuje ograničene zdravstvene
budžete i društvo u celini (1). S tim u vezi, savremeni
zdravstveni sistemi, naročito oni zasnovani na načelu
solidarnosti i uzajamnosti, kakav je i u našoj zemlji,
neprestano su suočeni sa izazovom efikasne kontrole
korišćenja lekova; u takvoj situaciji, utvrđivanje i praćenje
Primljen/Received: 11.11.2011.
Prihvaćen/Accepted: 12.01.2012.
14
Doc. dr Slobodan Novokmet
Odsek za farmaciju, Medicinski fakultet Univerziteta u kragujevcu
Svetozara Markovića 69, 34000 kragujevac
E-mail: [email protected]
Tel.: 034306800 lok. 221; Faks: 034306800 lok.112
doi:10.5937/mckg46-1188
COBISS . SR - ID 191582732
UDk. 615.262.1.036(497.11)"2005/2009"
Med. čas. 2012; 46(1): 14-18.
već i delatnost koja se obavlja na sekundarnom nivou, tj. u
opštoj bolnici (s obzirom da na teritoriji grada kragujevca
opšta bolnica ne postoji).
Među lekovima koji imaju znatan udeo u ukupnoj
upotrebi u jednoj sredini posebno se ističe velika
farmakološka grupa nesteroidnih antiinflamatornih lekova
(NSAIL). Zahvaljujući svom pouzdanom analgetskom,
antizapaljenskom i antipiretičkom dejstvu, NSAIL predstavljaju jednu od najpropisivanijih grupa lekova širom
sveta (2), a zbog dostupnosti odgovarajućih oblika u
slobodnoj prodaji pacijenti ih često koriste i u
samolečenju, tako da su ovi lekovi praktično sastavni deo
gotovo svake kućne apoteke (3). Međutim, ono što
svakako dosta zabrinjava stručnu javnost u današnje
vreme, s obzirom na moguća ozbiljna neželjena dejstva
NSAIL (gastrointestinalna krvarenja, oštećenje bubrežne i
hepatične funkcije, i kardiovaskularne komplikacije), je
rastuća upotreba ovih lekova, kojom su neretko
obuhvaćeni i visokorizični pacijenti (2, 4, 5).
Podaci o utrošku lekova na odeljenju dobijeni su iz
mesečnih izveštaja o upotrebi, koji se redovno dostavljaju
nadležnim stručnim i rukovodećim organima kliničkog
centra. konkretni proračuni prema DDD metodologiji
vršeni su zasebno za tromesečne periode (kvartale) u toku
jedne kalendarske godine, na sledeći način: Prvo su
sabirane sve utrošene količine leka u toku 3 meseca
izražene u prirodnim jedinicama (miligramima), koje su
zatim konvertovane u broj utrošenih DDD, pri čemu su
DDD preuzete sa liste lekova koji se izdaju o trošku
Republičkog zavoda za zdravstveno osiguranje (9); na
kraju, utrošena količina DDD standardizovana je na 1000
bolesničkih dana. Nakon izračunavanja upotrebe, svi
lekovi su prema anatomsko-terapijskoj klasifikaciji (ATC)
svrstavani u tabelu, iz koje su izdvajani oni čija upotreba
čini 90% od ukupne upotrebe lekova u posmatranom
periodu. Svi proračuni upotrebe rađeni su u programu
Microsoft Excell, verzija 2003.
kada je u pitanju upotreba NSAIL u bolnici, važno je
naglasiti da osim farmakoloških karakteristika i cene,
izbor leka značajno opredeljuje i dostupnost odgovarajućeg farmaceutskog oblika za parenteralnu primenu. U
hirurškim disciplinama ovi lekovi, iako imaju slabije
analgetsko dejstvo, u znatnoj meri su smanjili potrebu za
primenom (punih doza) toksičnijih opioidnih analgetika u
lečenju različitih bolnih stanja, uključujući i tretman
postoperativnog bola, gde se posebno ističe ketorolak kao
najjači analgetik u grupi NSAIL (6–8). Osim ketorolaka,
parenteralno se mogu koristiti i diklofenak, ketoprofen i
meloksikam, pri čemu problem predstavlja činjenica da je
u odnosu na druge lekove iz ove grupe, primena
ketorolaka, ketoprofena, pa i diklofenaka, povezana sa
većim rizikom od ispoljavanja karakterističnih neželjenih
dejstava neselektivnih inhibitora cikloksigenaze (8).
Dobijeni rezultati o upotrebi dalje su statistički
analizirani i prikazani tabelarno i grafički. Upoređivana je
prosečna kvartalna upotreba u toku jedne kalendarske
godine (srednja vrednost DDD/1000 bolesničkih dana po
kvartalu) između pojedinih lekova za svaku godinu
zasebno, odnosno između različitih kalendarskih godina u
toku perioda posmatranja za svaki lek ponaosob, pri čemu
je normalnost raspodele, s obzirom na veličinu uzorka (<
50), ispitivana Shapiro–Wilk testom. Značajnost razlika
testirana je jednosmernom analizom varijanse (ANOVA
testom) u slučaju normalne raspodele, odnosno
neparametrijskim Kruskal–Wallis testom ako rezultati nisu
pratili normalnu distribuciju. Razlike su smatrane
značajnim za nivo verovatnoće nulte hipoteze manji od 5
% (r < 0,05). Sve statističke analize obavljene su u
programu SPSS, verzija 18.
Cilj ovog stručnog rada je da utvrdi i analizira trend
upotrebe NSAIL na Odeljenju opšte i endokrine hirurgije
kliničkog centra „kragujevac“ u periodu 2005–2009.
godina.
MATERIJAL I METODE
REZULTATI
Sprovedena je studija utvrđivanja i praćenja upotrebe
lekove u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi prema međunarodno usvojenoj metodologiji Svetske zdravstvene
organizacije zasnovanoj na izražavanju obima upotrebe
brojem utrošenih definisanih dnevnih doza (DDD)
korišćenih lekova na hiljadu bolesničkih dana. Retrospektivno, praćenjem je obuhvaćen petogodišnji period
(2005–2009) upotrebe NSAIL na Odeljenju opšte i
endokrine hirugije Hirurške klinike kliničkog centra u
kragujevcu. Na ovom odeljenju kapaciteta 16 bolničkih
postelja, sprovodi se operativno lečenje raznovrsnih
oboljenja u domenu opšte hirugije, koje u skladu sa
uslugama koje pruža klinički centar u kragujevcu u
okviru postojeće organizacije sistema zdravstvene zaštite,
ne obuhvata samo uže-specijalističku hiruršku delatnost,
Na Odeljenju opšte i endokrine hirurgije Hirurške
klinike kliničkog centra u kragujevcu u periodu
2005–2009. godina primenjivana su samo tri leka iz grupe
NSAIL, i to: diklofenak u ampulama i tabletama, ampule
ketorolaka i tablete ibuprofena. Prema broju utrošenih
DDD na 1000 bolesničkih dana, u prve tri godine praćenja
(2005–2007) najviše je korišćen diklofenak, da bi nakon
toga vodeću ulogu u upotrebi preuzeo ketorolak;
ibuprofen je najmanje primenjivan NSAIL u celokupnom
periodu posmatranja (tabela 1). Na osnovu obima
upotrebe, diklofenak i ketorolak (koji je uvršten u listu
lekova bolnice početkom 2006.godine) su u svim
kvartalima pripadali grupi lekova čiji je udeo u ukupnoj
upotrebi iznosio 90%.
15
doi:10.5937/mckg46-1188
COBISS . SR - ID 191582732
UDk. 615.262.1.036(497.11)"2005/2009"
Med. čas. 2012; 46(1): 14-18.
Tabela 1. Upotreba NSAIL na Odeljenju opšte i endokrine hirurgije Kliničkog centra „Kragujevac“ u periodu 2005–2009.
DISKUSIJA
Prosečna kvartalna upotreba diklofenaka i ibuprofena
na godišnjem nivou nije se značajno razlikovala između
raličitih kalendarskih godina u toku perioda posmatranja,
dok je u slučaju ketorolaka zabeležen značajan porast
upotrebe iz godine u godinu (tabela 1 i slika 1). Razlika u
prosečnoj kvartalnoj upotrebi između pojedinih lekova
bila je značajna za svaku kalendarsku godinu u toku
perioda praćenja (tabela 1).
Rezultati ove studije ukazali su na relativno visok
obim upotrebe NSAIL na jednom hirurškom odeljenju
ustanove u kojoj se obavlja zdravstvena delatnost na
sekundarnom i tercijernom nivou, uzevši u obzir da su na
osnovu upotrebe, u svakom posmatranom tromesečnom
periodu ovi lekovi svrstavani u grupu sa 90% udelom u
ukupnoj upotrebi. Uprkos tome što su danas relativno
dobro definisani faktori rizika za ispoljavanje ozbiljne
toksičnosti NSAIL, kako oni vezani za karakteristike
pojedinih lekova, tako i oni koji se odnose na osobenosti
pacijenata, što je dovelo do pojave novih, potencijalno
bezbednijih medikamenata iz ove grupe na tržištu
prevashodno u smislu manje gastrointestinalne
toksičnosti, neke ustaljene navike u upotrebi ovih lekova i
sa kvalitativnog i kvantitativnog aspekta nisu se značajno
promenile (5).
Najviše su korišćeni ketorolak, koji jeste snažan
analgetik u grupi NSAIL, ali je i jedan od najtoksičnijih,
zbog čega je njegova upotreba prema važećim
preporukama znatno ograničena, kako u pogledu doze,
tako i u odnosu na dužinu primene (uz napomenu da je
usled inhibitornog dejstva na agregaciju trombocita ovaj
lek kontraindikovan pre i intraoperativno, kao i
Slika 1. Prosečna kvartalna upotreba NSAIL na
godišnjem nivou u periodu 2005–2009.
16
doi:10.5937/mckg46-1188
COBISS . SR - ID 191582732
UDk. 615.262.1.036(497.11)"2005/2009"
Med. čas. 2012; 46(1): 14-18.
posleoperativno kod pacijenata podvrgnutih intervencijama sa visokim rizikom od krvarenja) (8), i diklofenak,
koji je prema riziku od neželjenih efekata svrstan u
kategoriju NSAIL sa umerenim rizikom (8). Ibuprofen,
čija je primena u uobičajenim dozama povezana sa
najmanjim rizikom od gastrointestinalnih krvarenja od
svih neselektivnih inhibitora ciklooksigenaze (8),
najmanje je upotrebljavan, što delom može biti posledaca
nedostatka odgovarajućeg oblika za intravensku primenu
na tržištu.
Zabeleženi porast upotrebe NSAIL u periodu praćenja,
uklapa se u opšti, globalni trend porasta upotrebe ovih
lekova u današnje vreme (5, 10), uz napomenu da su
studije o bolničkoj upotrebi NSAIL i kod nas i u svetu
oskudne, tako da se navedena konstatacija zasnovana na
poređenju sa utrošcima ostvarenim u društvenoj zajednici.
Međutim, u ovoj studiji porast upotrebe NSAIL ostvaren
je na račun veće upotrebe ketorolaka, što se i moglo
očekivati nakon uvođenja leka na bolničku listu s obzirom
na njegovo indikaciono područje, dok je dinamika
upotrebe diklofenaka i ibuprofena imala jedan stabilan
nivo tokom perioda posmatranja, bez značajnih izmena,
kako je pokazano i u drugim sličnim istraživanjima
sprovedenim na teritoriji naše zemlje (10, 11).
Isto tako, zanimljivo je da u toku perioda praćenja
uopšte nisu korišćeni selektivni inhibitori ciklooksigenaze-2 (lekovi sa znatno manjim rizikom od gastrointestinalne toksičnosti u odnosu na konvencionalne NSAIL),
poput meloksikama ili nimesulida, iako su bili lako
dostupni za primenu nakon uvođenja na listu lekova
bolnice, pri čemu je meloksikam uvršten i u obliku za
parenteralnu upotrebu. U drugim istraživanjima koja su se
bavila utvrđivanjem i praćenjem upotrebe NSAIL, po
ovom pitanju dobijeni su različiti rezultati: s jedne strane,
uvođenje selektivnih inhibitora ciklooksigenaze-2
rezultiralo je značajnim porastom njihove upotrebe (5,
12), dok u drugim okolnostima to nije bio slučaj, pri čemu
njihova pojava nimalo nije ugrozila suverenost upotrebe
konvencionalnih, neselektivnih inhibitora ciklooksigenaze, diklofenaka i ibuprofena (10, 11).
Na osnovu iznetih činjenica može se smatrati da
nesteroidni antiinflamatorni lekovi ostvaruju značajnu
upotrebu u bolničkim uslovima, u okviru koje i dalje
dominira upotreba konvencionalnih lekova iz ove grupe.
Pri tome, odluka o primeni NSAIL izgleda da je uglavnom
determinisana subjektivnim stavovima i navikama
propisivača, tako da je potrebno i dalje raditi na njihovoj
edukaciji u cilju unapređenja racionalne upotrebe ovih
terapijski svakako značajnih, ali nimalo bezazlenih
lekova.
Sprovodjenje studija o upotrebi lekova metodologijom
korišćenom u ovom radu je od osobitog značaja. Ovakve
studije u našoj i zemljama okruženja nisu česte (13, 14), a
donose nam veoma korisne informacije u cilju planiranja
edukativnih intervencija. Podaci o primeni lekova na
nacionalnom nivou (15) tada mogu da budu važan orijentir
za medjusobnu komparaciju opštih i lokalnih prilika u
propisivačkoj praksi. Obezbedjivanje ovih saznanja, u
integraciji sa individualnim potrebama pojedinačnih
bolesnika (16), su dobar put ka racionalizaciji farmakoterapije u skladu sa najvišim važećim standardima.
SKRAćENICE
ATC – Anatomsko-terapijska klasifikacija
DDD – Dnevne definisane doze
NSAIL – Nesteroidni antinflamtorni lekovi
LITERATURA
1. Rational use of medicines: progress in implementing the
WHO medicines strategy. Report by the Secretariat,
EB118/6. Geneva: World Health Organization, 2006.
2. Dubois R, Melmed G, Henning J, Bernal M. Risk of
upper gastrointestinal injury and events in patients
treated with cyclooxygenase (COX)-1/COX-2 nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs), COX-2
selective NSAIDs, and gastroprotective cotherapy - an
appraisal of the literature. J Clin Rheumatol 2004; 10:
178–89.
3. De Bolle L, Mehuys E, Adriaens E, Remon JP, Van
Bartel L, Christiaens T. Home medication cabinets and
self-medications: a source of potential health threats?
Ann Pharmacother 2008; 42: 572–9.
4. Barozzi N, Tett S. What happened to the prescribing of
other COX-2 inhibitors, paracetamol and non-steroidal
antiinflammatory drugs when rofecoxib was
withdrawn in Australia? Pharmacoepidemiol Drug Saf
2007; 16: 1184–91.
5. Inotai A, Hankó B, Mészáros А. Trends in the nonsteroidal anti-inflammatory drug market in six CentralEastern European countries based on retail information. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010; 19: 183–90.
6. Brown Ak, Christo PJ, Wu CL. Strategies for
postoperative pain management. Best Pract Res Clin
Anaesthesiol 2004; 18: 703–17.
7. Myles PS, Power I. Clinical update: postoperative
analgesia. Lancet 2007; 369: 810–12.
8. Sweetman SC, ed. Martindale: the complete drug
reference 36. London: Pharmaceutical Press, 2009.
(CD-ROM).
9. Pravilnika o Listi lekova koji se propisuju i izdaju na
teret sredstava obaveznog zdravstvenog osiguranja.
Beograd: Republički fond za zdravstveno osiguranje
Republike Srbije, 2012. (http:// www.rfzo.rs/index.php/
lekovi-actual/ll29032012).
17
doi:10.5937/mckg46-1188
COBISS . SR - ID 191582732
UDk. 615.262.1.036(497.11)"2005/2009"
Med. čas. 2012; 46(1): 14-18.
jalnoj regiji – analiza bolničke serije slučajeva. PONS
Med Čas 2010; 7: 9–15.
10. Mijatović V, Ćalasan J, Horvat O, Sabo A, Tomić Z,
Radulović V. Consumption of non-steroidal antiinflammatory drugs in Serbia: a comparison with
Croatia and Denmark during 2005–2008. Eur J Clin
Pharmacol 2011; 67: 203–7.
11. Ćalasan J, Mijatović V, Horvat O, Varga J, Sabo A,
Stilinović N. The outpatient utilization of non-steroidal
anti-inflammatory drugs in South Bačka District,
Serbia. Int J Clin Pharm 2011; 33: 246–51.
12. Jose VM, Thomas Antony T. Recent trends in the
utilization of „NSAIDS“ in a tertiary care hospital.
Indian J Pharmacol 2003; 35: 318–19.
13. Milovanović M, Milovanović DR, Ružić-Zečević D.
Farmakoterapija abscesa i flegmona u maksilofaci-
14. Muratović M. Potrošnja lekova u apoteci države na
Balkanu koja je u socioekonomskoj tranziciji. PONS
Med Čas 2011; 8: 14–7.
15. Tešić D, Stojadinović T, Anđelković J. Primena
elektronskog poslovanja kod praćenja prometa i
potrošnje lekova za humanu upotrebu u Republici
Srbiji. Racionalna Terapija 2011; 3: 7–15.
16. Milovanović JR, Janković SM. Naša iskustva u
terapijskom monitoringu lekova. Med Čas 2006; 1–2:
19–23.
18
STRUČNI RAD
Med. čas. 2012; 46(1): 19-23.
doi:10.5937/mckg46-2100
COBISS . SR - ID 191576076
UDk. 616.36-002-056.83
FAKTORI RIZIKA ZA OBOLEVANJE OPIJATSKIH ZAVISNIKA OD
HEPATITISA C
Goran Vasić1, Goran Mihajlović2, Milosav Rafajlović1
1Psihijatrijska služba, Zdravstveni centar, Valjevo
2Klinika za psihijatriju, Medicinski fakultet u Kragujevcu i Klinički centar „Kragujevac“, Kragujevac
RISK FACTORS FOR MORBIDITY OF HEPATITIS C IN OPIATE ADDICTS
Goran Vasic1, Goran Mihajlovic2, Milosav Rafajlovic1
1Psychiatry Service, Health Centre, Valjevo, Serbia
2Psychiatry Clinic, Medical Faculty and Clinical Centre “Kragujevac”, Kragujevac, Serbia
SAŽETAK
ABSTRACT
Cilj. Cilj rada jeste prezentacija rezultata serološkog
ispitivanja na HCV kod opijatskih zavisnika na metadonskom
programu.
Metod. Serološko testiranje ispitanika koji su na
tretmanu u Metadonskom centru Psihijatrijske službe
Zdravstvenog centra u Valjevu bilo je sprovedeno u periodu
od 1. jula 2008. do 30. juna 2010. godine. Za potrebe ove
studije korišćen je odgovarajući upitnik („Pompidou“
upitnik), dizajniran za istraživanja zavisnosti od psihoaktivnih supstanci. Ispitanici su podeljeni u dve grupe u
zavisnosti od načina uzimanja opijata. Sprovedeno je
poređenje, u odnosu na serološki status i druge prediktore, sa
unutargrupnom analizom za intravenske zavisnike. Za
statističku obradu podataka korišćen je metod deskriptivne
analize i testiranja hipoteze, sa verovatnoćom od p=< 0,05.
Rezultati. Serološko ispitivanje je urađeno kod 72
ispitanika muškog pola. Ispitanici su podeljeni na dve grupe:
grupa A – intravenski zavisnici (58 osoba) i grupa B –
zavisnici koji opijate nisu uzimali intravenski (14
pacijenata). Iz grupe A kod ukupno 37 ispitanika (63,79%)
dijagnostikovan je pozitivan nalaz na HCV, a u grupi B kod
4 ispitanika (28,57%) pronađen je HCV, što je bila statistički
značajna razlika (χ2 = 4,36; p = 0,037). Unutargrupna
analiza kod intravenskih zavisnika pokazala je značajnu
povezanost HCV serološkog statusa i sledećeg: najviši stepen
obrazovanja (χ2 = 7,59; p = 0,023), korišćenje zajedničkog
pribora (χ2 = 5,35; p = 0,020) i trajanje intravenskog
uzimanja (χ2 = 4,25; p = 0,039).
Zaključak. Intravensko uzimanje opijata znatno utiče na
HCV infekciju, pri čemu neki bihejvioralni i
sociodemografski faktori povećavaju taj rizik.
Ključne reči: hepatitis C; oboljenja povezana sa
opioidima; faktori rizika.
Objective. The aim of this paper is to present the results
of serological testing for HCV infection in opiate addicts on
methadone maintenance treatment.
Method. Serological testing of subjects who were on
treatment at Methadone Center, Psychiatry Service of Health
Centre in Valjevo was performed between 01/07/2008 and
30/06/2010. For the purpose of this study we used the
appropriate questionnaire (Pompidou questionnaire),
designed for psychoactive substance abuse researches. The
subjects were divided into two groups according to the way
opiates were taken. Comparison was made, according to
serological status and other predictors, with subgroup
analysis for intravenous abusers. Descriptive analysis and
hypothesis testing were used for statistical calculations, with
a probability of p = <0.05.
Results. Serological testing was performed on 72 male
subjects. The subjects were divided as follows: 58 people in
Group A (intravenous addicts) and 14 patients in Group B
(addicts who had not been taking opiates intravenously). The
total of 37 subjects from Group A (63.79%) were diagnosed
with positive finding of HCV, whereas the HCV was found in
4 subjects (28.57%) from Group B, which was a statistically
significant difference (χ2=4.36, p=0.037<0.05). Subgroup
analysis of intravenous addicts showed significant
relationships between HCV serological status and the
following: the highest degree of education (χ2=7.59;
p=0.023<0.05), use of common equipment (χ2=5.35;
p=0.020<0.05) and duration of intravenous consumption
(χ2=4.25; p=0.039).
Conclusion. Intravenous consumption of opiates shows
significant association with HCV infection while some
behavioral and socio-demographic factors increase the risk.
Key words: hepatitis C; opioid-related disorders; risk
factors.
UVOD
Istraživanja pokazuju da je intravensko korišćenje
psihoaktivnih supstanci (PAS), ključno u širenju infekcije
hepatitisa C (HCV) u svetu. Smatra se da je ova bolest
četiri puta više zastupljena od HIV infekcije, i da je
obolelo preko 5 miliona Amerikanaca i oko 170 miliona
ljudi u svetu. U razvijenim zemljama najveći broj obolelih
Primljen/Received: 02.02.2011.
Prihvaćen/Accepted: 07.12.2011.
od HCV regrutuje se iz grupa intravenskih zavisnika (1).
Tri od četiri osobe obolele od HCV su intravenski
zavisnici (2), pri čemu ostali putevi prenosa infekcije
uključuju transmisiju preko zaražene krvi i terapijskih
produkata, seksualnim putem, ili vertikalnu transmisiju (sa
majke na dete). Rizik od pojave HCV infekcije kod
19
Dr Goran Vasić
Oslobodioci Valjeva 48/9, 14000 Valjevo
Tel: +381638667028, E-mail: [email protected]
doi:10.5937/mckg46-2100
COBISS . SR - ID 191576076
UDk. 616.36-002-056.83
Med. čas. 2012; 46(1): 19-23.
intravenskih zavisnika se povećava ukoliko je duži vek
konzumiranja PAS (3). Intranazalna (ušmrkavanje) i
oralna administracija PAS takođe su mogući putevi
prenosa HCV, pri čemu se smatra da se zaražene partikule
krvi mogu preneti putem razmene pribora za ovaj vid
konzumiranja (4).
HCV je glavni uzrok hroničnih oboljenja jetre. Smatra
se da će se u periodu od 10 do 20 godina kod 20–50%
obolelih razviti ciroza jetre. kod 5–10% obolelih od HCV
najverovatnije će se razviti maligno oboljenje jetre
(hepatocelularni karcinom), a očekuje se da će se u
narednom periodu povećati broj smrtnih slučajeva koji su
povezani sa HCV (5).
Veliki broj projekata koji su realizovani ciljano je
omogućavao intravenskim korisnicima da koriste sterilan
pribor za aplikaciju i smanje rizično ponašanje, što je
nesumnjivo doprinelo smanjenju transmisije virusnih
bolesti (6). Supstitucioni, metadonski program održavanja
koji se koristi u tretmanu opijatskih zavisnika, ima
dokazanu efikasnost u smanjenju rizika prenosa
infektivnih bolesti među klijentima, korekcijom rizičnog
ponašanja intravenskih zavisnika (7).
Cilj rada jeste prezentacija rezultata serološkog
ispitivanja opijatskih zavisnika na metadonskom
supstitucionom programu i faktora rizika koji utiču na
obolevanje od HCV infekcije.
u okviru grupe intravenskih zavisnika (grupa A) urađeno
poređenje u odnosu na serološko testiranje i rizično
ponašanje ispitanika, kao i povezanost seroprevalence sa
njihovim sociodemografskim obeležjima. Za statističku
obradu podataka korišćen je programski paket SPSS 13.0
for Windows.
REZULTATI
U grupi A (intravenski zavisnici) bilo je 58 ispitanika,
a u grupi B (zavisnici koji opijate nisu uzimali intravenski)
14 ispitanika. U proseku ispitanici iz A grupe su bili 2
godine mlađi u odnosu na ispitanike iz grupe B, ali nema
statistički značajne razlike (t = 0,880; p = 0,382). Ispitanici
iz grupe A su prosečno kraće uzimali primarnu PAS, pri
čemu nema statistički značajne razlike (t = 0,820; p =
0,415). kao tri najuticajnija faktora, koji su uslovili
uzimanje PAS, ispitanici iz grupe A navode: uticaj
vršnjaka ili partnera, znatiželju i neznanje o štetnim
posledicama. Ispitanici iz grupe B navode sledeće faktore:
uticaj vršnjaka ili partnera, znatiželju i psihološke
probleme. Ispitanici su navodili tri faktora za koje
smatraju da su bili presudni za početak uzimanja PAS
(tabela 1).
Tabela 1. Tri najuticajnija faktora za uzimanje PAS.
BOLESNICI I METODE
Zbog svog rizičnog ponašanja koje se odnosi na
upotrebu zajedničkog nesterilnog pribora za intravensku
aplikaciju opijata, sklonosti ka menjanju partnera u okviru
svojih grupa u sklopu neodgovornog „životnog stila“, kod
zavisnika se evidentira visoka učestalost virusnih infekcija
(8–10). Zbog takvog trenda se i primenjuju različiti
programi za smanjenje štetnih posledica zloupotrebe PAS.
Naše istraživanje obuhvata serološko ispitivanje na
HCV opijatskih zavisnika koji su na tretmanu u
Metadonskom centru Psihijatrijske službe Zdravstvenog
centra u Valjevu u periodu od 1. jula 2008. do 30. juna
2010. godine. Osim toga određene su njihove
sociodemografske karakteristike, kao i faktori koji su
povezani sa zloupotrebom PAS. Za ispitivanje je korišćen
upitnik sa osnovnim podacima o zavisnicima u programu
lečenja („Pompidou“ upitnik), koji se koristi u mnogim
evropskim zemljama s ciljem da se utvrdi: rasprostranjenost zloupotrebe PAS, modalitet njihovog korišćenja i
prateće štetne posledice. Serološko ispitivanje je urađeno
kod 72 ispitanika muškog pola. Testirani ispitanici
podeljeni su na dve grupe u odnosu na način uzimanja
opijata (grupa A – intravenski zavisnici i grupa B –
zavisnici koji opijate nisu uzimali intravenski). Urađena je
komparacija ove dve grupe u odnosu na sociodemografske
karakteristike i trajanje uzimanja primarne PAS. Potom je
Od 72 testirana ispitanika, 41 (56,94%) ispitanik bio je
pozitivan na HCV. Iz grupe A kod 37 ispitanika (63,79%)
dijagnostikovan je pozitivan nalaz na HCV, a u grupi B
kod 4 ispitanika (28,57%), što je statistički značajna
razlika (χ2 = 4,36, p = 0,037). Pri tome, intravenski
zavisnici imaju 4,4 puta veću verovatnoću da obole nego
zavisnici koji nisu uzimali opijate intravenski (OR = 4,4).
Analizom uticaja varijabli intravenskih zavisnika na
serološki status dobijeni su sledeći pokazatelji: isti broj
intravenskih zavisnika nalazi se u grupi mlađoj ili starijoj
od 30 godina, pri čemu je u grupi ispitanika mlađoj od 30
godina 19 ispitanika (65,51%) pozitivno na testiranju. Od
37 ispitanika koji su stari klijenti 25 ispitanika (67,57%) je
seropozitivno, a od 21 ispitanika koji su novi klijenti njih
12 (57,14%) je seropozitivno. U odnosu na najviši stepen
obrazovanja seropozitivno je svih 10 ispitanika koji su se
školovali manje od 8 godina, 26 ispitanika (57,78%) od 45
20
doi:10.5937/mckg46-2100
COBISS . SR - ID 191576076
UDk. 616.36-002-056.83
Med. čas. 2012; 46(1): 19-23.
ispitanika sa završenom srednjom školom i jedan ispitanik
(33,33%) sa završenom visokom školom pozitivan je na
HCV. Od 23 ispitanika, koji materijalnu situaciju primarne
porodice ocenjuju kao prosečnu, njih 13 (56,52%)
pozitivno je na HCV, kao i 24 ispitanika (68,57%) od 35
ispitanika koji materijalnu situaciju ocenjuju kao
ispodprosečnu. Najveći broj intravenskih ispitanika je
nezaposlen. Od njih 40 seropozitivno je 25 (62,50%)
ispitanika. Neoženjeno je 38 intravenskih ispitanika, u
braku 13, a rastavljeno njih 7. Od neoženjenih njih
seropozitivno je 25 (64,10%), od rastavljenih 6 (85,71%),
a od onih u braku pozitivno na HCV je 6 ispitanika
(46,15%). Najveći procenat seropozitivnih ispitanika
(73,68%) registruje se u grupi ispitanika čiji su roditelji
saznali za probleme zloupotrebe posle 2–3 godine. Od 50
ispitanika koji intravenski konzumiraju opijate duže od 1
godine 35 (70%) ispitanika je pozitivno, a od 31 ispitanika
koji je koristio zajednički pribor 24 (77,41) ima pozitivan
serološki nalaz. U odnosu na evidentirane varijable
statistički značajna razlika se pokazuje kod poređenja u
odnosu na najviši stepen obrazovanja ispitanika (χ2 = 7,59;
p = 0,023 < 0,05), trajanje intravenskog uzimanja (χ2 =
4,25; p = 0,039 < 0,05) i korišćenje zajedničkog pribora
(χ2 = 5,35; p = 0,020 < 0,05) (tabela 2).
DISKUSIJA
Zloupotreba opijata povezana je sa rizičnim
ponašanjem koje dovodi do širenja infektivnih bolesti kao
što je hepatitis C, posebno kod intravenskih zavisnika, pri
Tabela 2. Povezanost seroprevalence HCV sa karakteristikama intravenskih zavisnika
21
doi:10.5937/mckg46-2100
COBISS . SR - ID 191576076
UDk. 616.36-002-056.83
Med. čas. 2012; 46(1): 19-23.
kroz najveći deo svog adolescentnog perioda. Ove faze se
odlikuju emocionalnim problemima, pogrešnim obrascima ponašanja, sklonošću ka identifikaciji sa pogrešnim
uzorima i grupama, prvim sudskim problemima,
porodičnim sukobima i drugo. U takvim odnosima teško je
ostvariti adekvatne bračne relacije i one su uglavnom
usmerene ka partnerima koji takođe nisu dostigli
adekvatne socijalne pozicije.
čemu su mnogobrojna istraživanja pokazala da je 50–90%
ovih konzumenata seropozitivno (11–14). U našem
istraživanju u grupi intravenskih zavisnika 63,79%
ispitanika je pozitivno na HCV, pri čemu je verovatnoća za
obolevanje 4,4 puta veća nego kod ispitanika koji opijate
nisu uzimali intravenski. Visoka prevalenca među
intravenskim korisnicima rezultat je perzistencije infekcije
HCV i stvaranja velikog rezervoara potencijalno zaraženih
lica u zajednici, kao i pružanjem više mogućnosti za
transmisiju (15).
Navodeći faktore koji su uticali na početak zloupotrebe
PAS ispitanici su kao presudne navodili uticaj vršnjaka ili
partnera i znatiželju, pri čemu se u sklopu biopsihosocijalne uslovljenosti nastanka bolesti zavisnosti, mora
naglasiti kulturološki i socijalni ambijent. Izmena
životnog stila, izolacija ili pripadnost marginalnim
grupama, potreba da se svakodnevne aktivnosti zamene
akcijama za nabavku opijata, strah od apstinencijalne
krize, menjaju dotadašnje ponašanje zavisnika. Pri tome,
nema statistički značajne razlike u odnosu na prosečno
vreme trajanja uzimanja primarne PAS (većina zavisnika i
počinje sa uzimanjem opijata ušmrkavanjem), što može da
ukaže na to da je bitan period od početka intravenskog
uzimanja.
Istraživanja pokazuju da postoji široka varijabilnost u
odnosu na prosečno vreme za HCV konverziju od početka
intravenskog uzimanja u intervalu od jedne do pet godina,
što se često objašnjava individualnim karakteristikama
kao što su učestalost ubrizgavanja PAS, broj partnera,
korišćenje zajedničkog pribora (16, 17). U našem
istraživanju u grupi intravenskih zavisnika se evidentira
statistički značajna razlika u odnosu na trajanje
intravenskog uzimanja PAS i korišćenje zajedničkog
pribora, što ukazuje na to da ove varijable utiču na
povećanje seropozitivnosti ispitanika. Infekcija se može
preneti, osim preko igle i špriceva, i preko pribora za
indirektnu razmenu (kašike, posude, filteri...) (18). Zbog
svog rizičnog ponašanja – upotrebljavanja nesterilnih
igala i ostalog pribora za intravensku administraciju, i
njihove međusobne razmene, zavisnici predstavljaju
grupu u kojoj je povećana izloženost za nastanak mnogih
virusnih infekcija (19–21).
Većina intravenskih zavisnika iz našeg istraživanja je
ranije lečena, pri čemu se poštuju uputstva da se u
metadonski program uključuju zavisnici koji su ranije
imali neefikasne tretmane za odvikavanje i nestabilne
periode apstinencije. Takođe, većina ima završenu srednju
školu, a statistički značajna razlika se evidentira u odnosu
na najviši stepen obrazovanja i seropozitivnost na HCV.
Svi intravenski zavisnici koji nisu imali završenu osnovnu
školu su pozitivni, što se može tumačiti nedovoljnom
edukacijom, nesređenim porodičnim odnosima, oskudnim
socijalnim relacijama. Najveći broj intravenskih zavisnika
nije u braku. Opijatski zavisnici prolaze turbulentne faze
Detaljno poznavanje faktora rizika kod osoba sa
bolestima zavisnosti je od posebnog interesa (22). Ono
omogućava preduzimanje savremenih terapijskih
modaliteta, uključujući i infekcije virusima hepatitisa (23).
Uvođenje supstitucione terapije u tretman opijatskih
zavisnika predstavljalo je odgovor na porast virusnih
infekcija zbog rizičnog ponašanja ove populacione grupe,
kao i želju da se utiče na njihovo kriminogeno ponašanje i
da se smanje sudski problemi. Osim toga, praćenjem
utvrđenih smernica zavisnicima su omogućeni adekvatna
socijalna rehabilitacija i praćenje kroz zdravstveni sistem
(24). Edukativni programi usmereni na preventivno
delovanje, kao što su aktivnost u široj zajednici na
promociji zdravlja i zdravih načina ponašanja ali i stavova
pacijenata utemeljenih na boljoj komunikaciji sa lekarima,
trenutno su najefikasniji (25, 26). Ograničena efikasnost
farmakološkog tretmana infekcije HCV, upućuje na
programe lečenja u kojima će bitan oslonac predstavljati
upoznavanje zavisnika sa posledicama rizičnog ponašanja,
kao i na očuvanje njihovog zdravlja koliko je to moguće
(27).
U zaključku, intravensko konzumiranje opijata je
značajan faktor koji dovodi do povećanog broja obolelih
od virusnih infekcija. Buduća istraživanja, sa većim
brojem ispitanika uključenih u metadonski supstitucioni
program lečenja, trebalo bi da potvrde uticaj rizičnog
ponašanja opijatskih zavisnika na porast HCV infekcija,
kao i da naglase značaj organizovanog lečenja zavisnika.
LITERATURA
1. Brian RE, Michael RC. Injection drug users: the
overlooked core of the hepatitis C epidemic. Clin
Infect Dis 2006; 42: 673–6.
2. Zou S, Forrester L, Giulivi A. Hepatitis C update. Can
J Public Health 2003; 94: 127–9.
3. Smyth BP, Barry J, keenan E. Irish injecting drug
users and hepatitis C: the importance of the social
context of injecting. Int J Epidemiol 2005; 34: 166–72.
4. Tortu S, McMahon J, Pouget E, Hamid R. Sharing of
noninjection drug-use implements as a risk factor for
hepatitis C. Subst Use Misuse 2004; 39: 211–24.
5. Remis R. A study to characterize the epidemiology of
hepatitis C infection in Canada, 2002. Final report.
Ottawa: Health Canada, 2004.
22
doi:10.5937/mckg46-2100
COBISS . SR - ID 191576076
UDk. 616.36-002-056.83
Med. čas. 2012; 46(1): 19-23.
users in Dublin. J Epidemiol Commun Health 2003;
57: 310–1.
17. Hahn JA, Page Shafer k, Lum PJ, et al. Hepatitis C
virus seroconversion among young injection drug
users: relationships and risks. J Infect Dis 2002; 186:
1558–64.
18. Crofts N, Caruana S, Bowden S, kerger M.
Minimising harm from hepatitis C virus needs better
strategies. BMJ 2000; 321: 899.
19. Miller CL, Johnston C, Spittal PM, et al. Opportunities
for prevention: hepatitis C prevalence and incidence in
a cohort of young injection drug users. Hepatology
2002; 36: 737–42.
20. Patrick DM, Tyndall MW, Cornelisse PG, et al.
Incidence of hepatitis C virus infection among
injection drug users during an outbreak of HIV
infection. Can Med Assoc J 2001; 165: 889–95.
21. Thorpe LE, Ouellet LJ, Hershow R, et al. Risk of
hepatitis C infection among young adult injection drug
users who share injection equipment. Am J Epidemiol
2002; 155: 645–53.
22. Svrakić D, Cloninger CR, Svrakić N, Lazić B,
Milivojević D, Nastasić P. Drug addiction and choice
of drugs: temperament and personality as risk factors.
Ser J Exp Clin Res 2010; 11: 93–8.
23. Mijailović Ž, Gajović O, Nešić Lj, Čanović P.
Savremena terapija HBeAg negativnog hroničnog
hepatitisa B. Med Čas 2006; 1–2: 59–63.
24. Vasić G, Mihajlović G, Rafajlović M. Sociodemografska obeležja opijatskih zavisnika – istraživanje
obavljeno u Metadonskom centru psihijatrijske službe
Zdravstvenog centra u Valjevu. Socijalna misao 2010;
1: 93–106.
25. Radovanović D, Radovanović G, Antić L. Promocija
zdravlja – sveobuhvatni pristup ka unapređenju
zdravlja pojedinca i populacije. PONS Med Čas 2010;
7: 161–6.
26. Savić D, Jakovljević M Značaj procene kliničkih
ishoda iz ugla pacijenta u donošenju kliničke odluke.
Racionalna terapija 2012; 4: 47–49.
27. Strauss SM, Astone-Twerell J, Munoz-Plaza CE, et al.
Drug treatment program patients' hepatitis C virus
(HCV) education needs and their use of available HCV
education services. BMC Health Serv Res 2007; 7: 39.
6. Fischer B, Rehm J, kim G, Robins A. Safer Injection
Facilities (SIFs) for Injection Drug Users (IDUs) in
Canada: a review and call for an evidence-focused
pilot trial. Can J Public Health 2002; 93: 336–8.
7. Marsch L. The efficacy of methadone maintenance
interventions in reducing opiate use, HIV risk behavior
and criminality: a meta-analysis. Addiction 1998; 93:
515–32.
8. Craine N, Hickman M, Parry JV, et al. Incidence of
hepatitis C in drug injectors: the role of homelessness,
opiate substitution treatment, equipment sharing, and
community size. Epidemiol Infect 2009; 137: 1255–65.
9. Dolan kA, Shearer J, White B, Zhou J, kaldor J,
Wodak AD. Four-year follow-up of imprisoned male
heroin users and methadone treatment: mortality, reincarceration and hepatitis C infection. Addiction
2005; 100: 820–8.
10. Hallinan R, Byrne A, Amin J, Dore GJ. Hepatitis C
virus prevalence and outcomes among injecting drug
users on opioid replacement therapy. J Gastroenterol
Hepatol 2005; 20: 1082–6.
11. Betz C, Mihalic D, Pinto ME, Raffa RB. Could a
common
biochemical
mechanism
underline
addictions? J Clin Pharm Ther 2000; 25: 11–20.
12. Schaefer M, Heinz A, Backmund M. Treatment of
chronic hepatitis C in patients with drug dependence:
time to change the rules? Addiction 2004; 99:
1167–75.
13. Shapatava E, Nelson kE, Tsertsvadze T, del Rio C.
Risk behaviors and HIV, hepatitis B, and hepatitis C
seroprevalence among injection drug users in Georgia.
Drug Alcohol Depend 2006; 82: S35–S38.
14. Vassilev ZP, Hagan H, Lyubenova A, et al. Needle
exchange use, sexual behaviour, and the prevalence of
HIV, hepatitis B virus, and hepatitis C virus infections
among Bulgarian injection drug users. Int J STD AIDS
2006; 17: 621–6.
15. Alter MJ, Moyer LA. The importance of preventing
hepatitis C virus infection among injection drug users
in the United States. J Acquir Immune Defic Syndr
Hum Retrovirol 1998; 18: S6–S10.
16. Smyth BP, O'Connor JJ, Barry J, keenan E.
Retrospective cohort study examining incidence of
HIV and hepatitis C infection among injecting drug
23
doi:10.5937/mckg46-2035
COBISS . SR - ID 191580940
UDk. 616.833:616.379-008.64
STRUČNI RAD
Med. čas. 2012; 46(1): 24-29.
POREMEĆAJI QT INTERVALA KOD PACIJENATA SA AUTONOMNOM
DIJABETESNOM NEUROPATIJOM
Vladan Ninković1, Srđan Ninković2
Bolnica „Merkur“, Vrnjačka Banja
2Klinički centar „Kragujevac“, Kragujevac
1Specijalna
DISTURBANCES OF QT INTERVAL IN PATIENTS WITH DIABETIC
AUTONOMIC NEUROPATHY
Vladan Ninkovic1, Srdjan Ninkovic2
Hospital “Merkur”, Vrnjacka Banja, Serbia
2Clinical Centre “Kragujevac”, Kragujevac, Serbia
1Special
SAŽETAK
ABSTRACT
Uvod. Autonomna dijabetesna neuropatija klinički je još
uvek nedovoljno definisan problem povezan sa brojnim
kliničkim sindromima. Cilj rada je da kod pacijenata
obolelih od dijabetesa utvrdi odnos autonomne dijabetesne
neuropatije i poremećaja QT intervala, kao i osetljivost
pojedinih kardiovaskularnih testova u detekciji patološke QT
disperzije.
Metod. U ispitivanje je uključeno ukupno 100 pacijenata
obolelih od dijabetesa, podjednak broj sa dijabetesom tipa 1
i tipa 2, i 20 zdravih osoba u kontrolnoj grupi. Za dijagnozu
autonomne dijabetesne neuropatije korišćeni su klasični
„Ewingovi“ kardiovaskularni testovi. U standardnom
dvanaestokanalnom EKG-u određeni su QTc srednji, QTc
maximalni, QTc minimalni i QTc disperzija (razlika između
QTc maximalni i QTc minimalni). Patološkom je smatrana
QTc disperzija veća od 43 ms. Za obradu podataka korišćene
su metode deskriptivne statistike i testiranja hipoteze.
Rezultati. Postoji pozitivna korelacija između autonomne
dijabetesne neuropatije i QTc maximalni, QTc srednji i QTc
disperzije. Nije uočena povezanost između QTc disperzije ni
sa jednim od testova koji se koriste za procenu
parasimpatikusnog dela autonomnog nervnog sistema.
Posebnu povezanost sa patološkom QT disperzijom pokazuje
test ortostatske hipotenzije.
Zaključak. Korišćeni testovi se zbog svoje jednostavnosti
i pouzdanosti mogu koristiti u detekciji pacijenata sa
patološkim vrednostima QTc disperzije u uslovima kliničke
prakse.
Ključne reči: dijabetesne neuropatije; bolesti autonomnog
nervnog sistema; elektrokardiografija.
Introduction. Autonomic neuropathy in diabetes, being
insufficiently clinically defined, is related to numerous
clinical syndromes. The aim of the study was to establish the
relationships between autonomic neuropathy in diabetes and
QT interval disturbances in our diabetic patients group, as
well as the sensitivity of certain cardiovascular tests in
detection of pathologic QT dispersion.
Method. 100 diabetic patients, among whom there were
equal numbers of patients with type 1 and type 2 diabetes, as
well as 20 healthy persons in the control group, were
included in the study. Ewing cardiovascular tests were used
for diagnosis of autonomic neuropathy in diabetes. In
standard 12-lead ECG, QTc mean, QTc maximal, QTc
minimal and QTc dispersion (difference between QTc
maximal and QTc minimal) were determined. QTc dispersion
higher than 43 mS was considered abnormal. Methods of
descriptive statistics and hypothesis testing were used to
process the data
Results. There was a positive correlation between
autonomic neuropathy in diabetes and QTc maximal, QTc
mean and QTc dispersion. No correlation was observed
between QTc dispersion and the tests assessing
parasympathetic part of the autonomous nervous system. On
the other hand, there was a certain relation between
pathologic QT dispersion and orthostatic hypotension test.
Conclusion. The tests used in this study, due to their
simplicity and reliability, could be utilized in detecting
patients with pathologic values of QTc dispersion within the
clinical practice settings.
Key words: diabetic neuropathies; autonomic nervous
system diseases; electrocardiography.
UVOD
Autonomna dijabetesna neuropatija klinički je još
uvek nedovoljno definisan pojam. Ona predstavlja
komplikaciju diabetes mellitusa u okviru autonomne
neuropatije i dovodi se u vezu sa mnogobrojnim kliničkim
sindromima (1). Posebno se ističu: dijastolna disfunkcija
srca (2, 3), smanjenjenje normalne dnevno-noćne varijabilnosti sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska (4),
tahikardija u miru i smanjenje varijabilnosti srčane
Primljen/Received: 20.07.2011.
Prihvaćen/Accepted: 14.02.2012.
frekvencije (5), arterijska hipertenzija, sindrom neprepoznavanja hipoglikemije i defektan kontraregulatorni
odgovor u hipoglikemiji (6–8) i nema miokardna ishemija
(9, 10). Za pacijenate sa autonomnom dijabetesnom
neuropatijom posebno je karakteristična njihova sklonost
ka malignim aritmijama. Naime, kao posledica autonomne
dijabetesne neuropatije dolazi do regionalne autonomne
24
Dr Vladan Ninković
Specijalna Bolnica Merkur, Odeljenje kardiologije
Bulevar srpskih ratnika 18, 36210 Vrnjačka Banja
Tel: +381638595703 Faks: +38136611873
E-mail: [email protected]
doi:10.5937/mckg46-2035
COBISS . SR - ID 191580940
UDk. 616.833:616.379-008.64
Med. čas. 2012; 46(1): 24-29.
denervacije miokarda koja se manifestuje regionalnim
poremećajem repolarizacije miokarda i regionalnim
povećanjem QT intervala koje vodi povećanju QT
disperzije. Patološka QT disperzija može da pobudi
nastanak malignih aritmija mehanizmom „re-entry“
(11–14). Smatra se da, posebno u toku hipoglikemije
(noću), povećana simpatikusna aktivnost može, na terenu
povećane QT disperzije, da dovode do pojave malignih
aritmija i smrti kod ovih pacijenata („Dead-in-Bed
Syndrome“) (15).
3) kardijalni odgovor na ustajanje (30/15 odnos)
Pacijentu se naloži da ustane iz ležećeg položaja i stane
u stav mirno pri čemu se registruje jedan standardni odvod
EkG-a. Odnos R-R intervala nakon 30 i 15 otkucaja srca
posle ustajanja normalno iznosi  1,04 (0 bodova),
granična vrednost je 1,01–1,03 (0,5 bodova), a patološki
odnos je  1,00 (1 bod).
4) Test ortostatske hipotenzije
Pacijentu se izmeri krvni pritisak u ležećem položaju,
a zatim naloži da ustane i stane u stav mirno, pri čemu se
ponovo izmeri krvni pritisak. Normalni pad u sistolnom
krvnom pritisku u toku ovog manevra jeste  10 mmHg (0
bodova), granična vrednost je 11–29 mmHg (0,5 bodova),
dok je patološka vrednost pad u sistolnom krvnom pritisku
 30 mmHg (1 bod).
5) Odgovor krvnog pritiska na stisak ruke
Pacijentu se izmeri pritisak u sedećem položaju a zatim
mu se naloži da u toku pola minuta maksimalno stegne
valjkasti predmet (naslon stolice), nakon čega se ponovo
izmeri krvni pritisak (TA). U toku ovakvog statičkog
napora dolazi do skoka TA, pri čemu je normalan porast u
dijastolnom TA  16 mmHg (0 bodova), granična vrednost
je 11–15 mmHg (0,5 bodova), dok je patološka vrednost
porast u dijastolnom TA  10 mmHg (1 bod).
Prva tri testa se smatraju indikatorima oštećenja, pre
svega, parasimpatikusnog dela, a druga dva indikatorima
oštećenja, pre svega, simpatikusnog dela autonomnog
nervnog sistema. Pacijenti koji imaju ukupan skor bodova
jednak ili veći od 2 (od mogućih 5) imaju kardiovaskularnu autonomnu neuropatiju.
kod svih pacijenata i zdravih ispitanika određeni su
srednji QTc i QTc disperzija. QTc je, za srčanu
frekvenciju, korigovani QT interval i dobija se iz
Bazettove formule:
Cilj ovog rada jeste da u posmatranoj grupi pacijenata
obolelih od dijabetesa utvrdimo odnos autonomne
dijabetesne neuropatije i poremećaja QT intervala, kao i
osetljivost pojedinih kardiovaskularnih testova u detekciji
patološke QT disperzije.
BOLESNICI I METODE
U istraživanje je uključeno 100 pacijenata obolelih od
dijabetesa, koji su pacijenti Specijalne bolnice „Vrnjačka
Banja“, i 20 zdravih osoba u kontrolnoj grupi. Svi pacijenti
su normotenzivni, u miru normokardični, bez valvularnih
srčanih oštećenja, bez kliničkih i EkG znakova za
koronarnu bolest i mlađi od 55 godina. Takođe, osim
insulinom i oralnim antidijabeticima, nijedan pacijent nije
na bilo kakvoj drugoj medikamentoznoj terapiji.
Pacijenti su testirani najmanje tri sata posle glavnog
obroka, a prethodno nisu smeli da piju kafu ni da puše,
kako bi se izbegao uticaj pletore organa za varenje na
rezultate testova. Za dijagnozu autonomne dijabetesne
neuropatije korišćeni su klasični „Ewingovi“ kardiovaskularni testovi (16).
1) kardijalni odgovor na Valsava manevar
Pacijentu, koji je u ležećem položaju sa nešto
uzdignutim uzglavljem, naloži se da maksimalno udahne
vazduh, a zatim da maksimalno poveća intratorakalni
pritisak pokušavajući da izdahne vazduh kroz zatvoren
glotis u toku 10 С, nakon čega naglo izbacuje vazduh iz
pluća kroz otvorena usta. Za sve vreme testa snima se jedan
standardni odvod EkG-a. U toku povećanja intratorakalnog pritiska nastaje refleksna tahikardija, a nakon
ispuštanja vazduha iz pluća, posle kratke pauze, nastaje
refleksna bradikardija koja traje od pola do jednog minuta.
Tokom testa normalan odnos R-R max/R-R min treba da
iznosi  1,21 (0 bodova), a patološki odnos je  1,20 (1 bod).
gde su QT i RR izraženi u sekundama. Srednji QTc je
srednja vrednost zbira izračunatih QTc u svakom od 12
odvoda standardnog EkG-a. QTc disperzija (QTcdisp) jeste
razlika između maksimalnog (QTcmax) i minimalnog QTc
(QTcmin) dobijenih iz bilo kog od 12 odvoda standardnog
EkG. QTc disperzija je patološka ako je veća od 43 ms.
Inače, QT interval je rastojanje od početka Q talasa do
kraja T talasa. Meri se u ciklusima gde je T talas najbolje
definisan, upotrebljavajući tangentnu metodu za određivanje kraja T talasa ukoliko se on dobro ne iskazuje.
U radu su prikupljeni podaci obrađivani korišćenjem
metoda deskriptivne statistike (aritmetička sredina,
standardna devijacija), korelacije i testiranjem hipoteze.
korelacija između pojedinih parametara određivana je
izračunavanjem Pirsonovog (Pearson) koeficijenta
2) kardijalni odgovor na duboko disanje (E/I odnos)
Pacijent, koji je u istom položaju kao u prethodnom
slučaju, u toku dva minuta duboko i polako diše (brzinom
6–8 respiracija u minuti). Za sve vreme se takođe snima
jedan stanardni odvod EkG-a. Odnos maksimalne
vrednosti R-R intervala u toku ekspiracije i minimalnog RR intervala u toku inspiracije normalno je veći od 1,1 (0
bodova), a patološki odnos je  1,1 (1 bod).
25
doi:10.5937/mckg46-2035
COBISS . SR - ID 191580940
UDk. 616.833:616.379-008.64
Med. čas. 2012; 46(1): 24-29.
neuropatijom i bez nje (sa ukupnim skorom većim i
jednakim dva i manjim od dva), i kontrolne grupe uočena
je statistički značajna razlika u srednjim vrednostima QTc
(p < 0,001). Ispitanici sa autonomnom dijabetesnom
neuropatijom imali su statistički značajno veće vrednosti
posmatranog parametra (p = 0,002) posmatrano i u odnosu
na ispitanike bez autonomne dijabetesne neuropatije i
kontrolnu grupu (p < 0,001). Između ispitanika bez
autonomne dijabetesne neuropatije i kontrolne grupe nije
nađena statistički značajna razlika (p = 0,979). Srednje
korelacije. Statistička poređenja vršena su parametarskim
i neparametarskim statističkim testovima – Studentovim ttestom, odnosno Man–Vitnijevim (Mann–Whitney) Utestom i χ2 testom, u zavisnosti od tipa i raspodele
podataka. Najmanji nivo značajnosti verovatnoće razlika
pri određivanju teorijskih vrednosti testova bio je p0,05.
REZULTATI
Među pacijentima obolelim od dijabetesa bilo je 76
osoba muškog pola, 24 ženskog pola, prosečne starosti
40,68 ± 10,29 godina, prosečne dužine trajanja bolesti
7,83 ± 5,7 godina. U kontrolnoj grupi je 10 osoba muškog
pola, 10 ženskog pola, prosečne starosti 38,46 ± 7,65
godina. Od ukupnog broja pacijenata, njih 50 boluje od
dijabetesa tipa 1, a 50 od dijabetesa tipa 2 (tabela 1).
Tabela 2. Prosečne vrednosti QT intervala.
Srednje vrednosti QTc statistički značajno su korelirale
sa ukupnim skorom (r = 0,451; p < 0,001). Sa porastom
ukupnog skora dolazi do porasta srednje vrednosti QTc.
Između ispitanika sa autonomnom dijabetesnom
Tabela 1. Prosečne izmerene vrednosti i učestalost posmatranih opštih karakteristika u ispitivanoj grupi.
26
doi:10.5937/mckg46-2035
COBISS . SR - ID 191580940
UDk. 616.833:616.379-008.64
Med. čas. 2012; 46(1): 24-29.
vrednosti QTc u grupi sa ukupnim skorom manjim od dva
u proseku su iznosile 392 ± 21,32 ms, u grupi sa ukupnim
skorom većim i jednakim dva 406,31 ± 19,65 ms, a kod
kontrolne grupe 389,4 ± 11,45 ms (slika 1).
Uočena je statistički značajna povezanost ukupnog
skora sa vrednostima QTcdisp (r = 0,528, p < 0,001),
ukazujući, takođe, na to da sa porastom ukupnog skora
dolazi do porasta i QTc disperzije. Statistički značajna
razlika u vrednostima QTcdisp nađena je posmatrano u
odnosu na ukupan skor (p < 0,001). Posmatrajući vrednosti
analiziranog parametra kod grupa sa različitim vrednostima
ukupnog skora, kao i u kontrolnoj grupi, uočavamo
statistički značajnu razliku: između ispitanika sa ukupnim
skorom većim i jednakim dva i ispitanika sa ukupnim
skorom manjim od dva (p < 0,001), između ispitanika sa
ukupnim skorom većim i jednakim dva i kontrolne grupe (p
< 0,001), dok između ispitanika sa ukupnim skorom
manjim od dva i kontrolne grupe razlika nije uočena (p =
0,073). Prosečne vrednosti QTcdisp u posmatranim grupama
bile su: u grupi sa ukupnim skorom manjim od dva 39,47 ±
16,96 ms, u grupi sa ukupnim skorom većim i jednakim dva
58,79 ± 18,23 ms i u kontrolnoj grupi 28,6 ± 6.36 ms
(slika 3).
Slika 1. Srednja vrednost QTc posmatrano u odnosu na
vrednosti ukupnog skora.
Između vrednosti ukupnog skora i vrednosti parametra
QTcmax, uočena je statistički značajna pozitivna linearna
relacija, što znači da sa porastom ukupnog skora dolazi do
porasta i QTcmax (r = 0,484; p < 0,001). Posmatrano u
odnosu na vrednosti ukupnog skora uočena je statistički
značajna razlika u vrednostima QTcmax (p < 0,00).
Međugrupnom analizom nađeno je da su, statistički
značajno, najveće vrednosti ovog parametra zabeležene kod
ispitanika sa autonomnom dijabetesnom neuropatijom (sa
ukupnim skorom većim i jednakim dva), gde su u proseku
iznosile 434,23 ± 23,69 ms, dok je kod ispitanika sa
ukupnim skorom manjim od dva prosečna vrednost ovog
parametra bila 412,07 ± 27,39 ms, a u kontrolnoj grupi
403,85 ± 12,00 ms. Vrednosti ovog parametra u grupi sa
autonomnom dijabetesnom neuropatijom bile su statistički
značajno veće i od vrednosti u grupi bez autonomne
dijabetesne neuropatije (p < 0,001) i od vrednosti u
kontrolnoj grupi (p < 0,001), dok između ispitanika bez
autonomne dijabetesne neuropatije i kontrolne grupe nije
uočena razlika u prosečnim vrednostima QTcmax (slika 2).
Slika 3. Vrednosti QTc disperzije posmatrano u odnosu
na vrednosti ukupnog skora.
Vrednosti testa dobijene prilikom izvođenja Valsavinog
manevra i QTc disp nisu statistički značajno korelirale
(r = 0,082; p = 0,419). Statistički značajna korelacija nije
nađena ni između vrednosti testa 30/15 i QTc disp
(r = 0,155; p = 0,123). Vrednosti QTcdisp nisu statistički
značajno korelirale sa vrednostima E/I testa (r = 0,136;
p = 0,177). Između vrednosti QTcdisp i vrednosti testa za
ortostatsku hipotenziju uočena je statistički značajna
korelacija (r = 0,705; p < 0,001). Analizom vrednosti
dobijenog koeficijenta korelacije uočavamo značajnu
povezanost linearnog oblika i pozitivnog smera, odnosno
sa porastom jednog parametra dolazi do porasta i drugog.
Vrednosti QTc disp statistički značajno su korelirale i
sa vrednostima odgovora TA na stisak ruke (r = 0,489;
p < 0,001). I ovde, pozitivan predznak dobijenog
koeficijenta korelacije ukazuje nam na pozitivan smer
povezanosti ova dva parametra, naime porast vrednosti
boda odgovora TA na stisak ruke povezan je sa porastom
vrednosti QTc disperzije.
Slika 2. Vrednosti QTc max posmatrano u odnosu na
vrednosti ukupnog skora.
Vrednosti QTcmin nisu značajno korelirale sa ukupnim
skorom (r = 0,161; p = 0,11).
27
doi:10.5937/mckg46-2035
COBISS . SR - ID 191580940
UDk. 616.833:616.379-008.64
Med. čas. 2012; 46(1): 24-29.
Učestalost ispitanika sa pozitivnim i negativnim
vrednostima Valsavinog manevra u grupama sa
vrednostima QTcdisp većim od 43 ms i manjim i jednakim
43 ms nije se statistički značajno razlikovala (p = 0,192). U
grupi ispitanika sa vrednostima QTcdisp većim od 43 ms
48,5% ispitanika imalo je negativan test Valsavinog
manevra (vrednost boda 0), dok je 51,5% imalo pozitivan
test (vrednost boda 1). Ispitanici sa QTcdisp manjom i
jednakim 43 ms u 62,5% slučajeva imali su negativan test
Valsavinog manevra, a u 37,5% pozitivan.
Između ispitanika sa QTcdisp manjom i jednakom 43 ms
i većom od 43 ms uočena je statistički značajna razlika u
učestalosti ispitanika sa pozitivnim (vrednost boda 0.5 i 1)
i negativnim (vrednost boda 0) 30/15 testom (p=0.039).
Analizom dobijene razlike zaključeno je da:
Slika 4. Zastupljenost ispitanika sa negativnim i
pozitivnim vrednostima posmatranih testova kod
ispitanika sa QTcdisp većom od 43 ms.
DISKUSIJA
- kod ispitanika sa QTcdisp manjom i jednakom 43 ms,
28.1% ispitanika imalo je pozitivan 30/15 test, dok je njih
71,9% imalo negativan, i
Rezultati predstavljeni u našem radu sugerišu da
autonomna dijabetesna neuropatija dovodi do povećanja
srednjih vrednosti QTc i QTc disperzije, zbog čega kod
ovih pacijenata postoji povećana opasnost od malignih
aritmija. Slični rezultati dobijeni su i u radovima drugih
autora (11–13). Povećanje vrednosti QTc srednjeg i QTcdisp
nastaju kao posledica povećanja vrednosti QTcmax pri čemu
ne postoje promene u vrednosti QTcmin.
U našem radu nije uočena statistički značajna
korelacija između QTc disperzije ni sa jednim od testova
koji se koriste za procenu oštećenja parasimpatičkog dela
autonomnog nervnog sistema. S druge strane, uočena je
statistički značajna, pozitivna korelacija linearnog oblika
između QTc disperzije i testa ortostatske hipotenzije kao i
ista korelacija QTc disperzije i testa odgovora TA na stisak
ruke, testovima koji su mera oštećenja, pre svega,
simpatikusnog dela autonomnog nervnog sistema.
Ispitujući zastupljenost pozitivnih i negativnih vrednosti
kardiovaskularnih testova u grupi ispitanika sa vrednostima QTc disperzije veće od 43 ms, uočeno je da ispitanici
sa patološkim vrednostima QTcdisp imaju u najvećem
procentu pozitivan test ortostatske hipotenzije, pri čemu je
on pozitivan u preko 95% slučajeva, a kod manje od 5%
ovakvih ispitanika je negativan.
Poslednjih godina za dijagnozu autonomne dijabetesne
neuropatije u upotrebi je metoda određivanja varijabilnosti
srčane frekvencije 24h Holter EkG-om. S obzirom na
relativnu nedostupnost metode u našim uslovima i
nedovoljnu
standardizaciju,
klasični
Ewingovi
kardiovaskularni testovi se mogu u svakodnevnom
kliničkom radu koristiti za dijagnozu autonomne
dijabetesne neuropatije s ciljem preduzimanja mera
prevencije i lečenja.
U dostupnoj domaćoj literaturi retke su studije koje su
ispitivale vezu QTc intervala i dijabetesne neuropatije.
Jedna od njih je ispitivala prognostičke faktore kod infarkta
miokarda bolesnika sa dijabetesom, pa je dizajnom
- u grupi sa QTcdisp većom od 43 ms polovina ispitanika
bila je sa pozitivnim 30/15 testom, a polovina sa
negativnim.
Zastupljenost ispitanika sa pozitivnim (vrednost boda
1) i negativnim (vrednost boda 0) E/I testom nije se
statistički značajno razlikovala između grupa sa QTcdisp
manjom i jednakom 43 ms i većom od 43 ms (p = 0,147).
U grupi sa QTcdisp manjom i jednakom 43 ms, 37.5%
ispitanika imalo je negativan test, a 62.5% pozitivan, dok u
grupi sa QTcdisp većom od 43 ms, 23.5% bolesnika imalo je
negativan test, a 76.5% pozitivan.
Učestalost ispitanika sa pozitivnim (vrednost boda 0,5 i
1) i negativnim (vrednost boda 0) testom za ortostatsku
hipotenziju posmatrano u odnosu na vrednosti QTcdisp satistički značajno se razlikovala (p < 0,001). Međugrupnom
analizom dobijeno je da:
- ispitanici sa QTcdisp većom od 43 ms imali su u 95,6%
slučajeva pozitivan posmatrani test, a u 4,4% negativan.
- kod ispitanika sa QTcdisp manjom i jednakom 43 ms,
31,3% bolesnika bilo je sa pozitivnim testom, a 68,8% sa
negativnim.
Vrednosti testa odgovora TA na stisak ruke posmatrano
u odnosu na vrednosti QTcdisp statistički značajno su se
razlikovale (p < 0,001). Učestalost ispitanika sa pozitivnim
(vrednost boda 0,5 i 1) i negativnim (vrednost boda 0)
testom odgovora TA na stisak ruke u grupama 43 ms i sa
vrednostima QTcdisp manjim i jednakim 43 ms i većim od
43 ms bila je sledeća:
- 79.4% bolesnika sa QTcdisp većom od 43 ms imalo je
pozitivan test odgovora TA na stisak ruke, a 20.6%
negativan, a
- u grupi sa QTcdisp manjom i jednakom 43 ms, 25%
bolesnika imalo je pozitivan posmatrani test, a 75%
negativan (slika 4).
28
doi:10.5937/mckg46-2035
COBISS . SR - ID 191580940
UDk. 616.833:616.379-008.64
Med. čas. 2012; 46(1): 24-29.
9. Jalal S, Alai MS, khan kA, et al. Silent myocardial
ischaemia and cardiac autonomic neuropathy in
diabetes. J Assoc Physicians India 1999; 47: 767–9.
10. Valensi P, Sachs RN, Harforshe B, et al. Predictive
value of cardiac autonomic neuropathy in diabetic
patients with or without silent myocardial ishemia.
Diabetes Care 2001; 24: 339–43.
11. Cardoso C, Salles G, Bloch k, et al. Clinical
determinants of increased QT dispersion in patients
with diabetes mellitus. Int J Cardiol 2001; 79: 253–62.
12. Galetta F, Franzoni F, Prattichizzo F, et al. QT
dispersion in insulin-dependent diabetics. G Ital
Cardiol 1999; 29: 675–8.
13. Arildsen H, May O, Christiansen EH, Damsgaard EM.
Increased QT dispersion in patients with insulindependent diabetes melltus. Int J Cardiol 1999; 71:
235–42.
14. Schnell O, Hammer k, Muhr-Becker D, et al. Cardiac
sympathetic dysinnervation in Type 2 diabetes mellitus
with and without ECG-based cardiac autonomic
neuropathy. Diab Comp 2002; 16: 220–7.
15. Veston PJ, Gill GV. Is undetected autonomic
dysfunction responsible for sudden death in type 1
diabetes melltus? The „dead in bed“ syndrome
revisited. Diabet Med 1999; 16: 623–5.
16. Ewing DJ, Clarke BF. Diagnosis and management of
diabetic autonomic neuropathy. Br Med J 1982; 285:
916–8.
17. Stoičkov V, Ilić S, Deljanin-Ilić M, i ost. Uticaj
dijabetesa na prognostičke markere u postinfarktnom
periodu. Balneoklimatologija 2007; 31; 194–207.
18. Miloradović V, Jagić N, Petrović D, Popović M.
Ehokardiografska procena vitalnog miokarda
dobutamin stres ehokardiografijom kod pacijenata sa
niskom ejekcionom frakcijom i dijabetes mellitusom.
Ser J Exp Clin Res 2010; 11: 49–58.
19. Petrović Nj, Marina Jović M, Varagić S. Veličina
inicijalne lezije u akutnom infarktu miokarda kod
obolelih od dijabetes mellitusa. Med Čas 2006; 1(2):
41–4.
20. Folić N, Marković S, Janković S, Folić M. Metabolički
sindrom kod dece i adolescenata. Racionalna terapija
2011; 3: 23–31.
21. Ignjatović Ristić D, Đoković D, Jovanović S. Uloga
psihosocijalnih faktora u dijabetes melitusu: pregled
literature. Med Čas 2005; 1(1): 56–62.
22. Gajić V, Milojević D, Smailagić J, Đonović N, Gajić S.
Biometeorološki uticaj na kardiovaskularni mortalitet.
PONS Med Čas 2011; 8: 3–9.
23. Pajović S, Jovanović A, Stolić R, Sovtić S, Lazić S,
Čelić D. Terapijski modaliteti glikoregulacije diabetes
mellitusa tip 2. PONS Med Čas 2011; 8: 121–5.
različita od naše studije (17). U nekoliko drugih studija je
takođe vršena procena uticaja dijabetesa na
kadriovaskularne parametre, ali bez fokusiranja na QT
interval ili autonomnu disfunkciju (18–19). U današnje
vreme metabolički poremećaji zahvataju sve širu
populaciju stanovništva (20), čineći još kompleksnijom
međusobnu vezu faktora kauzaliteta (21), obolevanja
drugih organskih sistema (22) i, uopšte uzev, terapijski
pristup (23). Rezultati našeg rada svakako zaslužuju
proveru u studijama rigoroznijeg dizajna, ali i nema sumnje
da i sami po sebi predstavljaju doprinos izučavanju
složenih uticaja patofiziloških faktora na nastanak, tok i
prognozu obolevanja u našoj današnjoj populaciji.
Procedura izračunavanja QTc disperzije iz standardnog
EkG-a relativno je komplikovana. Zbog toga se
jednostavni test ortostatske hipotenzije može upotrebiti za
detekciju pacijenata sa patološkim vrednostima QTc
disperzije i povećanim rizikom za pojavu malignih
aritmija.
SKRAĆENICE
ADN – Autonomna dijabetesna neuropatija
LITERATURA
1. Valensi P. Diabetic autonomic neuropathy: what are
the risks? Diabetes Metab 1998; 24 (Suppl 3): 66–7.
2. Didangelos TP, Arsos GA, karamitsos DT, et al. Left
ventricular systolic and diastolic function in
normotensive type 1 diabetic patients with or without
autonomic neuropathy: a radionuclide ventriculography study. Diabetes Care 2003; 26: 1955–60.
3. Taskiran M, Rasmusen B, Fritz-Hansen T, et al. Left
ventricular dysfunction in normotensive Type 1
diabetic patients: the impact of autonomic neuropathy.
Diabet Med 2004; 21: 524–30.
4. Monteagudo PT, Nobrega JC, Cezarini PR, et al.
Altered blood pressure profile, autonomic neuropathy
and nephropathy in insulin dependent diabetic patients.
Eur J Endocrinol 1996; 135: 683–8.
5. Malpas SC, Purdie GL. Circadian variation of heart
rate variability. Cardiovasc Res 1990; 24: 210–3.
6. Stephenson JM, kempler P, Perin PC, Fuller JH. Is
autonomic neuropathy a risk factor for severe
hypoglycaemia? The Eurodiab IDDM Complication
study. Diabetologia 1996; 39: 1372–6.
7. Gerich JE, Mokar M, Veneman T, et al. Hypoglycemia
unawareness. Endocrinol Rev 1991; 12: 356–71.
8. Cryer PE. Iatrogenic hypoglicemia as a cause of
hypoglycemia – associated autonomic failure in
IDDM. A vicious cycle. Diabetes 1992; 41: 255–60.
29
doi:10.5937/mckg46-1986
COBISS . SR - ID 191578636
uDK. 616.12:616.61-008.6
PREGLED
Med. čas. 2012; 46(1): 30-34.
KARdIo-RENALNI SINdRoM TIP 2:
ETIoPAToGENEZA, dIJAGNoSTIKA I LEČENJE
Dejan Petrović1, Dragan Milovanović2, Vladimir Miloradović3, Aleksandra Nikolić3,
Marina Petrović3, Predrag Đurđević3, Mileta Poskurica1
1Klinika za urologiju i nefrologiju, Centar za nefrologiju i dijalizu, Klinički centar “Kragujevac”, Kragujevac
2Centar za kliničku i eksperimentalnu farmakologiju, Klinički centar “Kragujevac”, Kragujevac
3Klinika za internu medicinu, Klinički centar “Kragujevac”, Kragujevac
CARdIo-RENAL SYNdRoME TYPE 2:
ETIoPATHoGENESIS, dIAGNoSIS ANd THERAPY
Dejan Petrovic1, Dragan Milovanovic2, Vladimir Miloradovic3, Aleksandra Nikolic3,
Marina Petrovic3, Predrag Djurdjevic 3, Mileta Poskurica1
1Clinic of Urology and Nephrology, Center for Nephrology and Dialisys, Clinical Center “Kragujevac”, Kragujevac, Serbia
2Center of Clinical and Experimental Pharmacology, Clinical Center “Kragujevac”, Kragujevac, Serbia
3Clinic of Internal Medicine, Clinical Center “Kragujevac”, Kragujevac, Serbia
SAŽETAK
ABSTRACT
Zastojna srčana slabost za posledicu ima smanjen srčani
rad, smanjenu zapreminu arterijske krvi koja obezbeđuje
perfuziju organa, hipoperfuziju tkiva i aktivaciju neurohormonalnih sistema. Rad je imao za cilj da analizira faktore
rizika, patogenetske mehanizme razvoja kardiorenalnog
sindroma i da ukaže na klinički značaj ranog otkrivanja i
pravovremenog lečenja kardiorenalnog sindroma kod
bolesnika sa akutnim popuštanjem hronične zastojne srčane
slabosti. Analizirani su stručni radovi i kliničke studije koje
se bave etiopatogenezom, dijagnostikovanjem i lečenjem
kardiorenalnog sindroma. Zbog prepunjenosti kapilara pluća
bolesnik oseća gušenje, javljaju se pleuralni izliv, ascites,
periferni i generalizovani otoci. Smanjena efektivna
zapremina arterijske krvi smanjuje perfuziju bubrega, usled
čega dolazi do razvoja akutnog oštećenja bubrega. Pojačana
aktivnost neurohormonalnih sistema, rezistencija na
diuretike, zadržavanje natrijuma i vode u organizmu
povećavaju opterećenje volumenom i pogoršavaju srčanu
slabost. Kontrolisano odstranjivanje tečnosti vantelesnom
ultrafiltracijom popravlja kliničko stanje bolesnika kod kojih
postoji preopterećenje volumenom i prepunjenost kapilara
pluća. Održavanje ravnoteže između zapremine ekstracelularne tečnosti koja se odstranjuje i zapremine arterijske
krvi koja obezbeđuje perfuziju bubrega, ima ključnu ulogu u
sprečavanju razvoja akutnog oštećenja bubrega i značajno
doprinosi smanjenju morbiditeta i mortaliteta, i poboljšanju
kvaliteta života ovih bolesnika.
Congestive heart failure, as a consequence, has decreased
cardiac work, decreased effective arterial volume, tissue
hypoperfusion and neurohormonal system activation. The
study aimed at finding risk factors, pathogenetic mechanisms
for progression of cardiorenal syndrome and highlighting
clinical importance of early findings, prevention and timely
treatment of cardiorenal syndrome in patients with acute
decompensation of chronic congestive heart failure. Expert
papers and clinical studies that deal with etiopathogenesis,
diagnosis and treatment of cardiorenal syndrome were
analyzed. Due to overfilling of pulmonary cappilaries
patients is dispnoic, pleural effusion, ascites, periferal and
generalized swellings are present. Decreased effective
arterial volume decreases kidney perfusion which causes
acute kidney damage. Increased neurohormonal systems
activity, reistency to diuretics, retention of sodium and water
in the organism overload volume and worsen heart failure.
Controlled liquid disposal by ultrafiltration improves clinical
status in patients with increased preload and cappilaries
overfilling. Equillibrium maintenance between extracellular
volume disposal and effective arterial extracellular volume,
which enables kidney perfusion, plays key role in prevention
of acute kidney damage contributing importantly in
morbidity and mortality decrease as well as better quality of
life for these patients.
Key words: congestive heart failure, acute kidney
damage, ultrafiltration, diuretics resistency
Ključne reči: zastojna srčana slabost, akutno oštećenje
bubrega, ultrafiltracija, rezistencija na diuretike
Razlikujemo pet tipova kardio-renalnog sindroma, a u
kardio-renalnom sindromu tip 2 hrončni poremećaj
funkcije srca za posledicu ima hronični poremećaj
funkcije bubrega (1-5). Zbog smanjenog srčanog rada i
smanjene zapremine arterijske krvi koja obezbeđuje
perfuziju bubrega, hronična zastojna srčana slabost dovodi
do stalnog i progresivnog opadanja funkcije bubrega (1-5).
Uvod
Kardiorenalni sindrom se definiše kao patofiziološki
poremećaj funkcije srca i bubrega, u kome akutni ili
hronični poremećaj funkcije jednog organa podstiče
akutni ili hronični poremećaj drugog organa (1-5).
Primljen/Received: 07.09.2011.
Prihvaćen/Accepted: 14.02.2012.
30
Doc. dr Dejan Petrović
Centar za urologiju i nefrologiju, Klinika za urologiju i nefrologiju
KC Kragujevac, Zmaj Jovina 30, 34 000 Kragujevac
Tel./Faks: +38134370302, E-mail: [email protected]
doi:10.5937/mckg46-1986
COBISS . SR - ID 191578636
uDK. 616.12:616.61-008.6
Med. čas. 2012; 46(1): 30-34.
KARdIo-RENALNI SINdRoM TIP 2:
MEHANIZMI ETIoPAToGENEZE
Biomarkeri oštećenja srca
Za dijagnostikovanje srčane slabosti određuju se
natriuretski peptidi (BNP i NT-proBNP) (11-14). Kod
bolesnika koji boluju od hronične bolesti bubrega,
koncentracija BNP-a i NT-proBNP-a u serumu može biti
povećana i u odsustvu klinički ispoljene srčane slabosti,
zbog smanjene funkcije bubrega (smanjen bubrežni
klirens natriuretskih peptida), fibroze miokarda i
hipertrofije leve komore (11-14). Kod bolesnika kod kojih
je klirens endogenog kreatinina ≥ 60 ml/min/1.73m2
vrednosti BNP-a veće od 100 pg/ml i Nt-proBNP-a veće
od 300 pg/ml ukazuju na srčanu slabost. ukoliko je klirens
endogenog kreatinina < 60 ml/min/1.73m2, na srčanu
slabost ukazuju vrednosti BNP-a veće od 200 pg/ml i
vrednosti NT-proBNP-a veće od 1200 pg/ml (11-14). Kod
bolesnika sa petim stadijumom hronične bolesti bubrega,
koji se leče hemodijalizom, na srčanu slabost ukazuju
vrednosti NT-proBNP-a ≥ 7200 pg/ml (11-14).
Srčani troponini (cTnI/cTnT) su biomarkeri za
dokazivanje ishemijskog oštećenja miokarda (14, 15).
Kod bolesnika koji boluju od odmaklog stadijuma
hronične bolesti bubrega i bolesnika na hemodijalizi
koncentracija srčanih troponina u serumu može biti
povećana i u odsustvu ishemije miokarda ili infarkta, zbog
hipertrofije leve komore, mikroinflamacije, ožiljavanja
intersticijuma miokarda i hipervolemije (14, 15).
Vrednosti troponina I u serumu ≥ 2,0 ng/ml ukazuju na
akutno ishemijsko oštećenje kardiomiocita, a povećanje
vrednosti troponina I u serumu za 20% u odnosu na
početnu/bazalnu vrednost ukazuje na ishemijsko oštećenje
miokarda i kod bolesnika koji boluju od odmaklog
stadijuma hronične bolesti bubrega i bolesnika na
hemodijalizi (14, 15). Kod bolesnika sa petim stadijumom
hronične bolesti bubrega srčani troponini su prediktori
nepovoljnog ishoda ovih bolesnika (16).
Povezanost između bubrega i srca je značajna za
obezbeđivanje zapremine krvi u arterijskoj cirkulaciji koja
obezbeđuje perfuziju i oksigenaciju tkiva organa (6-8).
Smanjenje zapremine arterijske krvi u cirkulaciji može da
nastane zbog smanjenog srčanog rada i/ili kao posledica
arterijske vazodilatacije (6-8). u srčanoj slabosti smanjen
je srčani rad, aktiviraju se neurohormonalni sistemi,
stimuliše simpatički nervni sistem, renin-angiotenzinaldosteron sistem i pojačava se neosmotsko oslobađanje
vazopresina, usled čega dolazi do zadržavanja natrijuma i
vode u organizmu (6-9). Povećana sekrecija renina dovodi
do povećanog stvaranja angiotenzina II, koji povećava
reapsorpciju natrijuma na nivou epitelnih ćelija
proksimalnih kanalića, stimuliše oslobađanje aldosterona i
dodatnu reapsorpciju natrijuma na nivou epitelnih ćelija
distalnih kanalića bubrega. Renin-angiotenzin-aldosteron
ima značajnu ulogu u započinjanju i održavanju otoka u
srčanoj slabosti. u srčanoj slabosti povećano je i
neosmotsko oslobađanje vazopresina, koji stimuliše V2
receptore u glavnim ćelijama sabirnih kanalića bubrega,
povećava reapsorpciju vode i dovodi do hiponatriemije
(8, 9). Vazopresin, takođe povećava reapsorpciju ureje u
sabirnim kanalićima nefrona usled čega dolazi do
povećanja koncentracije ureje u krvi i razvoja prerenalne
azotemije (8, 9). u početnoj srčanoj slabosti retencija
natrijuma i vode, preko neurohormonalnih sistema,
popravlja srčani indeks, a produžena aktivacija
neurohormonalnih sistema za posledicu ima pojačano
zadržavanje natrijuma i vode u organizmu i pogoršanje
hronične zastojne srčane slabosti (8, 9). Pogoršanje
hronične zastojne srčane slabosti dovodi do poremećaja
funkcije bubrega, a to se u kliničkoj praksi označava kao
kardio-renalni sindrom. Poremećaj funkcije bubrega se
može klinički ispoljiti kao prerenalna azotemija, akutno
oštećenje bubrega ili kao pogoršanje postojeće hronične
bolesti bubrega (10).
Biomarkeri oštećenja bubrega
u poslednjoj deceniji otkriven je veći broj biomarkera
za rano otkrivanje akutnog oštećenja bubrega (14).
Lipokalin povezan sa želatinozom neutrofila-NGAL
(“neutrophil gelatinosa-associated lipocalin”), protein
molekulske mase 25 kDa, jedan je od pokazatelja razvoja
akutnog oštećenja bubrega, koji se koristi u kliničkoj
praksi (14). Vrednosti NGAL-a u urinu 2 h posle
inicijalnog događaja veće od 100 ng/mL ukazuju na razvoj
akutnog oštećenja bubrega (14).
Cistatin C je blokator cistein proteaze, filtrira se u
glomerulima i potpuno reapsorbuje na nivou epitelnih
ćelija proksimalnih kanalića. Povećanje koncentracije
cistatina C u serumu za više od 0,3 mg/L, u odnosu na
bazalnu (početnu) vrednost, unutar 48 sati od inicijalnog
događaja, ukazuje na razvoj akutnog oštećenja bubrega.
Do povećanja koncentracije cistatina C u serumu dolazi 12 dana pre povećanja koncentracije kreatinina u serumu,
dIJAGNoSTIKovANJE KARdIoRENALNoG SINdRoMA TIP 2
Od laboratorijskih testova za dijagnostikovanje
prerenalne azotemije kod bolesnika koji boluju od
hronične zastojne srčane slabosti koristi se: odnos ureje i
kreatinina u serumu, osmolalnost urina, odnos osmolalnosti urina i plazme, koncentracija natrijuma u urinu,
frakciona ekskrecija natrijuma i frakciona ekskrecija ureje
(10). Kod bolesnika kod kojih se primenjuju diuretici
Henleove petlje za razlikovanje prerenalnog od renalnog
akutnog oštećenja bubrega koristi se frakciona ekskrecija
ureje-FEureje (10). FEureje manja od 35% ukazuje na
prerenalnu azotemiju, a osmolalnost urina veće od 500
mosm/kg ukazuju na očuvanu funkciju tubula kod
bolesnika sa prerenalnom azotemijom (10).
31
doi:10.5937/mckg46-1986
COBISS . SR - ID 191578636
uDK. 616.12:616.61-008.6
Med. čas. 2012; 46(1): 30-34.
zbog čega je određivanje cistatina C u serumu osetljiviji
parametar od kreatinina za utvrđivanje razvoja akutnog
oštećenja bubrega (14, 17).
(smanjuje prepunjenost kapilara pluća, povećava
rastegljivost pluća, ostvaruje bolju razmenu gasova na
nivou alveolo-kapilarne membrane), smanjuje rezistenciju
na diuretike i obezbeđuje hemodinamsku stabilnost
bolesnika (21-25). Vantelesna ultrafiltracija za odstranjivanje viška tečnosti iz organizma primenjuje se kod
bolesnika sa teškim oblikom hronične zastojne srčane
slabosti (NYHA 4, ejekciona frakcija leve komore-EF £
25%), kod kojih je kardio-torakalni indeks veći od 0,6 i
kod kojih postoji rezistencija na diuretike (21-25).
Procesom vantelesne ultrafiltracije odstranjuje se
izotonična tečnost iz krvi bolesnika, pri čemu ne dolazi do
aktivacije simpatičkog nervnog sistema i sistema reninangiotenzin-aldosteron (21-25). Za vantelesnu ultrafiltraciju kod bolesnika sa akutnim popuštanjem hronične
zastojne srčane slabosti, od strane FDA (Food and Drug
Administration) odobren je Aquadex system (21-25). Ovaj
sistem se koristi u jedinicama intenzivnog lečenja, zahteva
periferni venski pristup (ugradnja intrvenskog katetera), a
glavne prednosti ovog sistema su kontrolisano
odstranjivanje izotonične tečnosti i popravljanje odgovora
na primenu diuretika Henleove petlje (21-25).
Maksimalan protok krvi iznosi 40 mL/min, a stepen
ultrafiltracije se određuje u zavisnosti od hemodinamskog
statusa bolesnika. Započinje se sa 400 mL/h u toku 4h, a
zatim se ultrafiltracija smanjuje na 200 ml/h u toku
preostala 4h (21-25). Ako se sistolni arterijski pritisak
smanji za 10 mmHg, a frekvencija srčanog rada bude veća
od 130/min stopu ultrafiltracije treba smanjiti na 100 ml/h
(21-25). Mašina je programirana tako da se može ostvariti
ultrafiltracija od 500 mL/h, a u toku tretmana od 8 h može
se odstraniti 4,0 litara tečnosti iz organizma (21-25). Pored
navedenih prednosti, vantelesna ultrafiltracija ima i svoje
nedostatke: komplikacije povezane sa centralnim venskim
kateterom i antikoagulacijom vantelesne cirkulacije,
alergijske reakcije na komponente vantelesne cirkulacije,
potreba za edukacijom kadra, povećani troškovi lečenja
bolesnika (21-25). Prema preporukama AHA/ACC
(“American Heart Association/American College of
Cardiology Practice Puidelines”) vantelesna ultrafiltracija
se može koristiti kao prva linija u lečenju bolesnika sa
naglim popuštanjem hronične zastojne srčane slabosti (2125).
Pored “Aquadex” sistema za odstranjivanje viška
tečnosti kod bolesnika koji boluju od hronične zastojne
srčane slabosti koristi se i intermitentna izolovana
ultrafiltracija-IUF, kao i spora kontinuirana ultrafiltracijaSCUF (26, 27). Intermitentna izolovana ultrafiltracija se
primenjuje 3 x nedeljno u trajanju od 1-4 h, a ciljna
zapremina tečnosti koja se odstranjuje zavisi od
hemodinamskog statusa bolesnika. Zbog velike zapremine
tečnosti koja se odstranjuje u kratkom vremenskom
periodu, IUF predstavlja veliki hemodinamski stres za
bolesnika i doprinosi bržem opadanju preostale funkcije
bubrega bolesnika koji boluju od hronične zastojne srčane
slabosti (26, 27). Spora kontinuirana ultrafuiltracija bolje
LEČENJE HRoNIČNE KoNGESTIvNE
SRČANE SLAboSTI
Osnovni principi lečenja hronične zastojne srčane
slabosti su obezbeđivanje hemodinamske stabilnosti,
sprečavanje nastanka hipotenzije i razvoja akutnog
oštećenja bubrega, ostvarivanje optimalne ravnoteže
elektrolita i lečenje rezistencije na primenu diuretika (8,
18, 19). Lečenje naglog popuštanja hronične zastojne
srčane slabosti uključuje primenu diuretika, vantelesne
ultrafiltracije, vazodilatatora, inotropa, sintetskih natriuretskih hormona i vaptana (antagonisti vazopresina) (8, 19).
Lečenje diureticima
Prema preporukama HFSA (“Heart Failure Society
America Guidelines”) za lečenje naglog popuštanja
hronične kongestivne srčane slabosti diuretici Henleove
petlje su lekovi prve linije, zato što brzo smanjuju pritisak
punjenja komora i prepunjenost kapilara pluća (8, 19).
Nekontrolisana primena diuretika Henleove petlje praćena
je neželjenim dejstvima, kao što su: poremećaj elektrolita
(hipokaliemija), poremećaj srčanog ritma, hipotenzija
(smanjena zapremina arterijske krvi koja obezbeđuje
perfuziju organa) i akutno pogoršanje funkcije bubrega
(povećanje koncentracije kreatinina u serumu za ≥ 26,4
mol/L (8, 19). Kod bolesnika sa zastojnom hroničnom
slabošću srca primena diuretika Henleove petlje može biti
praćena i razvojem rezistencije i odsustvom željenog
odgovora. Rezistencija nastaje zbog smanjenja jačine
glomerulske filtracije, povećanja simpatičke nervne
aktivnosti u bubregu, povećanja aktivnosti reninangiotenzin-aldosteron sistema, hipertrofije epitelnih
ćelija distalnih kanalića bubrega i povećane koncentracije
adenozina (8). Rezistencija na diuretike Henleove petlje se
definiše kao satna diureza manja od 25 mL/h, dva sata od
primene furosemida u obliku i.v. infuzije (furosemid se
prvo primenjuje u dozi od 80 mg i.v. u bolusu, a zatim u
obliku i.v. infuzije 40 mg/h) (20). Prevazilaženje
rezistencije na diuretike Henleove petlje uključuje:
primenu diuretika u obliku kontinuirane i.v. infuzije,
dodavanje diuretika koji blokiraju distalne kanaliće (i.v.
primena hidrohlortiazida u dozi 500-1000 mg, primena
metolazona (2.5-10 mg per os), zamenu diuretika
Henleove petlje drugim diuretikom iz iste grupe i lečenje
vantelesnom ultrafiltracijom (20).
Lečenje vantelesnom ultrafiltracijom
Kod bolesnika kod kojih postoji rezistencija na
diuretike Henleove petlje indikovana je vantelesna
ultrafiltracija. Ona popravlja funkciju srca i pluća
32
doi:10.5937/mckg46-1986
COBISS . SR - ID 191578636
uDK. 616.12:616.61-008.6
Med. čas. 2012; 46(1): 30-34.
čuva preostalu funkciju bubrega u odnosu na IuF, a
primenjuje se neprekidno u periodu od 72h (26, 27).
Vaskularni pristup se obezbeđuje plasiranjem dvolumenskog centralnog venskog katetera u femoralnu venu
(za kratkotrajni pristup: < 7 dana) ili u unutrašnju
jugularnu venu za duži vremenski period (do 12 meseci)
(26, 27). Koriste se aparati koji imaju modul sa dve
nezavisne pumpe (krvna pumpa/ultrafiltraciona pumpa) i
monitor venskog pritiska, u cilju obezbeđivanja kontrole
vantelesnog protoka krvi i obezbeđivanja kontrolisane
ultrafiltracije. Protok krvi treba održavati od 100-300
mL/min, a stepen ultrafiltracije se kreće u rasponu od 0,12,0 L/h. Kod najvećeg broja bolesnika, protok krvi treba
da bude 200 mL/min, stepen ultrafiltracije 500 mL/h, a
parametre treba prilagođavati u zavisnosti od
hemodinamskog statusa bolesnika (ukoliko je sistolni
arterijski krvni pritisak £ 80 mmHg stopa ultrafiltracije
treba da iznosi 200 mL/h) (26, 27). Koriste se hemofilteri
sa sintetskom membranom odgovarajućih osobina
(površina, koeficijent ultrafiltracije) (26, 27). Za
sprečavanje koagulacije u vantelesnom protoku krvi
koristi se standardna heparinizacija (500 Iu/h), uz
odgovarajuće praćenje parametara koagulacije (26, 27).
Efikasnost ultrafiltracije se procenjuje praćenjem kliničkih
i laboratorijskih parametara, kao što su: NYHA klasa,
težina i stepen otoka, krvni pritisak, diureza, rendgen srca
i pluća (kardio-torakalni indeks), ehokardiografija i
biohemijski parametri (BNP/NT-proBNP) (26, 27). Podaci
iz kliničke studije RAPID-CHF (“Relief for Acutely FluidOverload Patients with Decompensated-CHF”) ukazuju
na korisnost SCuF u lečenju bolesnika sa naglim
popuštanjem hronične zastojne srčane slabosti (27). Kod
bolesnika, kod kojih je naglo popuštanje hronične zastojne
srčane slabosti dovelo do pogoršanja funkcije bubrega
(porast azotnih materija), poremećaja metabolizma
elektrolita i acido-bazne ravnoteže (hiperkaliemija,
metabolička acidoza), za odstranjivanje viška tečnosti,
popravljanja elektrolitnog i metaboličkog statusa koristi se
kontinuirana veno-venska hemofiltracija-CVVHF (26,
27). ukoliko je dijalizna potporna terapija potrebna u
dužem vremenskom periodu mogu se koristiti intermitentna izolovana ultrafiltracija (jednom nedeljno), intermitentna “high-flux” hemofiltracija ili hemodijafiltracija (tri
puta nedeljno) i kontinuirana ambulantna peritoneumska
dijaliza (26, 27).
(nitroglicerin) popravljaju hemodinamski status bolesnika
sa naglim popuštanjem hronične zastojne srčane slabosti
(smanjuju pritisak punjenja u kapilarima pluća, sistemski i
plućni vaskularni otpor, smanjuju opterećenje volumenom
i povećavaju srčani indeks) (8). Inotropni lekovi
(dobutamin) se primenjuju kod bolesnika sa smanjenim
srčanim indeksom. (8). Sintetski natriuretski peptidi
(nesiritid) dovode do vazodilatacije arterijskog i venskog
sistema, a selektivni antagonisti V2 receptora za
vazopresin (tolvaptan) povećavaju klirens osmotski
slobodne vode i koncentraciju natrijuma u serumu
bolesnika sa naglim popuštanjem hronične zastojne srčane
slabosti i hiponatriemijom (Na+ = 120-125 mmol/L) (8,
28, 29). Antagonisti A1 receptora za adenozin su novi
agensi koji popravlaju bubrežni protok krvi, podstiču
diurezu i povećavaju izlučivanje natrijuma (30).
ZAKLJUČAK
Akutno popuštanje hronične zastojne srčane slabosti
često uzrokuje akutno oštećenje bubrega. Održavanje
ravnoteže između zapremine ekstracelularne tečnosti koja
se odstranjuje i zapremine arterijske krvi koja obezbeđuje
perfuziju bubrega, ima ključnu ulogu u sprečavanju
razvoja akutnog oštećenja bubrega i značajno doprinosi
smanjenju morbiditeta i mortaliteta, i poboljšanju kvaliteta
života ovih bolesnika.
ZAHvALNoST
Autori zahvaljuju Ministarstvu za prosvetu i nauku
Republike Srbije za projekat N0175014 čija su sredstva
korišćena kao jedan od izvora za finansijsku podršku
istraživanja.
LITERATURA
1. Ronco C, House AA, Haapio M. Cardiorenal
syndrome: refining the definition of a complex
symbiosis gone wrong. Intensive Care Med 2008; 34:
957-62.
2. Ronco C, Haapio M, House AA, Anaveker N, Bellomo
R. Cardiorenal Syndrome. J Am Coll Cardiol 2008; 52:
1527-39.
3. Ronco C, Chionh C-Y, Maapio M, Anavekar NS,
House A, Bellomo R. The cardiorenal syndrome.
Blood Purif 2009; 27: 114-26.
4. Ronco C, McCullough, Anker SD, et al. Cardio-renal
syndromes: report from the consensus conference of
the Acute Dialysis Quality Initiative. Eur Heart J 2010;
31: 703-11.
5. Petrović D, Jagić N, Miloradović V, Nikolić A,
Stojimirović B. Cardiorenal syndrome - definition,
classification and basic principles of therapy. Ser J Exp
Clin Res 2010; 11:67-71.
Ostalo medikamentno lečenje
Pored diuretika i ultrafiltracije u lečenju naglog
popuštanja hronične zastojne srčane slabosti, u cilju
održavanja zapremine arterijske krvi koja obezbeđuje
perfuziju organa i sprečavanja razvoja akutnog oštećenja
bubrega, primenjuju se i drugi lekovi, kao što su:
vazodilatatori, inotropni lekovi, sintetski natriuretski
peptidi, antagonisti receptora za vazopresin i antagonisti
A1 receptora za adenozin (8, 28, 29). Vazodilatatori
33
doi:10.5937/mckg46-1986
COBISS . SR - ID 191578636
uDK. 616.12:616.61-008.6
Med. čas. 2012; 46(1): 30-34.
6. Schrier RW. Role of Diminished renal function in cardiovascular mortality. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1-8.
7. Schrier RW. Decreased effective blood volume in
edematous disorders: what does this mean? J Am Soc
Nephrol 2007; 18: 2028-31.
8. Sarraf M, Masoumi A, Schrier RW. Cardiorenal
syndrome in acute decompensated heart failure. Clin J
Am Soc Nephrol 2009; 4: 2013-26.
9. Schrier RW, Masoumi A, Elhassan E. Role of vasopressin and vasopressin receptor antagonists in type I
cardiorenal syndrome. Blood Purif 2009; 27: 28-32.
10. Macedo E, Mehta R. Prerenal azotemia in congestive
heart failure. In: Ronco C, Costanzo MR, Bellomo R,
Maisel AS, eds. Fluid overload: diagnosis and management. Contrib Nephrol. Basel: Karger, 2010; 164:
79-87.
11. Anwaruddin S, Lloyd-Jones DM, Baggish A, et al.
Renal function, congestive heart failure, and aminoterminal pro-brain natriuretic peptide measurement:
results from the ProBNP Investigation of Dyspnea in
the Emergency Department (PRIDE) Study. J Am Coll
Cardiol 2006; 47: 91-7.
12. David S, Kümpers P, Seidler V, Biertz F, Haller H,
Fliser D. Diagnostic value of N-terminal pro-B-type
natriuretic peptide (NT-proBNP) for left ventricular
dysfunction in patients with chronic renal disease stage
5 on hemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2008; 23:
1370-7.
13. Valle R, Aspromonte N. use of brain natriuretic
peptide and bioimpedance to guide therapy in heart
failure patients. In: Ronco C, Costanzo MR, Bellomo
R, Maisel AS, eds. Fluid overload: diagnosis and
management. Contrib Nephrol. Basel: Karger, 2010;
164: 209-16.
14. Maisel AS, Katz N, Hillege HL, Shaw A, Zanco P,
Bellomo R, et al and for the Acute Dialysis Quality
Initiative (ADQI) consensus group. Biomarkers in
kidney and Heart disease. Nephrol Dial Transplant
2011; 26: 62-74.
15. Petrović D, Jagić N, Miloradović V, Stojimirović B.
Clinical importance of biochemical markers of cardiac
damage in hemodialysis patients. Ser J Exp Clin Res
2008; 9: 5-8.
16. Petrović D, Stojimirović B. Cardiac troponins:
outcome predictors in hemodialysis patients. J Artif
Organs 2009; 12: 258-63.
17. Lassus JPE, Nieminen MS, Peuhkurinen K, et al.
Markers of renal function and acute kidney injury in
acute heart failure: definitions and impact on outcomes
of the cardiorenal syndrome. Eur Heart J 2010; 31:
2791-8.
18. Petrović D, Miloradović V, Poskurica M, Stojimirović
B. Slabost srca bolesnika na hemodijalizi: procena i
lečenje. Srp Arh Celok Lek 2011; 139: 248-55.
19. Tang WHW, Mullens W. Cardiorenal syndrome in
decompensated heart failure. Heart 2010; 96: 255-60.
20. Bellomo R, Prowle JR, Echeverri JE. Diuretic therapy
in fluid-overloaded and heart failure patients. In:
Ronco C, Costanzo MR, Bellomo R, Maisel AS, eds.
Fluid overload: diagnosis and management. Contrib
Nephrol. Basel: Karger, 2010; 164: 153-63.
21. Bart BA. Congestion in congestive heart failure:
ultrafiltration is the only rational initial treatment of
volume overload in decompensated heart failure. Circ
Heart Fail 2009; 2: 499-504.
22. Shin JT, Dec W. ultrafiltration should not replace
diuretics for the initial treatment of acute
decomensated heart failure. Circ Heart Fail 2009; 2:
505-11.
23. Costanzo MR, Agostoni P, Marenzi G. Extracorporeal
fluid removal in heart failure patients. In: Ronco C,
Costanzo MR, Bellomo R, Maisel AS, eds. Fluid
overload: diagnosis and management. Contrib
Nephrol. Basel: Karger, 2010; 164: 173-98.
24. Costanzo MA, Guglin ME, Saltzberg MT, et al.
ultrafiltration versus intravenous diuretics for patients
hospitalized for acute decompensated heart failure. J
Am Coll Cardiol 2007; 49: 675-83.
25. Dahle TG, Sobotka PA, Boyle AJ. A practical guide for
ultrafiltration in acute decompensated heart failure.
Congst Heart Failure 2008; 14: 83-8.
26. Canaud B, Leblanc M, Leray Morageus H, Delmas S,
Klouche K, Beraud JJ. Slow continuos and daily
ultrafiltration for refractory congestive heart failure.
Nephrol Dial Transplant 1998; 13(Suppl 4): 51-5.
27. udani SM, Murray PT. The use of renal replacement
therapy in acute decompensated heart failure. Semin
Dial 2009; 22: 173-9.
28. Koniari K, Nikolaou M, Paraskevaidis I, Parissis J.
Therapeutic options for the management of the
cardiorenal syndrome. Int J Nephrol 2011; article ID:
194910. (doi:10.4061/2011/194910)
29. Ziets R, van der Lubbe N, Hoorn EJ. Current and
future treatment options is SIADH. NDT Plus 2009;
2(Suppl 3): 12-9.
30. Ponikowski P, Mitrovic V, O’Connor CM, et al.
Haemodynamic effects of rolofylline in the treatment
of patients with heart failure and impaired renal
function. Eur Heart J 2010; 12: 1238-46.
34
doi:10.5937/mckg46-2101
COBISS . SR - ID 191589644
uDk. 618.33 ; 618.14-006-085
PREGLED
Med. čas. 2012; 46(1): 35-40.
TERAPIJA I PROTOKOLI PRAĆENJA GESTACIJSKIH TROFOBLASTNIH
BOLESTI
Vera Milenković, Biljana Lazović
Klinika za ginekologiju i akušerstvo, Medicinski fakultet, Klinički centar Srbije, Beograd
TREATMENT AND MONITORING PROTOCOLS FOR GESTATIONAL
TROPHOBLASTIC DISEASE
Vera Milenkovic, Biljana Lazovic
Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine, Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia
SAŽETAK
ABSTRACT
Gestacijske trofoblastne bolesti (GTB) obuhvataju
invazivnu, hidatiformnu molu, horiokarcinom i tumor
placentnog ležišta. Sve forme mogu da perzistiraju ali i da
metastaziraju lokalno kao i u udaljena tkiva i organe.
Njihova retkost nameće imperativ da se ovi pacijenti leče u
specijalizovanim centrima. Izbor terapije zavisi od vrste
tumora, da li je isti metastazirao, kao i od opšteg stanja
pacijenta. Benigne mole leče se hirurški, evakuacijom
materice ili histerektomijom uz kontinuirano praćenje
humanog horionskog gonadotropina. Iako su sukciona
dilatacija i evakuacija prvi izbor u lečenju, histerektomija je
primenljiva kod starijih pacijentkinja koje su završile svoju
reprodukciju. Kod malignih formi hemioterapija je tretman
izbora, dok hirurgija i radioterapija kao dodatne metode
poboljšavaju stopu preživljavanja. Histerektomija može
smanjiti količinu potrebne hemioterapija kod GTB niskog
rizika, dok su hirurške resekcije, uključujući histerektomiju,
plućne resecije i druge ekstirpativne procedure od
neprocenjive vrednosti u lečenju pacijentinja sa
perzistentnim oblikom bolesti. Ukupna stopa izlečenja kod
GTB je preko 90%. Većina obolelih žena može da se izleči i
očuva svoju reproduktivnu sposobnost, ukoliko je inicijalno
lečenje i praćenje bolesnica pravovremeno i primereno.
Ovim radom načinjen je prikaz mogućih terapijskih
modaliteta GTB, kao i protokol praćenja njihovih efekata.
Ključne reči: specijalnosti, hirurške; ginekologija;
gestacijska trofoblastna bolest; dijagnoza; terapija.
Gestational trophoblastic disease (GTD) includes
invasive, hydatidiform mole, choriocarcinoma and placental
site trophoblastic tumor. All these have the potential to
persist and to metastasize to local or distant structures. Their
rarity makes it imperative that these patients are treated in
special centers. The choice of treatment depends on the type
of tumor, whether it has spread to other places, and the
patient’s general health. Benign moles are treated surgically
with evacuation of the uterus or hysterectomy followed by
human chorionic gonadotropin level monitoring. Although
suction dilatation and evacuation are the most frequent
techniques, hysterectomy is a viable option in older patients
who do not wish to preserve fertility. In malignant disease
chemotherapy is the treatment of choice whereas surgery and
radiotherapy, as additional options, improve the survival.
Hysterectomy can reduce the amount of chemotherapy
required to treat low-risk disease, whereas surgical
resections, including hysterectomy, pulmonary resections,
and other extirpative procedures, can be invaluable for
treating patients with persistent disease. Overall, cure rate in
treating these tumors is over 90%. Most women with GTD
can be cured and their reproductive function can be
preserved if initial management and follow-up of patients are
timely and appropriate. This review summarizes all treatment
options for GTD and protocols for assessment of their effects.
Keywords: specialties, surgical; gynecology; gestational
trophoblastic disease; diagnosis; therapeutics.
UVOD
dobre prognoze dostigle su i 100%. Čak i pacijentkinje
obolele od metastatske bolesti loše prognoze,
kombinacijom agresivne hemioterapije uz dodatnu
radijaciju i hirurgiju, danas se mogu izlečiti u 60–84%
slučajeva (3).
Iako je važnost hirurgije kao primarnog metoda lečenja
malignih GTB u današnje vreme manja nego ranije,
primena hirurških postupaka ostala je vredna dopuna
modernoj terapiji ovih oboljenja (4). Operativni tretman
ima važnu ulogu kod trofoblastne bolesti rezistentne na
hemioterapiju. Lečenjem različitim hemioterapijskim
protokolima tokom nekoliko meseci može se eliminisati
većina rezidualnih žarišta (5). Na prisustvo perzistentne
bolesti i posle lečenja hemioterapeuticima ukazuju
povišene vrednosti hCG-a. Identifikacija fokusa perzistentne
Gestacijske trofoblastne bolesti (GTB) postale su
izlečive zahvaljujući efikasnoj hemioterapiji, identifikaciji
faktora rizika koji omogućavaju individualizaciju
inicijalne terapije i upotrebi senzitivnog testa za
određivanje humanog horionskog gonadotropina (hCG).
Do uvođenja hemioterapije, 1956. godine, pacijentkinje
obolele od GTB lečene su hirurški ili zračnom terapijom
(1, 2). Stopa preživljavanja kod ovih bolesti bila je veoma
niska, a većina bolesnica umirala je zbog brzog
napredovanja oboljenja, u periodu manjem od godinu
dana od postavljanja dijagnoze. Sa stalnim usavršavanjem
hemioterapije, stope izlečenja pacijentkinja sa
nemetastatskom i metastatskom trofoblastnom bolešću
Primljen/Received: 27.08.2011.
Prihvaćen/Accepted: 07.12.2011.
35
Biljana Lazović
Milutina Milankovica 122, 11070 Beograd
E-mail: [email protected]
Tel: +381112141569, +38162212040
doi:10.5937/mckg46-2101
COBISS . SR - ID 191589644
uDk. 618.33 ; 618.14-006-085
Med. čas. 2012; 46(1): 35-40.
(11). Posle sukcione kiretaže treba nastaviti sa nežnom,
oštrom kiretažom. Oštra kireta treba da bude korišćena
isključivo posle evakuacije uterusa sukcionom kiretažom i
ne treba je koristiti za primarnu evakuaciju mole zbog
mogućih komplikacija kao što su: neadekvatna evakuacija
uterusa, perforacija zida uterusa, teško uterino krvarenje i
diseminacija trofoblastnog tkiva. Primena oštre kiretaže
posle sukcije korisna je jer omogućava potpuno odstranjivanje tkiva priljubljenog uz zid uterusa i osigurava
kompletnu evakuaciju. Deo tkiva dobijenog evakuacijom i
oštrom kiretažom (dobijeno tkivo decidue bazalis),
neophodno je poslati na histopatološki pregled (11, 12).
bolesti može se izvršiti ultrasonografski, kompjuterizovanom
tomografijom ili nuklearnom magnetnom rezonancom.
Takođe, korisne podatke o lokalizaciji fokusa perzistentne
trofoblastne bolesti pruža imunoscintigrafija, metoda kojom
se mogu otkriti mali fokusi tumora, kao i postaviti razlika
između vijabilnih i nevijabilnih žarišta (6). Tumori rezistentni
na hemioterapiju obično su lokalizovani na plućima i mozgu,
tako da uklanjanje ovih rezidualnih fokusa može da spasi
život pacijentkinjama (7).
Među faktore koji utiču na nastanak rekurentne
trofoblastne bolesti svrstavaju se: metastatska bolest loše
prognoze, neadekvatno inicijalno stadiranje i terapija,
nedostatak adekvatne hemioterapije održavanja posle
prvog negativnog titra hCG-a, i dugi intervali između
ciklusa hemioterapije. Pacijentkinje sa GTB mogu biti
lošeg opšteg stanja, hipertiroidne, hemodinamski i
biohemijski nestabilne, i/ili mogu imati visok rizik za
nastanak infekcije. Zbog toga je ovim bolesnicama
neophodna adekvatna pre, intra i postoperativna nega.
kako opšte stanje pacijentkinja kod kojih se planira
hirurška intervencija zavisi od slučaja do slučaja,
neophodno je individualizovati i modifikovati opšte
principe i postupke koji prethode hirurškom tretmanu, a
koji obuhvataju: korekciju volumena krvi, anemije,
elektorilta i acidobaznog statusa, koagulacionog profila,
ispitivanje tiroidnog statusa i prevenciju infekcije (8, 9).
Posle potpune preoperativne pripreme, hirurški postupak
mora biti pažljivo isplaniran. Ipak, ne treba zaboraviti da
se u toku operacije, u zavisnosti od intraoperativnog
nalaza, može ukazati potreba za modifikacijom planiranog
hirurškog zahvata, za šta se uvek mora biti spreman.
Histerotomija
u modernom tretmanu GTB nema mesta ovoj
intervenciji, jer su komplikacije velike (veći gubitak krvi,
veći postoperativni morbiditet, ožiljak na uterusu).
Međutim, histerotomija sa uklanjanjem fokalnih nodusa
nekada se može sprovesti kod pacijentkinja sa malignim
trofoblastnim tumorima koje iskažu želju za očuvanjem
reproduktivne funkcije. Svaki pojedinačni fokus malignog
trofoblastnog tumora obično je nodus dijametra 1–4 cm.
Procenat trudnoća posle histerotomije je 80% (13).
Histerektomija
Do uvođenja sukcione kiretaže, kod pacijentkinja sa
hidatiformnom molom sa uterusom većim od 12–14
nedelja gestacije, često je korišćena histerektomija. Danas,
primarna histerektomija ostaje metod izbora za
završavanje molarne trudnoće kod pacijentkinja starijih od
40 godina, koje su završile svoju reproduktivnu funkciju
(14). ukoliko se prilikom histerektomije pronađu tela
luteinske ciste, smatra se da jajnici treba da ostanu
intaktni, zbog toga što će do regresije na normalnu
veličinu doći sa smanjenjem vrednosti hCG-a. Međutim,
ukoliko su ove ciste izuzetno velike može doći do njihove
torzije, infarkcije ili rupture, tako da ooforektomija može
biti od vitalne važnosti. Histerektomija smanjuje
incidencu trofoblastnih sekvela, koja posle evakuacije
mole sukcionom kiretažom iznosi 20% na 3,5%, ali ipak
ne može zaštititi svaku pacijentkinju od razvoja malignih
sekvela, tako da je neophodno njihovo pažljivo dalje
praćenje.
Indikacije za hirurški postupak u slučaju hidatiformne
mole su evakuacija uterusa kod intaktne mole ili
inkompletnog abortusa i histerektomija. Histerektomija se
sprovodi: kod intaktne mole kod pacijentkinja starijih od
45 godina, invazivne mole kod odabranih pacijentkinja
zbog perforacije uterusa u slučajevima kod kojih nije
neophodno održanje reproduktivne funkcije, kod teškog
uterinog krvarenja bilo vaginalnog ili intraperitonealnog i
radi ekcizija i zbrinjavanja izolovane perforacije uterusa
invazivnom molom tamo gde je poželjno očuvanje
reproduktivne funkcije. Hirurške tehnike za evakuaciju
molarne trudnoće uključuju dilataciju i kiretažu,
histerotomiju i histerektomiju (10).
Histerektomija može biti neophodna radi zbrinjavanja
komplikacija hidatiformne mole, kada su drugi oblici
lečenja neuspešni ili kontraindikovani (15). Ove
komplikacije obuhvataju: perforaciju uterusa prilikom
evakuacije HM koja nije pogodna za drugačije
zbrinjavanje, perforaciju uterusa invazivnom molom
ukoliko je neophodno održavanje reproduktivne funkcije,
tešku formu septičkog uterusa neophodnu za drugu vrstu
terapije i teško uterino krvarenje koje se ne može zbrinuti
na drugi način.
Kiretaža
Sukciona kiretaža je metod izbora za evakuaciju
uterusa u svim slučajevima hidatiformne mole, bilo
intaktne bilo posle inkompletnog pobačaja. Ovaj način
evakuacije je siguran, brz i efikasan. Tokom sukcione
kiretaže gubitak krvi je najmanji, kao i mogućnost
embolizacije ili širenja trofoblastnog tkiva. Intervenciju
treba izvoditi uz infuziju oksitocina, koju treba započeti
posle dilatacije i uklanjanja manje količine molarnog tkiva
36
doi:10.5937/mckg46-2101
COBISS . SR - ID 191589644
uDk. 618.33 ; 618.14-006-085
Med. čas. 2012; 46(1): 35-40.
NEMETASTATSKA GESTACIJSKA
TROFOBLASTNA BOLEST
metastatske bolesti na udaljenim organima. Odlični
rezultati hemioterapije daju hirurgiji važnu dodatnu ulogu
u lečenju metastatskih gestacijskih trofoblastnih bolesti
striktno ograničavaju njenu primenu na sledeće indikacije
(4, 16, 18): lečenje specifičnih hirurških komplikacija
(gastrointestinalne opstrukcije, opstrukcije urinarnog
trakta), kontrolu progresivnog značajno povišenog
intrakranijalnog pritiska, kontrolu teške hemoragije koja
se ne može zaustaviti konzervativnim tretmanom i
hemioterapijom, eksciziju izolovane masivne bolesti,
odnosno histerektomiju posle inicijalne hemioterapije,
histerektomiju zbog izolovane intramuralne bolesti,
torakotomiju zbog izolovanih plućnih metastaza,
kraniotomiju zbog izolovanih metastaza u mozgu.
Postmolarna gestacijska trofoblastna bolest dijagnostikuje se kod pacijentkinja kod kojih vrednosti hCG-a rastu
ili održavaju plato posle evakuacije mole (perzistentna
bolest), ili kod slučajeva sa histopatološkom dijagnozom
invazivne mole ili horiokarcinoma. Pacijentkinje bez
jasnih metastaza klasifikovane su kao one sa nemetastatskom bolešću (4).
Rutinska upotreba kiretaže pre hemioterapije se ne
preporučuje, zbog velikog rizika od perforacije uterusa,
krvarenja ili infekcije. Iako ponovljena kiretaža može
smanjiti uterusnu masu otklanjanjem intrauterine bolesti i
obezbediti tkivo za histopatološku analizu, isto tako se
može desiti da se kiretažom ne dobije nikakvo
trofoblastno tkivo, što može biti posledica male površine
zahvaćene trofoblastom (16). Laparoskopija kod ovih
bolesti može biti korisna da bi se isključile ektopične
trudnoće kod pacijentkinja koje imaju povišene vrednosti
hCG-a u odsustvu metastaza ili intrauterine bolesti. kod
malog broja pacijentkinja sa rezistentnim uterinim
horiokarcinomom ili invazivnom molom kod kojih je
očuvanje reproduktivne funkcije bilo neophodno, dolazi u
obzir primena konzervativnih hirurških postupaka
(lokalna ekscizija). Preporučuje se u slučajevima
rezistentne uterine bolesti ili perforacije uterusa kod
pacijentkinja koje žele kasnije trudnoću (4, 16, 17).
Histerektomija
Čak i u metastatskoj bolesti histerektomija ima svoju
ulogu, naročito kod pacijentkinja sa malom ekstrauterinom proširenošću, mada nije toliko korisno kao kod
pacijentkinja sa nemetastatskom bolešću. Histerektomija
se izvodi radi: zbrinjavanja teškog i nekontrolisanog
uterinog krvarenja, odstranjivanja rezistentne lokalne
bolesti u uterusu posle upotrebe efektivne hemioterapije,
elektivnog odstranjivanja velike mase u uterusu kod
pacijentkinja kod kojih nije potrebno dalje očuvanje
reproduktivne funkcije (izvodi se posle inicijalne
hemioterapije). Ova intervencija se obavezno planira i
izvodi pod zaštitom hemioterapije kako bi se smanjila
mogućnost diseminacije bolesti za vreme operacije (18).
kada se koristi sama u tretmanu nemetastatske bolesti
hemioterapija je najčešće veoma uspešna, a očuvanje
reproduktivnih funkcija ostaje odlično. Zbog toga je
primarna histerektomija indikovana samo kod onih
pacijentkinja koje ne žele očuvanje svoje reproduktivne
sposobnosti. Potreba sa odloženom (sekundarnom)
histerektomijom se može razmatrati kod onih
pacijentkinja koje nisu povoljno reagovale na inicijalnu
terapiju, čime se postiže produžena remisija. I primarna i
odložena histerektomija izvode se pod zaštitom
hemioterapije, da bi se smanjila mogućnost specifične
trofoblastne embolizacije u vreme izvođenja hirurške
intervencije. Među pacijentkinjama lečenim na ovaj nije
utvrđen povećan postoperativni morbiditet (18, 19).
Torakotomija
Plućne metastaze su česte kod pacijentkinja sa
horiokarcinomom. u 70% slučajeva javljaju se u jednoj od
sledeće tri forme: diskretne okrugle lezije, milijarni ili
embilizirajući tip. Izbor lečenja je hemioterapija, na koju
većina ovih lezija odgovara brzo i nestaje čak pre nego što
titrovi hCG-a padnu na normalne vrednosti. Za neke od
plućnih lezija potrebno je da prođe i više od 12 meseci da
bi nestale i one su evidentne čak i kada nivoi hCG-a padnu
na normalne vrednosti (20). Indikacije za hiruršku
intervenciju ograničene su na resekciju plućnih lezija koje
su rezistentne na hemioterapiju. Torakotomija je
indikovana samo u sledećim situacijama: postojanje
rezistentnih izolovanih lezija u odsustvu metastatske
bolesti, što je potvrđeno potpunim ispitivanjem, postojanje
komplikacija koje zahtevaju hirurško lečenje, npr. traheoezofagealne fistule i empijema, u retkim slučajevima radi
potvrde dijagnoze bolesti u prisustvu negativnih vrednosti
hCG-a. Nema opravdanja za ekstirpaciju pulmonalnih
metastaza koje perzistiraju tokom hemioterapije, ukoliko
vrednosti hCG-a konstantno padaju (21). Specifična
komplikacija torakotomije je što može prouzrokovati
diseminaciju lezije, naročito u mozak.
METASTATSKA GESTACIJSKA
TROFOBLASTNA BOLEST
Pacijentkinjama sa metastatskom bolešću može biti
neophodna hirurška intervencija zbog komplikacija bolesti
ili odstranjivanja fokusa bolesti rezistentne na
hemioterapiju. Indikacije za hirurško lečenje moraju se
pažljivo ispitati, a probleme eventualnih komplikacija
ekstirpativne hirurgije treba uporediti sa prednostima
očekivanog efekta, naročito kada se radi o prisustvu
37
doi:10.5937/mckg46-2101
COBISS . SR - ID 191589644
uDk. 618.33 ; 618.14-006-085
Med. čas. 2012; 46(1): 35-40.
Kraniotomija
Hirurška terapija kod metastaza gastrointestinalnog
trakta
Metastaze mozga klinički se mogu manifestovati u
8–15% pacijentkinja sa metastatskom trofoblastnom
bolešću i udružene su sa lošijom prognozom nego nalaz
plućnih ili metastaza u vagini. Zbog izražene
vaskularizacije ovih metastaza i njihove tendencije
razvoja centralne nekroze i hemoragije, lako se mogu
razviti akutni neurološki poremećaji. Važna je rana
detekcija ovih metastaza radiografskim i biohemijskim
ispitivanjima (odnos vrednosti hCG-a u plazmi u
cerebrospinalnoj tečnosti manji od 1:60). uporedo sa
hemioterapijom, preporučuje se iradijacija celog mozga
dozom od 3000 rada s ciljem sprečavanja akutnog
krvarenja u CNS-u. Na ovaj način, preživljava i do 50%.
kraniotomija sa resekcijama rezistentnih lezija mozga,
opravdana je samo kod izabranih pacijentkinja u
slučajevima (22, 23): iznenadne teške intracerebralne
hemoragije, što se najčešće dešava kao posledica tumorske
nekroze izazvane hemioterapijom, iznenadnog povišenja
intrakranijalnog pritiska koji zahteva brzu redukciju
tumorske mase, postojanje pojedinačne metastaze mozga
koja ne odgovara na hemioterapiju. kraniotomija, kao ni
torakotomija radi biopsije nije indikovana samo radi
postavljanja patološke dijagnoze metastatske bolesti. Rana
dijagnoza postavljena kompjuterizovanom tomografijom
glave uz agresivnu, multiagensnu hemioterapiju značajno
poboljšava prognozu kod pacijentkinja sa metastazama u
mozgu (22).
Većina gastrointestinalnih metastaza povoljno reaguje
na hemioterapiju i u njima se mogu javiti povremena
krvarenja, koja se smanjuju sa regresijom tumora tokom
hemioterapije. Nekada je potrebno uraditi resekciju
tankog i debelog creva radi kontrole teškog krvarenja.
Hirurška intervencija indikovana je samo iz sledećih
razloga (24, 25): krvarenje u lumen creva koje je
perzistentno i jako, ekscizija lezija i reanastomoza može
biti efikasna intervencija, perforacija creva, može
uzrokovati peritonitis, opstrukcija creva uzrokovana
ekstenzivnom intraabdominalnom bolešću.
Tamponada genitalnog trakta
Tamponada predstavlja efikasan postupak u kontroli
krvarenja kod metastaza u vagini. Profilaktička
antibiotska terapija takođe mora biti primenjena. ukoliko
već nije primenjena hemioterapija, treba je započeti. Ovim
postupkom hemostaza se obično postiže pre otklanjanja
tampona koje se vrši 24-48 h kasnije. ukoliko je potrebno
tamponada se može ponoviti. kod velikih vaginalnih
lezija ovim postupkom obično se ne može postići
hemostaza, i u tim slučajevima preporuuje se selektivna
embolizacija dovodnih krvnih sudova. Hirurška ekscizija
vaginalnih metastaza se ne preporučuje zbog opasnosti od
nekontrolisanog krvarenja, koje može dovesti do
iskrvarenja sa smrtnim ishodom (22, 23, 24).
Selektivna embolizacija krvnih sudova
Perkutanom transkateterskom embolizacijom mogu se
specifično direktno okludirati sudovi koji krvare.
Selektivna embolizacija krvnih sudova predstavlja vrlo
efikasan metod u kontroli teških krvarenja iz uterinih,
cervikalnih, vaginalnih i ovarijalnih metastaza. Prednosti
ove metode su izbegavanje opšte anestezije i velikih
hirurških zahvata, kratak period oporavka i očuvanje
fertilnosti. Intervenciju je poželjno vršiti pod zaštitnom
hemioterapijom (27).
Hirurška terapija jetre
Najčešće ova vrste terapije nije neophodna, naročito
kada je odgovor na hemioterapiju dobar. Hepatična
hirurgija preporučuje se kao dodatna vrsta terapije radi
kontrole krvarenja kod tumorske nekroze i za resekciju
fokusa koji ne odgovaraju na hemioterapiju, mada je treba
izbegavati, jer laparotomija uklanja efekat tamponade
prednjeg trbušnog zida, čime se favorizuje dalji gubitak
krvi. Za kontrolu krvarenja, kod izvesnih pacijentkinja,
može da pomogne selektivna arterijska embolizacija
dovodnih krvnih sudova (4, 16, 24).
PROTOKOLI PRAĆENJA EFEKATA
TERAPIJE GESTACIJSKIH
TROFOBLASTNIH BOLESTI
Hirurška terapija zbog uretralnih opstrukcija
Sve pacijentkinje sa GTB zahtevaju doživotno
praćenje (tabela 1). Nadzor je na početku praćenja
intenzivniji, a kontrole do postizanja regresije, određene u
odnosu na stanje pacijentkinje i prethodnu bolest,
potrebne su u intervalu od dve ili više godina. Incidenca
trofoblastnih sekvela posle molarne trudnoće iznosi
7–31%. Čak i pacijentkinje kojima je urađena
histerektomija posle benigne hidatiformne mole, moraju
biti praćene, jer se u oko 20% slučajeva mogu razviti
maligne sekvele (27, 28).
Ekstenzivna pelvična i parametrijalna bolest može da
dovede do opstrukcije uretera i da rezultuje
insuficijencijom bubrega. Mada ova komplikacija nije
česta, treba na nju misliti u slučajevima poremećaja
funkcija urinarnog trakta. Oslobađanje opstrukcije uretera
može se postići nefrostomijom. urinarna funkcija
normalizovaće se kada se postigne efikasna regresija
tumora odgovarajućom hemioterapijom i uspostavi
normalan protok urina (25).
38
doi:10.5937/mckg46-2101
COBISS . SR - ID 191589644
uDk. 618.33 ; 618.14-006-085
Med. čas. 2012; 46(1): 35-40.
Tabela 1. Program praćenja posle evakuacije hidatiformne mole.
LITERATURA
Smatra se da kod oko 80% pacijentkinja posle
evakuacije hidatiformne mole dolazi do spontane regresije
nivoa hCG-a. u 1,8% slučajeva dolazi do regresije u prvih
10 dana posle evakuacije, u 20,8% od 11–30. dana, u
42,8% 31–60. dana, a u 34,6% 61–170. dana posle
intervencije. Vreme potpune eliminacije hCG-a zavisi od
inicijalnih vrednosti ovog hormona, količine vitalnog
trofoblastnog tkiva koje ostaje posle evakuacije,
ekskrecije i serumskog života hCG-a, kao i senzitivnosti
testova za određivanje hCG-a koji se koriste. Ekskrecija
hCG-a vrši se putem bubrega prilično konstantnom
stopom. Poluživot hCG-a u serumu posle intravenske
aplikacije iznosi 23,9, a posle normalnog terminskog
porođaja 37,2 časa (29–31).
1. Milenkovic V, Lazovic B. Gestational trophoblastic
disease-literature review. Med Pregl 2011; 64: 188–93.
2. Lazović B, Milenković V, Mirković L. Morbidity and
mortality of patients suffering from gestational
trophoblastic diseases at the Clinic of Gynecology and
Obstetrics, Clinical Center of Serbia in the period from
2000 to 2007. Med Pregl 2011; 64: 579–82.
3. Palmer JR. Advances in the epidemiology of
gestational trophoblastic disease. J Reprod Med 1994;
39: 55–162.
4. Lurain JR. Gestational trophoblastic disease II:
classification and management of gestational
trophoblastic neoplasia. Am J Obstet Gynecol 2011;
204: 11–8.
Dijagnoza, postupak i praćenje pacijentkinja obolelih
od GTB postali su tokom poslednjih godina
standardizovani. Na taj način povećana je mogućnost
ranog prepoznavanja sekvela posle evakuacije
hidatiformne mole, kao i recidiva posle lečenjem
postignute remisije kod ostalih formi GTB, što je
rezultovalo visokim procentom izlečenja ovih
pacijentkinja.
5. Patel SM, Desai A. Management of drug resistant
gestational trophoblastic neoplasia. J Reprod Med
2010; 55: 296–300.
ZAKLJUČAK
7. Feng F, Xiang Y. Surgical management of chemotherapy-resistant gestational trophoblastic neoplasia.
Expert Rev Anticancer Ther 2010; 10: 71–80.
6. Hanna Rk, Soper JT. The role of surgery and radiation
therapy in the management of gestational trophoblastic
disease. Oncologist 2010; 15: 593–600.
Gestacijske trofoblastne bolesti, zbog niske incidence,
treba da se leče u specijalizovanim centrima. Izbor terapije
zavisi od vrste tumora i od opšteg stanja pacijenta.
Terapijski modaliteti su: hirurške intervencije,
hemioterapija i radioterapija. Pravovremena dijagnoza i
terapija može većini obolelih žena da omogući očuvanje
reproduktivne sposobnosti. Sastavni deo programa brige o
bolesnicama jeste dugotrajno praćenje efekata terapije
prema predloženom algoritmu.
8. Jeremić k, Gojnic M, Bosković V, Argirović R, Milenković V, Jeremić J. Treatment of choriocarcinoma
metastases by surgery and polychemotherapy – case
report. Eur J Gynaecol Oncol 2006; 27: 162–4.
9. Petersen RW, ung k, Holland C, Quinlivan JA, The
impact of molar pregnancy on psychological
symptomatology, sexual function, and quality of life.
Gynecol Oncol 2005; 97: 535–42.
39
doi:10.5937/mckg46-2101
COBISS . SR - ID 191589644
uDk. 618.33 ; 618.14-006-085
Med. čas. 2012; 46(1): 35-40.
10. Clark RM, Nevadunsky NS, Ghosh S, Goldstein DP,
Berkowitz RS. The evolving role of hysterectomy in
gestational trophoblastic neoplasia at the New England
Trophoblastic Disease Center. J Reprod Med 2010; 55:
194–8.
11. Dy Echo AV, Soriano-Estrella AS. Gestational
trophoblastic tumor in pregnancy: a case report and
review of the literature. Int J Gynecol Cancer 2006; 16:
875–81.
12. Garner EI, Feltmate CM, Goldstein DP, Berkowitz RS
The curative effect of a second curettage in persistent
trophoblastic disease: a retrospective cohort survey.
Gynecol Oncol 2005; 99: 3–5.
13. Petronijevic A, kesic V, Petronijevic M. Gestacijske
trofoblastne bolesti. II izmenjeno i dopunjeno izdanje.
Beograd: Draganić, 1995.
14. khoo Sk, Sidhu M, Baartz D, Yip WL, Tripcony L
Persistence and malignant sequelae of gestational
trophoblastic disease: Clinical presentation, diagnosis,
treatment and outcome. Aust N Z J Obstet Gynaecol
2010; 50: 81–6.
15. Pongsaranantakul S, kietpeerakool C. Hysterectomy
in gestational trophoblastic neoplasia: Chiang Mai
university Hospital's experience. Asian Pac J Cancer
Prev 2009; 10: 311–4.
16. Morgan JM, Lurain JR. Gestational trophoblastic
neoplasia: an update. Curr Oncol Rep 2008; 10:
497–504.
17. Jeremić k, Gojnic M, Bosković V, Argirović R,
Milenković V, Jeremić J. Treatment of
choriocarcinoma metastases by surgery and
polychemotherapy – case report. Eur J Gynaecol
Oncol 2006; 27: 162–4.
18. Hanna Rk, Soper JT. The role of surgery and radiation
therapy in the management of gestational trophoblastic
disease. Oncologist 2010; 15: 593–600.
19. Jeremic k, Gojnic M, Milenkovic V, Boskovic V,
Berisavac M, Zecević N. Placental site trophoblastic
tumor: a case report. Eur J Gynaecol Oncol 2006; 27:
98–100.
20. Milenkovic V, Lazovic B. Pulmonary metastasis in
patients with gestational trophoblastic disease. Int J
Gynaecol Obstet 2011; 112: 145.
21. Fleming EL, Garrett L, Growdon WB, et al. The
changing role of thoracotomy in gestational
trophoblastic neoplasia at the New England
Trophoblastic Disease Center. J Reprod Med 2008; 53:
493–8.
22. Behtash N, Behnamfar F, Hamedi B, Ramezanzadeh F.
Term delivery following successful treatment of
choriocarcinoma with brain metastases, a case report
and review of literature. Arch Gynecol Obstet 2009;
279: 579–81.
23. Soper JT, Spillman M, Sampson JH, kirkpatrick JP,
Wolf Jk, Clarke-Pearson DL. High-risk gestational
trophoblastic neoplasia with brain metastases:
individualized multidisciplinary therapy in the
management of four patients. Gynecol Oncol 2007;
104: 691–4.
24. Mousavi SA, Behnamfar F. Gestational trophoblastic
tumor with liver metastasis after misoprostol abortion.
Arch Gynecol Obstet 2009; 279: 587–90.
25. Rasool N, Rose PG. Fertility-preserving surgical
procedures for patients with gynecologic
malignancies. Clin Obstet Gynecol 2010; 53: 804–14.
26. Ong C, Low SY, Thirugnanam A, Loh A, Eng P.
Metastatic trophoblastic disease masquerading as
pulmonary embolism. Thorax 2008; 63: 1030.
27. Andrijono A, Muhilal M. Prevention of post-mole
malignant trophoblastic disease with vitamin A. Asian
Pac J Cancer Prev 2010; 11: 567–70.
28. Lybol C, Thomas CM, Bulten J, van Dijck JA, Sweep
FC, Massuger LF. Increase in the incidence of
gestational trophoblastic disease in The Netherlands.
Gynecol Oncol 2011; 121: 334–8.
29. Noal S, Joly F, Leblanc E. Management of gestational
trophoblastic disease. Gynecol Obstet Fertil 2010; 38:
193–8.
30. Banerjee Ak, Gyesi-Appiah A, McCullough WL.
Complete molar pregnancy with very low serum hCG.
J Obstet Gynaecol 2009; 29: 268–9.
31. Lazovic B, Milenkovic V. Treatment of gestational
trophoblastic disease – review of literature. Acta
Medica Medianae 2010; 49: 64–9.
40
doi:10.5937/mckg46-1177
COBISS . SR - ID 191573260
UDk. 616.89-008.454-057.875
PREGLED LITERATURE
Med. čas. 2012; 46(1): 41-46.
DEPRESIVNOST KOD STUDENATA MEDICINE
Marinela Knežević1, Jelena Jović2, Nemanja Rančić1, Dragana Ignjatović-Ristić1,3
1Medicinski fakultet, Univerzitet u Kragujevcu, Kragujevac
2Dom zdravlja, Zdravstveni centar, Užice
3Psihijatrijska klinika, Klinički centar „Kragujevac“, Kragujevac
DEPRESSION AMONG MEDICAL STUDENTS
Marinela Knezevic1, Jelena Jovic2, Nemanja Rancic1, Dragana Ignjatovic-Ristic1,3
1Medical Faculty, University of Kragujevac, Kragujevac, Serbia
2Health Centre, Uzice, Serbia
3Clinic of Psychiatry, Clinical Centre “Kragujevac”, Kragujevac, Serbia
SAŽETAK
ABSTRACT
Mental health disorders and mental health-related
problems are an increasingly significant public health
problem among the student population world-wide. Current
data suggest that there is a high prevalence of depressive
symptoms among medical students, which retains in their
later professional carrier. The aim of this study is to highlight
the prevalence, predictive factors, consequences and
treatment opportunities for medical students’ depression, by
reviewing previous papers. Most of the studies conclude that
the prevalence of depression among medical students is
higher than in the general population. The prevalence of
depressive symptoms ranges from 10% to 60%. Depression
of medical students is associated with poorer quality of life,
impaired academic productivity and increased usage of
benzodiazepines. Medical students are less likely to use the
appropriate medical treatment than the general population
despite the seemingly better access to care. Only 20-30% of
the depressed students ask for help in the appropriate health
services and the same percentage of them use adequate
therapy. The high prevalence of psychological distress
among medical students indicates the need for a different
way of psychological and social support for improvements of
mental health and quality of life in future physicians.
Key words: depression; students, medical; health
education.
Mentalne bolesti i poremećaji predstavljaju sve veći
zdravstveni problem u studentskoj populaciji širom sveta.
Postojeći podaci ukazuju na visoku učestalost simptoma
depresije kod studenata medicine koja se održava i kasnije
kod lekara. Cilj rada je da pregledom dosadašnjih studija
ukažemo na učestalost, faktore rizika za razvoj, posledice i
mogućnosti tretmana depresivnosti kod studenata medicine.
Zaključak gotovo svih studija jeste da su studenti medicine
depresivniji u odnosu na opštu populaciju. Učestalost
simptoma depresije varira u opsegu od 10 do 60%. Pojava
depresije kod studenata medicine udružena je sa lošijim
kvalitetom života, smanjenjem radne efikasnosti i povećanom
upotrebom benzodiazepina. Studenti medicine manje u
odnosu na opštu populaciju koriste odgovarajuće
zdravstvene usluge iako za to imaju relativno bolje
mogućnosti. Svega se 20–30% studenata sa simptomima
depresije obraća za pomoć odgovarajućim zdravstvenim
službama a otprilike isti broj koristi odgovarajuću terapiju.
Zbog visokog nivoa psiholoških teškoća kod studenata
medicine treba kroz određene vidove psihološke i socijalne
podrške intervenisati kako bi se poboljšalo mentalno zdravlje
i kvalitet života budućih lekara.
Ključne reči: depresija; studenti, medicine; zdravstvena
edukacija.
UVOD
Prema dosadašnjim saznanjima, studenti medicine su
posebno opterećeni (4). Studije medicine su napornije i
traju duže nego na ostalim fakultetima, a studenti se češće
suočavaju sa egzistencijalnim pitanjima kao što su patnja
i umiranje. Visoka stopa depresivnosti među studentima
medicine je dokumentovana u većem broju studija iz
različitih zemalja (5–18).
Studenti i mladi lekari koji stažiraju takođe su
podložniji pojavi depresije u odnosu na opštu populaciju
istog godišta pri čemu se stopa depresivnosti znatno
povećava sa vremenom provedenim na stažu (19–23).
Ovaj problem ne prestaje ni sa početkom profesionalne
karijere tako da se beleži relativno visoka prevalenca
depresije i kod lekara (24), neretko komplikovana
zloupotrebom droga (6) i povećanim rizikom za suicid
(25, 26).
Proces odabira odgovarajućeg fakulteta najčešće je
odraz ličnih interesovanja i afiniteta pojedinca. Ako se
tome pridoda i proces selekcije koju vrše fakulteti
prilikom upisa, na osnovu dotadašnjeg uspeha u školi i
znanja pokazanog na prijemnom ispitu, zaključuje se da
fakultet upisuju najsposobniji kandidati, sa solidnim
predznanjem iz odgovarajućih oblasti, vođeni sopstvenim
željama. Na osnovu ovih karakteristika, sa psihološkog
aspekta, vreme studiranja se može posmatrati kao period
posvećenosti ciljevima, ispunjenosti i lične izgradnje.
Nažalost, studiranje može da ima i negativan uticaj na
psihičko zdravlje studenata. Postojeći podaci ukazuju na
to da depresija i drugi mentalni poremećaji predstavljaju
sve veći zdravstveni problem u studentskoj populaciji
(1–3).
Primljen/Received: 07.11.2011.
Prihvaćen/Accepted: 11.01.2012.
41
Dr Marinela knežević
Aleksinačka 1A, 18000 Niš
Tel: +38118212596
E-mail: [email protected]
doi:10.5937/mckg46-1177
COBISS . SR - ID 191573260
UDk. 616.89-008.454-057.875
Med. čas. 2012; 46(1): 41-46.
Cilj ovog rada bio je da razmotrimo postojeće podatke
o depresivnosti kod studenata medicine. Pri pregledu
dosadašnjih istraživanja primarno smo se usredsredili na
sledeće aspekte ove problematike: (a) učestalost
depresivnosti među studentima medicine; (b) faktori rizika
za njenu pojavu; (c) posledice i (d) terapijske i preventivne
mogućnosti i obim u kome se one primenjuju, odnosno
koriste od strane studenata. Posebnu pažnju posvetili smo
pitanju da li su studenti medicine depresivniji od svojih
vršnjaka sa drugih fakulteta.
Neobično visoka učestalost depresivnosti zabeležena
je u jednoj studiji sprovedenoj u Iranu (56,9%)
korišćenjem BDI skale (45), kao i kod studenata medicine
u Mostaru (66,5%) kada su za utvrđivanje depresije
korišćeni DSM-IV kriterijumi (5).
kod nas nisu rađene značajnije studije iz ove oblasti,
mada podaci iz susedstva ohrabruju: u Sloveniji (prema
Zungovoj skali za samoprocenu depresivnosti) – 9,7%
(46) i u Makedoniji (po BDI skali) – 10,4% (47).
Istraživanje sprovedeno 2010. godine među studentima
Medicinskog fakulteta u kragujevcu predstavlja naš
doprinos otvaranju ove teme u Srbiji u
javnozdravstvenom, ali i naučnoistraživačkom smislu.
Naime, korišćenjem BDI skale kod studenata četvrte
godine pomenutog fakulteta nađeno je prisustvo
depresivnosti kod 20% ispitanika (48).
UčESTALOST DEPRESIVNOSTI
Studenti medicine su depresivniji u odnosu na opštu
populaciju zaključak je gotovo svih studija koje su se
generalno ili u nekom svom segmentu bavile ovim pitanjem
(8, 13, 27–29). Zoccolillo i sar. (30) našli su da jekod njih
stopa depresije tri puta veća nego u opštoj populaciji.
Mada se u prethodnom svi slažu, problem nastaje pri
pokušaju da se utvrdi tačna prevalenca ovog poremećaja.
Učestalost depresivne simptomatologije kod studenata
medicine, dobijena na osnovu većeg broja studija iz
čitavog sveta, kreće se u širokom opsegu od 10–60%.
Razlog ovome treba tražiti kako u različitim edukativnim
sistemima, socioekonomskim i kulturološkim uslovima u
zemljama u kojima su vršene studije, tako i u različitim
metodološkim pristupima ovoj problematici. Najčešće
korišćeni instrumenti procene bili su: BDI (Bekova skala
za procenu depresivnosti), Zungova skala za samoprocenu
depresivnosti, HADS (Hospital Anxiety and Depressive
Scale), MDI (upitnik za veliki depresivni poremećaj),
CES-D (Center for Epidemiology Studies Depression
Scale), te domeni koji se koriste za procenu psihičkog
funkcionisanja i depresivnosti kod različitih upitnika za
ispitivanje kvaliteta života.
U studijama rađenim u Sjedinjenim Američkim
Državama i u kanadi utvrđena učestalost se kreće između
7,4% i 24% mereno BDI (29–33), odnosno između 10,4%
i 14,5% na CES-D (34, 35). Bekovom skalom procene u
brazilskoj populaciji studenata medicine nađena je
učestalost depresije od 20% (36). U studiji sprovedenoj
među studentima u Limi 31,2% pokazalo je simptome
depresivnosti na Zungovoj skali samoprocene (11). Slična
prevalenca (11–37%) je i u zemljama Istočne Azije (16,
37–39), mada je stopa depresije u opštoj populaciji u
azijskim zemljama nešto niža nego u zapadnim zemljama
(40, 41).
Švedska studija u kojoj je korišćen MDI pokazuje da je
učestalost depresije u populaciji njihovih studenata
medicine sa jednog univerziteta 12,9% (8). Podaci iz jedne
nemačke studije ukazuju na učestalost od 18,9% (42). Na
HADS skali simptome depresije imalo je 14% litvanskih
studenta medicine (43).
Nešto veća učestalost depresivnosti zabeležena je kod
studenata medicine u Dubaiju – 28,6% (12), Turskoj –
29,3% (44) i Estoniji – 30,6% (18).
Studenti društvenih nauka pokazuju sličnu učestalost
depresivne simptomatologije kao studenti medicine (28, 43).
FAKTORI POVEzANI SA DEPRESIVNOšćU
Sociodemografski faktori
Iako je prevalenca depresivnosti u opštoj populaciji
veća kod žena (49), istraživanja među studentima
medicine daju oprečne podatke. Neka pokazuju da je
depresivnost češća kod žena (8, 15, 22, 50), dok po
drugima prednjače muškarci (44, 47) ili ne postoji
značajna razlika među polovima (32).
Iako studenti koji su u braku pokazuju niži nivo stresa
u odnosu na svoje neoženjene/neudate kolege (51), uticaj
na depresivnost nije jasan. Rosal i sar. (35) utvrdili su da
studenti medicine koji su u braku u prvoj godini studija,
imaju viši depresivni skor, a da se ta razlika u narednim
godinama studija gubi. U istom radu pokazano je da na
početku studija postoji viši stepen depresivnosti kod
roditelja oba pola u odnosu na njihove kolege, studente
bez dece, dok se taj viši skor u narednoj godini studija
održava samo kod žena.
Studenti medicine koji potiču iz ruralnih područja su
depresivniji (44), kao i oni koji žive odvojeno od roditelja
(15). Takođe, depresivniji su studenti medicine sa nižim
prihodima u porodici (15, 44, 47).
Studenti čiji je bar jedan roditelj lekar, imaju manji
rizik za razvoj depresivnosti (52). Nizak nivo socijalne
podrške (mereno Interpersonal support evaluation list –
ISEL) povećava rizik za razvoj depresije kod studenata
medicine za više od 10 puta (38).
Loš kvalitet spavanja i poremećaj ishrane su udruženi
sa simptomima depresije kod studenata medicine (38), što
se može tumačiti kao posledica ili je sastavni deo kliničke
slike ove bolesti (53).
42
doi:10.5937/mckg46-1177
COBISS . SR - ID 191573260
UDk. 616.89-008.454-057.875
Med. čas. 2012; 46(1): 41-46.
Crte ličnosti i lična interesovanja
studija (da li raste/opada sa godinom studija, godina u kojoj
se dostiže maksimum/minimum) pa se jasan zaključak ne
može izvući, izuzev činjenice da razlike postoje i da je
depresivnost kod studenata medicine dinamičan proces koji
se tokom studiranja menja (15, 17, 28, 59). Razlog
verovatno leži u različitim obrazovnim sistemima i različitoj
organizaciji medicinske edukacije po godinama u zavisnosti
od zemlje ili fakulteta u kojima je studija rađena.
Postoje podaci o povezanosti crta ličnosti i depresije u
opštoj (54) i studentskoj populaciji (55). Neke studije su se
bavile ovim pitanjem i kod studenata medicine. Nizak nivo
emocionalne stabilnosti i preosetljivost na stres pozitivno
korelišu sa nivoom depresivnosti u ovoj populaciji (35,
43). kao faktor rizika navodi se i visok nivo neuroticizma
kod studenata medicine (22).
Slabi socijalni kontakti, naročito kod žena, rizik su za
razvoj depresivnosti (35).
Studenti koji su u procesu izbora fakulteta bili izloženi
pritisku okoline imali su veći nivo depresivnosti u odnosu
na svoje kolege koji su fakultet upisivali iz ideoloških
razloga („biti doktor“) ili su videli ovu profesiju kao dobru
mogućnost za uspešan razvoj karijere. Zanimljivo je da
studenti koji su pri izboru fakulteta medicinski fakultet
doživljavali kao jedinu opciju, imali su znatno niži nivo
depresivnosti u odnosu na svoje kolege, koji su osim za
medicinu sklonost pokazivali i prema nekim drugim
fakultetima, prvenstveno tehničkim i fakultetima
društvenih nauka (44).
POSLEDICE
Depresivni studenti imaju znatno lošiji kvalitet života u
odnosu na ostale studente (46). Pojava depresije je
udružena sa smanjenjem prosečne ocene kod studenata
(33, 60). Tretman bolesti je rezultirao povećanjem radne
efikasnosti što potvrđuje uzročno-posledičnu vezu između
depresivnosti i uspeha na fakultetu (60).
Mančevska i sar. (47) utvrdili su veliku učestalost
korišćenja benzodiazepina kod studenata medicine koja je
pozitivno korelisala sa nivoom depresivnosti.
Cilj medicinske edukacije je da stvori dobro obrazovan
i profesionalno osposobljen kadar koji će brinuti o zdravlju
nacije, unaprediti znanja iz medicine i promovisati zdrave
stilove života. Neprepoznata i netretirana depresija tokom
studiranja izgleda da ima i kasnije posledice koje se
ogledaju u višoj stopi depresije i samoubistava kod lekara
u poređenju sa drugim profesijama (26). Longitudinalna
studija koja je pratila kretanje depresije diplomiranih lekara
pokazala je da relevantne simptome depresije u drugoj
godini posle završetka studija ima 15%, a u četvrtoj i šestoj
10% lekara (24). Oko 1,4% mladih lekara pokuša
samoubistvo (9). Upotreba alkohola, opijata i
benzodiazepina je češća kod lekara nego u opštoj
populaciji istog godišta (6).
Narušeno mentalno zdravlje studenata i lekara nije
značajno samo za osobe koje su ovim problemom lično
pogođene, već može da utiče i na pacijente koji od njih
očekuju odgovarajuće zdravstvene usluge (61).
Edukativni sistem
Prevalenca mentalnih poremećaja kod studenata
medicine na samom početku studija ne razlikuje se od
prevalence u kontrolnoj grupi slučajno odabranog uzorka
studenata sa različitih fakulteta (56). Ovaj podatak ukazuje
na to da veća učestalost mentalnih poremećaja koja se
kasnije sreće kod studenata medicine i lekara, može biti u
vezi s aspektima njihovog akademskog života i nije
suštinska karakteristika njihovog mentalnog sklopa.
Medicinska edukacija se sama po sebi navodi kao zahtevna
i stresna (4, 57). Veza između stresa – doživljaja stresa i
depresivnosti kod studenata medicine potvrđena je u
nekoliko studija (8) (što je prethodno razmatrano).
Nađena je veza između zadovoljstva studenata
studijama i stepena depresivnosti. Studenti koji su na
pitanje „Da li ste zadovoljni postojećim studijama?“ imali
jasan stav u smislu zadovoljan/nezadovoljan, u proseku su
manje depresivni u odnosu na studente koji su na ovo
pitanje davali ambivalentan odgovor (7). Smatra se da su
studenti nezadovoljni uslovima studiranja na neki način
doneli odluku o napuštanju studija i tako „rešili problem“.
kao još jedan kritičan momenat navodi se godina studija
u kojoj studenti započinju sa kliničkom praksom. Odlaskom
na bolnička odeljenja gde se odvija praktična nastava
studenti se po prvi put sreću sa pacijentima i novom
sredinom. U tom periodu studenti prijavljuju veći stres, više
dana sa lošim psihičkim funkcionisanjem i veći nivo
depresivnosti u odnosu na studente završnih godina, kao i
brucoše kod kojih je zabeležen najniži nivo stresa (58).
Uglavnom postoje neslaganja u rezultatima studija koje su
pratile učestalost i nivo depresivnosti u zavisnosti od godine
PREVENTIVNE I TERAPIjSKE
MOGUćNOSTI
Zbog visokog nivoa psiholoških teškoća kod studenata
medicine treba kroz određene vidove psihološke i socijalne
podrške intervenisati kako bi se poboljšalo mentalno
zdravlje i kvalitet života budućih lekara.
Malo je podataka o uticaju preventivnih intervencija na
razvoj depresivnosti kod studenata medicine (31, 62, 63).
Ball i sar. (31) su jednoj grupi studenata medicine prve
godine održali predavanje i podelili edukativni materijal
koji je između ostalog sadržao i informacije vezane za
prepoznavanje i pristup depresiji. Tokom jedne godine
praćenja uticaja intervencije na BDI skor utvrdili su da nije
bilo razlike u odnosu na kontrolnu grupu.
43
doi:10.5937/mckg46-1177
COBISS . SR - ID 191573260
UDk. 616.89-008.454-057.875
Med. čas. 2012; 46(1): 41-46.
Studenti medicine manje u odnosu na opštu populaciju
koriste odgovarajuće zdravstvene usluge uprkos relativno
dobroj mogućnosti pristupa (36, 64). Oni se generalno
radije okreću samodijagnostici i samolečenju, kao i
neformalnim konsultacijama sa kolegama što smatraju
potpuno prihvatljivim za svoju profesiju (65). Svega 20 –
30% studenata sa simptomima depresije se obraća za
pomoć odgovarajućim zdravstvenim službama (29) i isti
broj koristi adekvatnu terapiju (savetovanje ili lekove)
(32). Psihijatrijska edukacija koju studenti prođu na
odgovarajućoj godini studija izgleda da nema uticaj jer
procenat depresivnih koji primaju terapiju isti je pre i posle
edukacije (32).
kod lekara postoji otpor traženju pomoći i ad hoc
pristup u suočavanju sa stresom (66). Prepreke za traženje
pomoći kod lekara su strah od diskriminacije, gubitka
licence i položaja, mogućnosti za profesionalno
napredovanje (67). Takvo ponašanje počinje veoma rano,
još u toku studija, a povezano je sa uvreženim mišljenjem
da se mentalni problem doživljava kao vid slabosti i da ima
implikacije za dalji razvoj karijere. Pomoć i podrška se
češće traže od porodice i prijatelja nego u službama
namenjenim za to. Najčešći razlozi koje studenti navode za
to su: (1) doživljaj stigmatizacije povezan sa postojanjem
mentalne bolesti, (2) stid da se prizna mentalna bolest jer se
ona doživljava kao slabost, (3) nepoverenje u mentora –
strah da će mentalna bolest uticati na procenu njihovog
učinka, (4) strah da se njihov problem neće tretirati kao
poverljiva informacija i da će nekako dospeti u njihov
studentski dosije, (5) strah da bi to moglo uticati na njihovu
buduću lekarsku karijeru i (6) smanjiti mogućnosti za
određene poslove (57). Takođe, jedan od najčešće navođenih razloga jeste i nedostatak vremena da posete lekara
(29). Depresivni studenti medicine, naročito oni sa višim
skorom depresivnosti smatraju da se njihovo mišljenje
manje poštuje od mišljenja drugih i da se ih doživljavaju
kao manje sposobne u odnosu na ostale studente (50).
utvrđivanje stresogenih faktora kod studenata medicine. S
druge strane, u javnozdravstvenom smislu, visok nivo
psiholoških teškoća kod studenata medicine, na koje
ukazuju dosadašnja istraživanja, nalaže razvoj odgovarajućih programa za blagovremeno otkrivanje i preventivno
delovanea kroz određene vidove psihološke i socijalne
podrške kako bi se poboljšalo mentalno zdravlje i kvalitet
života budućih lekara.
zAHVALNOST
Istraživanje je delimično finansirano sredstvima sa
projekata broj 175007 i 175004 Ministarstva prosvete i
nauke Republike Srbije.
LITERATURA
1. Mowbray CT, Megivern D, Mandiberg JM, et al.
Campus mental health services: Recommendations for
change. Am J Orthopsychiat 2006; 76: 226–37.
2. American College Health Association. National college
health assessment: reference group executive summary.
Baltimore, 2008. (http://www.achancha.org/docs/
ACHA-NCHA Reference Group Executive Summary
Fall2008.pdf).
3. Mackenzie S, Wiegel JR, Mundt M, Brown D, Saewyc
E. Depression and suicide ideation among students
accessing campus health care. Am J Orthopsychiatry
2011; 81: 101–7.
4. Firth-Cozens J. Medical student stress. Med Educ 2001;
35: 6–7.
5. Lupo Mk, Strous RD. Religiosity, anxiety and
depression among Israeli medical students, Isr Med
Assoc J 2011; 13: 613-8.
6. Hughes PH, Brandenburg N, Baldwin DC Jr, et al.
Prevalence of substance use among US physicians.
JAMA 1992; 267: 2333–9.
7. Jurkat HB, Richter L, Cramer M, et al. Depression and
stress in medical students. A comparative study of the
first and 7th Semester Human Medicine. Der
Nervenarzt 2011; 82: 646–52. (in German).
8. Dahlin M, Joneborg N, Runeson B. Stress and
depression among medical students: a cross-sectional
study. Med Educ 2005; 39: 594–604.
9. Tyssen R, Vaglum P, Grønvold NT, Ekeberg O. Suicidal
ideation among medical students and young physicians:
a nationwide and prospective study of prevalence and
predictors. J Affect Disord 2001; 64: 69–79.
10. Dyrbye LN, Thomas MR, Shanafelt TD. Systematic
review of depression, anxiety, and other indicators of
psychological distress among U.S. and Canadian
medical students. Acad Med 2006; 81: 354–73.
11. Pereyra-Elías R, Ocampo-Mascaró J, Silva-Salazar V,
et al. Prevalence and associated factors with depressive
zAKLjUčAK
Period studiranja je izvor psihičkog distresa bez obzira
na vrstu studija. Da li su ili ne mentalni problemi studenata
medicine izraženiji u odnosu na studente drugih fakulteta
ne može se zaključiti na osnovu raspoloživih studija.
Faktori rizika još uvek nisu precizno definisani jer
nedostaju sveobuhvatnije longitudinalne studije.
I pored dokaza o povećanoj učestalosti i posledicama
depresivnosti, mentalno zdravlje studenata medicine ima
nizak prioritet u zdravstvenom sistemu većine zemalja.
Najčešće izostaje pravovremeno prepoznavanje, a time i
adekvatan tretman ovih poremećaja.
Nezaobilazna činjenica, kada se govori o depresivnosti
kod studenata medicine jeste stres zbog (a) velike
izloženosti studenata i (b) povezanosti stresa – doživljaja
stresa i nastanka depresije. Buduće studije treba usmeriti na
44
doi:10.5937/mckg46-1177
COBISS . SR - ID 191573260
UDk. 616.89-008.454-057.875
Med. čas. 2012; 46(1): 41-46.
symptoms in Health Sciences students from a private
university in Lima, Peru 2010. Rev Peru Med Exp
Salud Publica 2010; 27: 520–6. (in Spanish).
24. Buddeberg-Fischer B, Stamm M, Buddeberg C,
klaghofer R. Anxiety and depression in residents –
results of a Swiss longitudinal study. Z Psychosom Med
Psychother 2009; 55: 37–50. (in German).
25. Schernhammer ES, Colditz GA. Suicide rates among
physicians: a quantitative and gender assessment
(meta-analysis). Am J Psychiatry 2004; 161: 2295–302.
26. Hem E, Haldorsen T, Aasland OG, Tyssen R, Vaglum P,
Ekeberg O. Suicide rates according to education with a
particular focus on physicians in Norway 1960–2000.
Psychol Med 2005; 35: 873–80.
27. Seliger k, Brähler E. Mental health of students of
medicine – an empirical study. Psychotherapeut 2007;
52: 280–6.
28. Helmers kF, Danoff D, Steinert Y, Leyton M, Young
SN. Stress and depressed mood in medical students,
law students, and graduate students at McGill
University. Acad Med 1997; 72: 708–14.
29. Givens JL, Tjia J. Depressed medical students' use of
mental health services and barriers to use. Acad Med
2002; 77: 918–21.
30. Zoccolillo M, Murphy GE, Wetzel RD. Depression
among medical students. J Affect Disord 1986; 11:
91–6.
31. Ball S, Bax A. Self-care in medical education:
effectiveness of health-habits interventions for firstyear medical students. Acad Med 2002; 77: 911–7.
32. Tjia J, Givens JL, Shea JA. Factors associated with
undertreatment of medical student depression. J Am
Coll Health 2005; 53: 219–24.
33. Clark DC, Zeldow PB. Vicissitudes of depressed mood
during four years of medical school. JAMA 1988; 260:
2521–8.
34. Mosley TH Jr, Perrin SG, Neral SM, Dubbert PM,
Grothues CA, Pinto BM. Stress, coping, and well-being
among third-year medical students. Acad Med 1994;
69: 765–7.
35. Rosal MC, Ockene IS, Ockene Jk, Barrett SV, Ma Y,
Hebert JR. A longitudinal study of student's depression
at one medical school. Acad Med 1997; 72: 542–6.
36. Leão PB, Martins LA, Menezes PR, Bellodi PL. Wellbeing and help-seeking: an exploratory study among
final-year medical students. Rev Assoc Med Bras 2011;
57: 379–86.
37. Roh MS, Jeon HJ, kim H, Han Sk, Hahm BJ. The
prevalence and impact of depression among medical
students: a nationwide cross-sectional study in South
korea. Acad Med 2010; 85: 1384–90.
38. Jeong Y, kim JY, Ryu JS, Lee kE, Ha EH, Park H. The
associations between social support, health-related
behaviors, socioeconomic status and depression in
medical students. Epidemiol Health 2010; 32:
e2010009.
12. Ahmadi J, kamel M, Ahmed MG, Bayoumi FA,
Moneenum AA. Dubai Medical Collegestudents’
scores on the Beck Depression Inventory. IRCMJ
2008; 10: 169–72.
13. Assadi SM, Nakhaei MR, Najafi F, Fazel S. Mental
health in three generations of Iranian medical students
and doctors. A cross-sectional study. Soc Psychiatry
Psychiatr Epidemiol 2007; 42: 57–60.
14. Rong Y, Luscombe GM, Davenport TA, Huang Y,
Glozier N, Hickie IB. Recognition and treatment of
depression: a comparison of Australian and Chinese
medical students. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol
2009; 44: 636–42.
15. Roh MS, Jeon HJ, kim H, Han Sk, Hahm BJ. The
prevalence and impact of depression among medical
students: a nationwide cross-sectional study in South
korea Acad Med 2010; 85: 1384–90.
16. kongsomboon k. Psychological problems and
overweight in medical students compared to students
from Faculty of Humanities, Srinakharinwirot
University, Thailand. J Med Assoc Thai 2010; 93:
S106–13.
17. Sreeramareddy CT, Shankar PR, Binu VS,
Mukhopadhyay C, Ray B, Menezes RG. Psychological
morbidity, sources of stress and coping strategies
among undergraduate medical students of Nepal. BMC
Med Educ 2007; 7: 26.
18. Eller T, Aluoja A, Vasar V, Veldi M. Symptoms of
anxiety and depression in Estonian medical students
with sleep problems. Depress Anxiety 2006; 23:
250–6.
19. Clark DC, Salazar-Grueso E, Grabler P, Fawcett J.
Predictors of depression during the first 6 months of
internship. Am J Psychiatry 1984; 141: 1095–8.
20. Schneider SE, Phillips WM. Depression and anxiety in
medical, surgical, and pediatric interns. Psychol Rep
1993; 72: 1145–6.
21. Tyssen R, Vaglum P. Mental health problems among
young doctors: an updated review of prospective
studies. Harv Rev Psychiatry 2002; 10: 154–65.
22. Sen S, kranzler HR, krystal JH, et al. A prospective
cohort study investigating factors associated with
depression during medical internship. Arch Gen
Psychiatry 2010; 67: 557–65.
23. Hsieh YH, Hsu CY, Liu CY, Huang TL. The levels of
stress and depression among interns and clerks in three
medical centers in Taiwan-a cross-sectional study.
Chang Gung Med J 2011; 34: 278–85.
45
doi:10.5937/mckg46-1177
COBISS . SR - ID 191573260
UDk. 616.89-008.454-057.875
Med. čas. 2012; 46(1): 41-46.
39. Takayama Y, Miura E, Miura k, Ono S, Ohkubo C.
Condition of depressive symptoms among Japanese
dental students. Odontology 2011; 99: 179–87.
40. Chang SM, Hahm BJ, Lee JY, et al. Cross-national
difference in the prevalence of depression caused by the
diagnostic threshold. J Affect Disord 2008; 106:
159–67.
41. Chiu E. Epidemiology of depression in the Asia Pacific
region. Australas Psychiatry 2004; 12: S4–10.
42. Honney k, Buszewicz M, Coppola W, Griffin M.
Comparison of levels of depression in medical and nonmedical students. Clin Teach 2010; 7: 180–4.
43. Bunevicius A, katkute A, Bunevicius R. Symptoms of
anxiety and depression in medical students and in
humanities students: relationship with big-five
personality dimensions and vulnerability to stress. Int J
Soc Psychiatry 2008; 54: 494–501.
44. karaoglu N, Seker M. Anxiety and depression in
medical students related to desire for and expectations
from a medical career. West Indian Med J 2010; 59:
196–202.
45. Molavi P, karimollahi M. Prevalence of depression in
Ardabil medical students. Ann Gen Psychiatry 2006; 5:
S149.
46. klemenc-ketis Z, kersnik J, Eder k, Colaric D.
Factors associated with health-related quality of life
among university students. Srp Arh Celok Lek 2011;
139: 197–202.
47. Mancevska S, Bozinovska L, Tecce J, PluncevikGligoroska J, Sivevska-Smilevska E. Depression,
anxiety and substance use in medical students in the
Republic of Macedonia. Bratisl Lek Listy 2008; 109:
568–726.
48. Ignjatović-Ristić D, knežević M, Jović J, Turudić Z.
Studenti medicine – depresivnost i suicidalni rizik.
Medicinski časopis 2011; 45(suppl): S27.
49. Blazer DG, kessler RC, McGonagle kA, Swartz MS.
The prevalence and distribution of major depression in
a national community sample: the National Comorbidity Survey. Am J Psychiatry 1994; 151: 979–86.
50. Schwenk TL, Davis L, Wimsatt LA. Depression,
stigma, and suicidal ideation in medical students.
JAMA 2010; 304: 1181–90.
51. Coombs RH, Fawzy FI. The effect of marital status on
stress in medical school. Am J Psychiatry 1982; 139:
1490–3.
52. Baldassin S, Alves TC, de Andrade AG, Nogueira Martins
LA. The characteristics of depressive symptoms in
medical students during medical education and training:
a cross-sectional study. BMC Med Educ 2008; 8: 60.
53. World Health Organization. International Classification
of Diseases (ICD). Version: 2010. (http//apps.who.int/
classifications/icd10/browse/ 2010/en).
54. Bienvenu OJ, Samuels JF, Costa PT, Reti IM, Eaton
WW, Nestadt G. Anxiety and depressive disorders and
the five-factor model of personality: a higher- and
lower-order personality trait investigation in a
community sample. Depress Anxiety 2004; 20: 92–7.
55. Matsudaira T, kitamura T. Personality traits as risk
factors of depression and anxiety among Japanese
students. J Clin Psychol 2006; 62: 97–109.
56. Carson AJ, Dias S, Johnston A, et al. Mental health in
medical students. A case control study using the 60 item
General Health Questionnaire. Scott Med J 2000; 45:
115–6.
57. Chew-Graham CA, Rogers A, Yassin N. 'I wouldn't
want it on my CV or their records': medical students'
experiences of help-seeking for mental health
problems. Med Educ 2003; 37: 873–80.
58. Compton MT, Carrera J, Frank E. Stress and depressive
symptoms/Dysphoria in US medical students – results
from a large nationally representive survey. J Nerv
Ment Dis 2008; 196: 891–7.
59. Christensson A, Runeson B, Dickman PW, Vaez M.
Change in depressive symptoms over higher education
and professional establishment – a longitudinal
investigation in a national cohort of Swedish nursing
students. BMC Public Health 2010; 10: 343.
60. Hysenbegasi A, Hass SL, Rowland CR. The impact of
depression on the academic productivity of university
students. J Ment Health Policy Eco 2005; 8: 145–51.
61. Shanafelt TD, Bradley kA, Wipf JE, Back AL. Burnout
and self-reported patient care in an internal medicine
residency program. Ann Intern Med 2002; 136:
358–67.
62. Rosenzweig S, Reibel Dk, Greeson JM, Brainard GC,
Hojat M. Mindfulness-based stress reduction lowers
psychological distress in medical students. Teach Learn
Med 2003; 15: 88–92.
63. Velayudhan A, Gayatridevi S, Bhattacharjee RR.
Efficacy of behavioral intervention in reducing anxiety
and depression among medical students. Ind Psychiatry
J 2010; 19: 41–6.
64. Eisenberg D, Golberstein E, Gollust SE. Help-seeking
and access to mental health care in a university student
population. Med Care 2007; 45: 594–601.
65. Hooper C, Meakin R, Jones M. Where students go
when they are ill: how medical students access health
care. Med Educ 2005; 39: 588–93.
66. Spencer J. Physician, heal thyself – but not on your
own, please. Med Educ 2005; 39: 548–9.
67. Center C, Davis M, Detre T, et al. Confronting
depression and suicide in physicians: a consensus
statement. JAMA 2003; 289: 3161–6.
46
doi:10.5937/mckg46-2102
COBISS . SR - ID 191589388
UDK. 616.98:579.862
PRIKAZ SLUČAJA
Med. čas. 2012; 46(1): 47-52.
STREPTOKOKNI TOKSIČNI ŠOK SINDROM
Jagoda Gavrilović, Predrag Čanović, Olgica Gajović, Ljiljana Nešić , Željko Mijailović,
Zoran Todorović, Jelena Đoković
Klinika za infektivne bolesti, Klinički centar „Kragujevac“, Kragujevac
STREPTOCOCCAL TOXIC SHOCK-LIKE SYNDROME (TSLS)
Jagoda Gavrilovic, Predrag Canovic, Olgica Gajovic, Ljiljana Nesic, Zeljko Mijailovic
Zoran Todorovic, Jelena Djokovic
Clinic for Infectious Diseases, Clinical Center “Kragujevac”, Kragujevac, Serbia
SAŽETAK
ABSTRACT
Toksični šok sindrom (TŠS) jeste retko, toksinom
posredovano oboljenje, izazvano infekcijom bakterijama
Staphylococcus aureus ili Streptococcus grupe A (GAS),
poznatim i kao Streptococcus pyogenes.
Muškarac star 37 godina hospitalizovan je drugog dana
bolesti, zbog proliva i povraćanja a bez znakova sistemske
infekcije. Nakon parenteralne rehidratacije tegobe su se
povukle, međutim, za dva dana nastaje pogoršanje: visoka
febrilnost (40°C), subikterus i kožne petehijalne promene,
koji se intenziviraju narednih dana. Razvija se poremećaj
respiratorne i renalne funkcije (tahidispneja, oligurija do
anurije), kao i izmena mentalnog statusa. Biohumoralni
markeri zapaljenja bili su pozitivni a pokazatelji jetrine i
bubrežne insuficijencije visoki. Iz hemokulture je izolovan
Streptococcus pyogenes. I pored adekvatne terapije (prema
antibiogramu) razvio se akutni respiratorni distres sindrom
(ARDS). U više navrata urađena radiografija pluća pokazuje
evoluciju metastatskih promena infekcije, pleuralni izliv,
uvećanje srčane senke. Ehokardiografija ukazuje na
perikardni izliv, a kontrolna na fibrozu septuma. CT grudnog
koša potvrđuje nalaze radiografije pluća, a CT abdomena
splenomegaliju. Nakon četiri nedelje daljeg praćenja i
lečenja otpušten je sa klinike u dobrom opštem stanju,
stabilnih vitalnih funkcija, urednog fizikalnog nalaza po
sistemima.
Ovo je prvi opisani slučaj septičkog šoka na našoj klinici,
kod mlađeg imunokompetentnog pacijenta.
Ključne reči: Streptococcus pyogenes; šok; toksini,
biološki; sindrom respiratornog distresa, odrasli; ishod
lečenja.
UVOD
Toxic shock syndrome (TSS) is a rare, toxin-mediated
acute life-threatening illness, usually precipitated by
infection with either Staphylococcus aureus or group A
Streptococcus (GAS), also called Streptococcus pyogenes.
We present a case of 37-year-old male immunocompetent
Caucasian who was hospitalized at the Clinic for Infectious
Diseases because of diarrhea and vomiting with no signs of
systemic infection. The symptoms disappeared after
parenteral rehydration. Two days after the short lived
improvement, the patient was highly febrile (40°C) with
subicteric and petechial skin changes. Rapidly, respiratory,
renal as well as psychical failure was observed with
tachypnea, oliguria and finally anuria. Blood studies
revealed inflammatory response and the indicators of hepatic
and renal failure were high. Blood culture was positive on
Streptococcus pyogenes. Although therapy procedures were
initiated, acute respiratory distress syndrome had developed
and the patient was intubated at Intensive Care Unit.
Roentgenogram of the chest showed metastasis of infection,
pleural effusion, and heart enlargement. The ECG showed
changes characteristic of pericardial effusion as well as
septal fibrosis. Splenomegaly was confirmed with computed
tomography. After four weeks of treatment and further
monitoring the patient was discharged from hospital in good
general condition, stable vital functions and normal findings
on physical systems.
This was the first case of toxic shock-like syndrome
described in the Department for Infectious Diseases of
Clinical Center in Kragujevac.
Key words: Streptococcus pyogenes; shock; toxins,
biological; respiratory distress syndrome, adult; treatment
outcome.
Streptococcus pyogenes (grupa A streptokoka, GAS)
jeste gram pozitivan, aerobni mikroorganizam i ubraja se
u najčešće patogene kod ljudi. Najčešće izaziva infekcije
kože i ždrela. Iako je grupa A Streptoccocus-a odgovorna
za široki spektar bolesti i najčešće izaziva neinvazivne
bolesti kao što su faringitis i šarlah (1), može da uzrokuje
i ozbiljne invazivne infekcije kao što su bakterijemija,
nekrotični fasciitis i streptokokni toksični šok sindrom
(STŠS) (2–4).
Toksični šok sindrom (TŠS) je toksinom posredovano
oboljenje koje karakteriše brzo razvoje šoka,
multiorganska disfunkcija i visoki mortalitet. TŠS je
tipično povezivan sa infekcijom Staphylococcus aureusom
i korišćenjem menstrualnih tampona kod zdravih žena sa
menstruacijom. Međutim TŠS se javlja kod zdravih osoba
svih uzrasta i oba pola. Stafilokokni TŠS se osim za
upotrebu menstrualnih tampona povezuje i za drugim
stafilokoknim infekcijama kao što su pneumonije,
osteomijelitis, kožne i ginekološke infekcije, te različite
Primljen/Received: 09.05.2011.
Prihvaćen/Accepted: 07.12.2011.
47
Dr Jagoda Gavrilović
Klinika za infektivne bolesti, KC Kragujevac
Zmaj Jovina 30, 34000 Kragujevac
Tel. +38134505349, E-mail: [email protected]
doi:10.5937/mckg46-2102
COBISS . SR - ID 191589388
UDK. 616.98:579.862
Med. čas. 2012; 46(1): 47-52.
hirurške procedure. Godine 1993. definisan je i
streptokokni TŠS koji je klinički sličan stafilokoknom, ali
ga prouzrokuje Streptococcus pyogenes (5). Može da
nastane tokom streptokoknih infekcija bilo kog tkiva, ali
najčešće kože i potkožnog tkiva (celulitis, fasciitis,
miozitis, inficirane rane), ili bez jasnog primarnog mesta
infekcije.
U radu prikazujemo bolesnika sa toksičnim šok
sindromom uzrokovanim GAS, kod koga je zahvaljujući
blagovremeno postavljenoj dijagnozi i multidisciplinarnom terapijskom pristupu lečenje bilo uspešno.
započeta je empirijska terapija antibioticima širokog
spektra. S ciljem razjašnjenja etiologije febrilnog stanja
urađene su virusološke analize (HBsAg, antitela na HCV i
HIV) i imunoserologija (ANA, AMA, ANCA, Latex RF i
Waaler-Rosae, Coombs test) i svi nalazi su bili uredni.
Ultrasonografskim pregledom abdomena (EHO)
registrovana je hepatosplenomegalia: jetra promera 143
mm, homogena, a slezina promera 148 mm, takođe
homogena. I EHO srca i rentgenski pregled (RTG) pluća
bili su urednog nalaza (slika 1). Rtg nalaz je bio sledeći: u
prikazanom delu plućnog parenhima se ne uočavaju
aktivne patološke promene, kosto-frenični sinusi su
slobodni a hemidijafragme su jasno konturisane.
PRIKAZ BOLESNIKA
Prethodno zdrav trideset sedmogodišnji muškarac
hospitalizovan je na Klinici za infektivne bolesti, zbog
proliva i povraćanja a bez znakova sistemske infekcije. On
se razboleo naglo, iz punog zdravlja, dva dana pre prijema,
sa bolovima u trbuhu u vidu grčeva. Povratio je više od 20
puta, uz veliki broj obilnih i tečnih stolica. Do tada je bio
uglavnom zdrav, bez podataka o hereditarnim oboljenjima. Mesec dana ranije lečen je od sinuzitisa.
Na prijemu je bio svestan, ispravno orjentisan u svim
pravcima, afebrilan, eupnoičan, acijanotičan, anikteričan,
dehidratisan i adinamičan, bez ospe, limfadenopatije i bez
znakova hemoragijskog sindroma, sa urednim vitalnim
parametrima (sa telesnom temperaturom 36,9°C, frekvencom od 16 respiracija/min, kardiocirkulatorno
kompenzovan sa arterijskim krvnim pritiskom 120/80
mmHg. Objektivno, auskultatorni nalaz na srcu i plućima
je bio uredan, nalaz na abdomenu takođe (trbuh u nivou
grudnog koša, prati respiratorne pokrete, mek i palpatorno
bolno lako osetljiv u donjim partijama ali bez znakova
iritacije peritoneuma). Jetra i slezina se nisu palpirale i
neurološki nalaz je u celini bio uredan. Sve rutinske
laboratorijske analize (krvna slika, CRP, fibrinogen,
jonogram i hepatogram) uzete na prijemu bile su u
granicama referentnih vrednosti.
Nakon parenteralne rehidratacije pacijent se subjektivno bolje osećao. Međutim, trećeg dana hospitalizacije
nastupa pogoršanje. On postaje visoko febrilan (do 40°C),
tahikardičan (puls 110/min), tahidispnoičan (frekvenca
disanja 24 respiracije/min). Registruje se subikterus i
kožne promene u vidu eritema i petehija u predelu
nadlaktice, leve aksile i levog lumbalnog predela.
Narednog dana na tim mestima se formiraju palpatorno
bolno osetljivi, prvo crveno, a kasnije lividno prebojeni,
jasno ograničeni infiltrati. Bolesnik je i dalje bio
visokofebrilan, uz intenziviranje ikterusa, pogoršanje
respiratorne i kardiocirkulatorne funkcije (tahidispnoičan
sa 28 respiracija/min, saturacija kiseonikom je 89%,
hipotenzivan sa 100/60 mmHg i srčanom frekvencom od
115/min). Nakon uzimanja materijala za mikrobiološko
ispitivanje (hemokultura, urinokultura, koprokultura)
Slika 1. Nalaz rentgenskog pregleda pluća petog dana
bolesti.
Petog dana hospitalizacije u hemokulturi (uzetoj trećeg
dana bolesti) izolovan je Streptococcus beta-haemolyticus
grupe A, senzitivan na većinu dostupnih antibiotika
(penicillin, ceftriakson, eritromicin, klindamicin, linkomicin), dok su koprokultura i urinokultura bile sterilne. Po
prispeću rezultata mikrobiološkog ispitivanja inicijalna
empirijska antibiotska terapija je korigovana prema
antibiogramu (kristalni penicilin, klindamicin).
Protivno očekivanjima, po ordiniranju ciljane terapije,
osmog dana hospitalizacije dolazi do poremećaja stanja
svesti. Bolesnik postaje somnolentan, tahidispnoičan (45
respiracija/min) i bradikardičan (puls 58/min), hipotenzivan (90/50 mmHg). Izrazito je ikteričan, sa izraženim
edemima celog tela. Na plućima obostrano, više desno,
čuje se oslabljen disajni šum uz ranoinspirijumske pukote.
Srčana akcija je ritmična, bradikardična, uz čujan blag
sistolni šum na vrhu. Trbuh je mek, neosetljiv. Jetra i
slezina su palpabilne za 3 cm, takođe neosetljive. U
predelu leve nadlaktice i obe potkolenice uočavaju se
tvrdi, jasno ograničeni, palpatorno osetljivi, lividni
48
doi:10.5937/mckg46-2102
COBISS . SR - ID 191589388
UDK. 616.98:579.862
Med. čas. 2012; 46(1): 47-52.
infiltrati. Ehokardiografski je registrovana dilatacija leve
pretkomore uz perikardni izliv iza zadnjeg zida i uz
lateralni zid leve komore sa sistolnim raslojavanjem
perikardnih listova do 12 mm. Ultrazvučnim pregledom
abdomena nije utvrđeno povećanje jetre i slezine ali su u
abdomenu potvrđeni znaci prisustva slobodne tečnosti
perihepatično, perisplenično i perirenalno.
Zbog pogoršanja respiratorne i renalne funkcije,
pretećeg pogoršanja kardiocirkulatorne funkcije, bolesnik
je preveden na dalje lečenje u jedinicu intenzivnog
lečenja. U više navrata je ponavljan RTG pluća, kojim se
registruje evolucija patoloških promena i razvoj
bilateralnih plućnih infiltrata uz pleuralni izliv obostrano
(slika 2). RTG nalaz na plućima je bio sledeći: obostrano
u plućnom parenhimu, više desno se uočavaju
nehomogene, mrljaste senke, najverovatnije zapaljenske
etiologije, oba kosto-frenična sinusa zasenčena izlivom.
Potom je pacijent intubiran i stavljen na program
arteficijalne ventilacije. Radi kontinuiranog hemodinamskog monitoringa plasiran je i centralni venski kateter. U
laboratorijskim analizama se registruje značajno povišenje
vrednosti kreatin kinaze i laktat dehidrogenaze (LDH), uz
metaboličku acidozu, hipoksemiju, hiperkapniju i
hipoalbuminemiju, znaci renalne insuficijencije sa
smanjenom diurezom i oštećenjem jetre (tabela 1).
Slika 2. Nalaz rentgenskog pregleda pluća desetog dana
bolesti.
Kompjuterizovana tomografija (CT) grudnog koša i
abdomena pokazuje u plućnom parenhimu obostrano
bazalno segmentne inflamatorne promene i obostrano,
izraženije levo, više ovalnih, nepravilnih, nejasno
ograničenih infiltrata. Pleuralni prostori su obostrano
ispunjeni manjim izlivom, više levo. Promene prema CT
karakteristikama su odgovarale bakterijskoj infekciji
(slika 3).
Tabela 1. Rezultati laboratorijskih analiza.
49
doi:10.5937/mckg46-2102
COBISS . SR - ID 191589388
UDK. 616.98:579.862
Med. čas. 2012; 46(1): 47-52.
Slika 3. Nalaz kompjuterizovane tomografije grudnog koša dvanaestog dana bolesti.
Zbog lošeg opšteg stanja i vitalne ugroženosti,
bolesnik je tretiran maksimalnim dozama kristalnog
penicilina (24 miliona internacionalnih jedinica za 24
časa) i klindamicina (600 mg na 6 h), kasnije i
vankomicina (1 g na 12 h) uz opšte mere potpore (koloidni
i kristaloidni rastvori, transfuzije krvi i derivata krvi,
rastvorima humanih albumina, inotropnim lekovima i
vazopresornim agensima zbog perzistentne hipootenzije).
Dati su intravenski imunoglobulini i visoke doze
kortikosteroida, kao i antikoagulantna sredstva.
GAS izazivači invazivnih infekcija su najčešće M1 i
M3 serotipa (7). Ovi tipovi češće produkuju pirogeni
egzotoksin, protein sa potentnim imunomodulatornim
kapacitetom, što je najvažniji patogeni mehanizam u
invazivnim GAS infekcijama. Pirogeni egzotoksin (8) se
ponaša kao superantigen (9) i za razliku od ostalih
antigena ne prolazi proces obrade u antigen-prezentujućim
ćelijama već se direktno vezuje za molekule glavnog
histokompatibilnog kompleksa gena (GHK) klase II.
Kompleks superantigen-MHC klase II reaguje sa Tćelijskimm receptorom i stimuliše veliki broj ćelija, do
20%, normalno 0,01–0,1%, što dovodi do disregulacije
citokinskog odgovora i oslobađanja ogromne količine
citokina: faktora α nekroze tumora (TNFα), interleuikina
1β (IL1β), interleukina 6 (IL6) (10). Masivno oslobađanje
citokina je mehanizam nastanka dramatičnog šoka i
oštećenja organa udruženih sa streptokoknim toksičnim
šok sindromom.
Posle primenjene terapije dolazi do stabilizacije
vitalnih funkcija i nakon 5 dana pacijent je ekstubiran.
Posle sledećih 5 dana intenzivnog nadzora preveden je u
Kliniku za infektivne bolesti radi daljeg lečenja. Svakodnevno je praćen te se beleži postepena normalizacija
kliničkih i biohemijskih pokazatelja. Nakon četiri nedelje
daljeg lečenja otpušten je u dobrom opštem stanju,
stabilnih vitalnih funkcija, urednog fizikalnog nalaza po
sistemima.
Ovakvu kliničku sliku karakterišu povišena telesna
temperatura, generalizovani eritem (10%), brzo
progredirajuća hipotenzija i simptomi multiorganskog
oštećenja uključujući profuznu vodenastu dijareju,
povraćanje i mijalgije. Poremećaj stanja svesti u smislu
konfuzije javlja se kod oko 50% bolesnika, a mogu se
javiti i agitiranost i koma. Simptomi lokalne infekcije
mekih tkiva (celulitis, apsces, miozitis) prisutni su kod
oko 80% bolesnika a kod 20 % nema jasnog fokusa
infekcije. Kriterijumi za dijagnozu streptokoknog
toksičnog šoka (STŠS) jasno su definisani: (A) Izolacija
grupe A streptokoka (Streptococcus pyogenes), (1) iz
normalno sterilne sredine (krv, likvor, pleuralni punktat),
(2) iz normalno nesterilne sredine (guša, sputum, vagina,
površne kožne lezije) i (B) Klinički znaci, (1) hipotenzija
(sistolni pritisak < 90 mmHg), (2) kliničke i laboratorijske
abnormalnosti, renalna insuficijencija (kreatinin > 177
mol/L), koagulopatija (broj trombocita < 100 x 109/L),
diseminovana intravaskularna koagulacija (produženo
vreme koagulacije, nizak fibrinogen, povišeni
degradacioni produkti fibrina), lezija jetre (dvostruko
povišene transaminaze i bilirubin), ARDS (akutni razvoj
difuznih plućnih infiltrata i hipoksemije u odsustvu srčane
insuficijencije i pleuralnih i peritonealnih efuzija zbog
DISKUSIJA
Streptokok grupe A (GAS) poznat i kao Streptococcus
pyogenes izaziva širok spektar infekcija i komplikacija,
prvenstveno faringitis i različite infekcije kože (erizipel,
šarlah, piodermija). Poslednjih dekada prošlog veka, kao i
u novije vreme, beleži se porast incidence invazivnih
infekcija kao što su sepsa, nekrotični fasciitis i toksični
šok sindrom. Među obolelima sve je više dece i mladih,
odraslih, prethodno zdravih osoba bez jasnih faktora
rizika.
Toksični šok sindrom je multisistemsko, nekontagiozno oboljenje i obično uzrokovano toksinima bakterije
Staphylococcus aureus, ali se kao uzročnik zadnjih godina
opisuje i Streptococcus pyogenes, te se govori o streptokoknomtoksičnom šok sindromu (STŠS). Karakterišu ga rani
razvoj šoka, multiorganska disfunkcija i visok mortalitet
(30–70%) (4, 5). Grupa A streptokoka produkuje brojne
faktore virulencije koji igraju ulogu u patogenezi
invazivnih infekcija, uključujući M protein, proteaze,
DNAze, streptokokni toksin, streptolizin O i S i
streptokokni pirogeni egzotoksin (6).
50
doi:10.5937/mckg46-2102
COBISS . SR - ID 191589388
UDK. 616.98:579.862
Med. čas. 2012; 46(1): 47-52.
terapije, te smo na samom početku, do pristizanja rezultata
mikrobiološkog ispitivanja i etiološke dijagnoze, ordinirali antibiotike širokog spektra. Zbog sličnosti u
kliničkom pojavljivanju TŠS i STŠS, treba započeti
adekvatnu antibiotsku terapiju protiv oba uzročnika – S.
aureus i S. pyogenes do postavljanja definitivne dijagnoze.
hipoalbuminemije), difuzna eritematozna makulozna ospa
sa naknadnom deskvamacijom i nekroza mekih tkiva,
uključujući nekrotični fascitis, miozitis ili gangrenu.
Dijagnoza se postavlja kao definitivna ili moguća.
Definitivna dijagnoza uključuje A1 kriterijum plus B
(jedan i plus drug dva). Moguća dijagnoza uključuje A
kriterijum i B (jedan i plus druga dva).
Preporuke su da se toksični šok sindrom izazvan
streptokokom leči penicilinom i klindamicinom (17). In
vitro studije ukazuju na povoljan efekat klindamicina na
suzbijanje toksina i modulaciju citokinskog odgovora.
Hipovolemijski šok uzrokovan kapilarnom propustljivošću, vazodilatacijom i gubitkom telesnih tečnosti
neposredno ugrožava bolesnika. Radi postizanja i
održavanja adekvatnog krvnog pritiska i perfuzije vitalnih
organa, potrebna je nadoknada volumena velikim
količinama kristaloidnih rastvora ili koloidnih rastvora, a
u slučaju perzistentne hipotenzije indikovani su i inotropni
lekovi. S ciljem poboljšanja oksigenacije tkiva i korekcije
hipoksije i/ili acidoze neophodna je oksigenoterapija, a u
slučajevima respiratorne insuficijencije i razvoja ARDS
primenjuje se mehanička ventilacija pluća. Sve ove mere
sprovođene su i kod našeg bolesnika. U slučajevima
insuficijencije bubrega ponekad je neizbežna dijaliza.
Takođe, intravanski imunoglobulini, s obzirom na ulogu
stretokoknog egzotoksina u potogenezi bolesti, mogu
imati svoje mesto u terapiji, zbog efekta na poboljšavanje
fagocitoze, u neutralizaciji toksina i suzbijanju proinflamatornog odgovora (18–20).
Prikazani bolesnik ispunjava sve kriterijume za
definitivnu dijagnozu streptokoknog toksičnog šok
sindroma. Izolovan je Streptococcus pyogenes iz
hemokulture i time je ispunjen jedan zahtev A1.
Objektivno su potvrđeni perzistentna hipotenzija (B1) ali i
renalna insuficijencija, koagulopatija, oštećenje jetre, te i
sam ARDS, čime je u celini ispunjen i drugi kriterijum B
(druga dva).
Brzina napredovanja šoka i multiorganske disfunkcije
je impresivna, pa je streptokokni toksični šok često
smrtonosan. Uzrok tome mogu biti nespecifična
prezentacija na početku bolesti što može dovesti do
pogrešne ili zakasnele dijagnoze, zatim agresivna priroda
infekcije kao i kašnjanje u primeni odgovarajućih
antibiotika. Letalan ishod je čest u prvih 24–48 sati
hospitalizacije. Stoga je pravovremena dijagnoza i
agresivna antibiotska terapija preduslov povoljnog ishoda.
Rizične grupe za nastanak STŠS su deca, stari, osobe sa
HIV infekcijom, dijabetesom, srčanom bolešću, skorašnja
varicella i influenza, hirurške procedure (liposukcija,
histerektomija, vaginalni porođaj i dr.), dugotrajna
primena nesteroidnih antgiinflamatornih lekova (NSAIL)
(11–13).
Prezentovani slučaj ukazuje na značaj pravovremene
identifikacije bakterijskih infekcija i njihovih komplikacija koje potencijalno ugrožavaju život. Virusne
infekcije, uzrok epidemijskih dešavanja koje su u fokusu
savremenog društva, čine značajan deo obolevanja i u
vulnerabilnim populacijama (21, 22). Međutim, bakterije
su još uvek značajan uzrok morbiditeta u savremenim
bolnicama tako da je dijagnostika ovih bolesti veoma
značajna (23, 24). Sagledavanje faktora prirodne odbrane
kod gram-pozitivnih bakterija i faktora rizika za
nepovoljne ishode omogućava pravovremenu dijagnozu i
lečenje i postavlja osnovu za istraživanja efikasnijih i
bezbednijih terapijskih modaliteta (25–27).
Kod našeg bolesnika definitivna dijagnoza je
postavljena šestog dana bolesti. Razlog tome je
nespecifično kliničko ispoljavanje kod prethodno zdrave
osobe, odsustvo primarnog fokusa infekcije i vreme
potrebno za porast mikroorganizama u hemokulturi
(minimalno 24–48 h od trenutka uzimanja uzorka). Naš
pacijent je takođe bio bez uobičajnih faktora rizika za
invazivnu infekciju GAS. Moguće je da je ulazno mesto
sluznica nazofarinksa, jer je bolesnik naveo da je oko 10
dana pre aktuelne bolesti lečen antibioticima zbog
sinuzitisa, a pri prijemu je registrovana hiperemija
sluznice, tonzile i ždrela. Treba imati na umu da se STŠS
veoma retko javlja kao komplikacija infekcija
nazofarinksa kod odraslih (14, 15) ali se kod našeg
bolesnika može raditi baš o toj lokaciji.
U zaključku, TŠS je retko ali veoma smrtonosno
oboljenje sa impresivnom brzinom napredovanja šoka i
multiorganske disfunkcije koje stoga zahteva pravovremenu dijagnozu što je često nemoguće. Kod jednom
postavljene dijagnoze samo su agresivna antibiotska
terapija i sve neophodne mere lečenja u jedinici
intenzivnog lečenja ono što razdvaja preživljavanje
bolesnika od letalnog ishoda.
Savremeni tretman STŠS je multidisciplinaran, a
uspeh lečenja zavisi u velikoj meri od njegovog što ranijeg
započinjanja (16). Bolesnici zahtevaju prijem u jedinicu
intenzivne terapije zbog neophodnosti kontinuiranog
hemodinamskog monitoringa i primenu mera intenzivne
terapije i reanimacije, što je urađeno i u našem slučaju.
Pravovremena primena antibiotika je esencijalna za uspeh
51
doi:10.5937/mckg46-2102
COBISS . SR - ID 191589388
UDK. 616.98:579.862
Med. čas. 2012; 46(1): 47-52.
LITERATURA
15. Vucicevic Z, Bencic IJ, Kruslin B, Degoricija V. Toxic
shock syndrome due to group A streptococcal
pharyngitis and bacteremia in an adult. J Microbiol
Immunol Infect 2008; 41: 351–4.
1. Bisno AL, Stevens DL. Streptococcal infections of
skin and soft tissues. N Engl J Med 1996; 334: 240–5.
2. Baxter F, McChesney J. Severe group A streptococcal
infection and streptococcal toxic shock syndrome. Can
J Anaesth 2000; 47: 1129–30.
3. Manders SM. Toxin-mediated streptococcal and
staphylococcal disease. J Am Acad Dermatol 1998; 39:
383–98.
4. Stevens DL, Tanner MH, Winship J, et al. Severe
group A streptococcal infections associated with a
toxic shock-like syndrome and scarlet fever toxin A. N
Engl J Med 1989; 321: 1–7.
5. The Working Group on Severe Streptococcal
Infections Defining the group A streptococcal toxick
shock syndrome: rationale and consensus. JAMA
1993; 269: 390–1.
6. Cunningham MW. Pathogenesis of group A
streptococcal infections. Clin Microbiol Rev 2000; 13:
470–511.
7. Herwald H, Cramer H, Morgelin M, et al. M protein, a
classical bacterial virulence determinant, forms
complexes with fibrinogen that induce vascular
leakage. Cell 2004; 116: 367–79.
8. Fast DJ, Schlievert PM, Nelson RD. Toxic shock
syndrome–associated staphylococcal and streptococcal
pyrogenic toxins are potent inducers of tumor necrosis
factor production. Infect Immun 1989; 57: 291–4.
9. McCormick JK, Yarwood JM, Schlievert PM. Toxic
shock syndrome and bacterial superantigens: an
update. Annu Rev Microbiol 2001; 55: 77–104.
10. Darenberg J, Luca-Harari B, Jasir A, et al. Molecular
and clinical characteristics of invasive group A
streptococcal infection in Sweden. Clin Infect Dis
2007; 45: 450–8.
11. Factor SH, Levine OS, Schwartz B, et al. Invasive
group A streptococcal disease: risk factors for adults.
Emerg Infect Dis 2003; 9: 970–7.
12. Laupland KB, Davies HD, Low DE, Schwartz B,
Green K, McGeer A. Invasive group A streptococcal
disease in children and association with varicellazoster virus infection. Ontario Group A Streptococcal
Study Group. Pediatrics 2000; 105: E60.
13. Carapetis JR, Steer AC, Mulholland EK, Weber M.
The global burden of group A streptococcal diseases.
Lancet Infect Dis 2005; 5: 685–94.
14. Chan KH, Kraai TL, Richter GT, Wetherall S, Todd
JK. Toxic shock syndrome and rhinosinusitis in
children. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2009;
135: 538–42.
16. Stevens DL. Dilemmas in the treatment of invasive
Streptococcus pyogenes infections. Clin Infect Dis
2003; 37: 341–3.
17. Zimbelman J, Palmer A, Todd J. Improved outcome of
clindamycin compared with beta-lactam antibiotic
treatment for invasive Streptococcus pyogenes
infection. Pediatr Infect Dis 1999; 18: 1096–100.
18. Barry W, Hudgins I, Donta SI, Pesanti EI. Intravenous
immunoglobulin therapy for toxic shock syndrome.
JAMA 1992; 267: 3315−6.
19. Norrby-Teglund A, Ihendyane N, Darenberg J.
Intravenous immunoglobulin adjunctive therapy in
sepsis, with special emphasis on severe invasive group
A streptococcal infections. Scan J Infect Dis 2003; 35:
683–9.
20. Murthy BV, Nelson RA, Mannion PT.
Immunoglobulin
therapy
in
non-menstrual
streptococcal toxic shock syndrome. Anaesth Intensive
Care 2003; 31: 320–3.
21. Đorđević Z, Čanović P, Todorović Z, Gajović O,
Mijailović Ž, Popovska B. Karakteristike gripa A
(H1N1) – analiza slučajeva lečenih u Kliničkom centru
“Kragujevac” u Kragujevcu. Med Čas 2011; 45(4):
15–20.
22. Relić T, Ilić N, Đokić D, Kostić G, Veličković V,
Jovanović D, Tošović S, Baskić D. RSV infekcija kod
dece uzrasta do 2 godine. Med Čas 2011; 45(3) 9–15:
23. Milovanović M, Milovanović DR, Ružić-Zečević D.
Farmakoterapija
abscesa
i
flegmona
u
maksilofacijalnoj regiji – analiza bolničke serije
slučajeva. PONS Med Čas 2010; 7: 9–15.
24. Čanović P, Nešić Lj, Tomović M, Čanović D.
Dijagnostički i prognostički značaj merenja
prokalcitonina u toku septičkih stanja. Med Čas 2006;
3: 52–7.
25. Vukadinović T, Živančević-Simonović S, Mijatović
Lj, Dimitrijević Lj. Vezivanje prirodnog autoantitela
IgM DJ za limfocite slezine. Med Čas 2005; 1: 13–8.
26. Klačar J, Busarac N, Janković S. Analiza faktora rizika
za hospitalizaciju dece sa akutnom dentogenom
infekcijom. Racionalna terapija 2012; 4(1): 41–6.
27. Durgaryan AA. Ispitivanje direktne antibakterijske
aktivnosti prolinom-bogatih peptida, galarmina i
analoga, na meticilin-rezistentni Stafilokokus aureus i
klinički značajne gram-pozitivne i gram-negativne
bakterije, in vitro. PONS Med Čas 2010; 7: 131–7.
52
Med. čas. 2012; 46(1): 53-56.
INSTRUKCIJE AUTORIMA ZA PRIPREMU RUKOPISA
Provera broja re~i u dokumentu mo`e se izvr{iti u
programu Word kroz podmeni Tools Word Count ili
File Properties Statistics.
Sva merenja, izuzev krvnog pritiska, moraju biti izrazena
u internacionalnim SI jedinicama, a ako je neophodno, i u
konvencionalnim jedinicama (u zagradi). Za lekove se moraju
koristiti generi~ka imena. Za{ti}ena imena se mogu dodati u
zagradi.
Savetujemo autore da sa~uvaju bar jednu kopiju rukopisa
za sebe. MEDICINSKI ^ASOPIS nije odgovoran ako se
rukopis izgubi u po{ti.
MEDICINSKI ^ASOPIS objavljuje na srpskom i
engleskom jeziku originalne nau~ne i stru~ne ~lanke, prikaze
slu~aja, revijske radove, pisma uredniku, prikaz objavljenih
knjiga i druge medicinske informacije.
Adresa za korespondenciju:
Prof. dr Dragan R. Milovanovi}
SLD Podru`nica Kragujevac
Zmaj Jovina 30, 34000 Kragujevac
Tel. 034 372 169, tel./faks: 034 337 583
E-mail: [email protected]
Naslovna strana
([email protected])
Naslovna strana sadr`i naslov rada, kratak naslov rada (do
50 slovnih mesta), puna prezimena i imena svih autora, naziv
i mesto institucije u kojoj je rad izvrsen, zahvalnost za pomo}
u izvr{enju rada (ako je ima), obja{njenje skra}enica koje su
kori{}ene u tekstu (ako ih je bilo) i u donjem desnom uglu ime
i adresu autora sa kojim }e se obavljati korespondencija.
Naslov rada treba da bude sa`et, ali informativan.
Ako je potrebno, mo`e se dodati i podnaslov.
Kratak naslov treba da sadr`i najbitnije informacije iz
punog naslova rada, ali ne sme biti du`i od 50 slovnih mesta.
Ako je bilo materijalne ili neke druge pomo}i u izradi
rada, onda se mo`e sa`eto izre}i zahvalnost osobama ili
institucijama koje su tu pomo} pru`ile.
Treba otkucati listu svih skra}enica upotrebljenih u tekstu.
Lista mora biti ure|ena po azbu~nom redu (ili abecednom,
ako se koristi latinica) pri ~emu svaku skra}enicu sledi
obja{njenje. Uop{te, skra}enice treba izbegavati, ako nisu
neophodne.
U donjem desnom uglu naslovne strane treba otkucati
ime i prezime, telefonski broj, broj faksa i ta~nu adresu autora
sa kojim ce se obavljati korespodencija.
Rukopise treba pripremiti u skladu sa "Uniform
requirements for manuscripts submitted to biomedical
journals. N Engl J Med 1991; 324: 424-428." koje je propisao
Melunarodni komitet izdava~a medicinskih ~asopsa.
Originalni rukopisi }e biti prihva}eni podrazumevaju}i da
su poslati samo MEDICINSKOM ^ASOPISU. Rukopisi koji
su prihva}eni za stampu postaju vlasni{tvo MEDICINSKOG
^ASOPISA i ne mogu se publikovati bilo gde bez pismene
dozvole izdava~a i glavnog urednika. MEDICINSKI
^ASOPIS ne objavljuje rukopise koji sadr`e materijal koji je
ve} bio objavljivan na drugom mestu, izuzev ako je u pitanju
sa`etak od 400 re~i najvi{e.
Rukopis
Rukopisi se podnose u elektronskoj formi putem sistema
eUr pristupom na link scindeks-eur.ceon.rs/index.php/mckg/
a samo izuzetno na e-mail adresu ~asopisa. Rukopis treba da
bude pripremljen kao tekstualna datoteka u formatu fajla
Word for Windows, veli~ine A4 (21 cm x 29,7 cm) sa
dvostrukim proredom (uklju~uju}i reference, tabele, legende
za slike i fusnote) i sa marginama od 2,5 cm. Slo`eni grafi~ki
prilozi (grafikoni, slike) mogu da se prilo`e kao posebni,
dopunski fajlovi.
Stranica sa sa`etkom
Sa`etak mora imati manje od 180 re~i. Treba koncizno da
iska`e cilj, rezultate i zaklju~ak rada koji je opisan u rukopisu.
Sa`etak ne mo`e sadr`ati skra}enice, fusnote i reference.
Ispod sa`etka treba navesti 3 do 8 klju~nih re~i koje su
potrebne za indeksiranje rada.
Rukopis originalnog rada mora biti organizovan na
slede}i na~in: naslovna strana na srpskom jeziku, sa`etak na
srpskom jeziku, naslovna strana na engleskom jeziku, apstrakt
na engleskom jeziku, uvod, bolesnici i metode/ispitanici i
metode/materijal i metode, rezultati, diskusija, literatura,
tabele, slike, legende za i slike. Struktura glavnog teksta
drugih tipova rukopisa (pregledi, prikazi slu~ajeva, seminari i
drugo) se formira kako je primenljivo.
Stranica sa sa`etkom na engleskom jeziku
Treba da sadr`i pun naslov rada na engleskom jeziku,
kratak naslov rada na engleskom jeziku, naziv institucije gde
je rad ura|en na engleskom jeziku, tekst sa`etka na
engleskom jeziku i klju~ne re~i na engleskom jeziku.
Svaki deo rukopisa (naslovna strana, itd.) mora po~eti na
posebnoj strani. Sve stranice moraju biti numerisane po
redosledu, po~ev od naslavne strane.
Stranica sa uvodom
Obim rukopisa. Celokupni rukopis rada, koji ~ine
naslovna strana, kratak sadr`aj, tekst rada, spisak literature,
svi prilozi, odnosno potpisi za njih i legenda (tabele, slike,
grafikoni, sheme, crte`i), naslovna strana i sa`etak na
engleskom jeziku, mora iznositi za originalni rad, saop{tenje,
rad iz istorije medicine i pregled literature do 5.000 re~i, a za
prikaz bolesnika, rad za praksu, edukativni ~lanak do 3.000
re~i; radovi za ostale rubrike moraju imati do 1.500 re~i.
Uvod treba da bude sa`et i da sadr`i razlog i cilj rada.
Bolesnici i metode/materijal i metode
Treba opisati izbor bolesnika ili eksperimentalnih
`ivotinja, uklju~uju}i kontrolu. Imena bolesnika i brojeve
istorija ne treba koristiti.
53
Med. čas. 2012; 46(1): 53-56.
Tabele
Metode rada treba opisati sa dovoljno detalja kako bi
drugi istra`iva~i mogli proceniti i ponoviti rad.
Tabele se kucaju na posebnim listovima, sa brojem tabele
i njenim nazivom iznad. Ako ima kakvih obja{njenja, onda se
kucaju ispod tabele.
Kada se pi{e o eksperimentima na ljudima, treba prilo`iti
pismenu izjavu u kojoj se tvrdi da su eksperimenti obavljeni
u skladu sa moralnim slandardima Komiteta za eksperimente
na ljudima institucije u kojoj su autori radili, kao i prema
uslovima Helsin{ke deklaracije. Rizi~ne procedure ili
hemikalije koje su upotrebljene se moraju opisati do detalja,
uklju~uju}i sve mere predstro`nosti. Tako|e, ako je ra|eno
na `ivotinjama, treba prilo`iti izjavu da se sa njima postupalo
u skladu sa prihva}enim standardima.
Slike i legende za slike
Sve ilustracije (fotografije, grafici, crte`i) se smatraju
slikama i oznacavaju se arapskim brojevima u tekstu i na
legendama, prema redosledu pojavljivanja. Treba koristiti
minimalni broj slika koje su zaista neophodne za
razumevanje rada. Slike nemaju nazive. Slova, brojevi i
simboli moraju biti jasni, pro-porcionalni, i dovoljno veliki da
se mogu reprodukovati. Pri izboru veli~ine grafika treba
voditi ra~una da prilikom njihovog smanjivanja na {irinu
jednog stupca teksta ne}e do}i do gubitka ~itljivosti. Legende
za slike se moraju dati na posebnim listovima, nikako na
samoj slici.
Treba navesti statisti~ke metode koje su kori{}ene u
obradi rezultata.
Rezultati
Rezultati treba da budu jasni i sa`eti, sa minimalnim
brojem tabela i slika neophodnih za dobru prezentaciju.
Diskusija
Ako je uveli~anje zna~ajno (fotomikrografije) ono treba
da bude nazna~eno kalibracionom linijom na samoj slici.
Du`ina kalibracione linije se unosi u legendu slike.
Ne treba ~initi obiman pregled literature. Treba
diskutovati glavne rezultate u vezi sa rezultatima objavljenim
u drugim radovima. Poku{ti da se objasne razlike izme|u
dobijenih rezultata i rezultata drugih autora. Hipoteze i
spekulativne zaklju~ke treba jasno izdvojiti. Diskusija ne
treba da bude ponovo izno{enje zaklju~aka.
Treba poslati dva kompleta slika, u dva odvojena koverta,
za{ti}ene tvrdim kartonom. Na pozadini slika treba napisati
obi~nom olovkom prezime prvog autora, broj slike i strelicu
koja pokazuje vrh slike.
Uz fotografije na kojima se bolesnici mogu pre-poznati
treba poslati pismenu saglasnost bolesnika da se one objave.
Literatura
Reference se u tekstu oznacavaju arapskim brojevima u
zagradama. Brojeve dobijaju prema redosledu po kome se
pojavljuju u tekstu. Personalna pisma i neobjavljeni rezultati
se ne citiraju, ali se mogu pomenuti u tekstu u zagradi.
Skra}enice imena ~asopisa treba na~initi prema
skra}enicama koje se koriste u PubMed/MEDLINE-u.
Reference treba navoditi na slede}i na~in:
Za slike koje su ranije ve} objavljivane treba navesti ta~an
izvor, treba se zahvaliti autoru, i treba prilo`iti pismeni
pristanak nosioca izdava~kog prava da se slike ponovo
objave.
^lanak (svi autori se navode ako ih je {est i manje; ako ih
je vi{e, navode se samo prva tri i dodaje se "et al.")
Mogu se publikovali pisma uredniku koja se odnose na
radove koji su objavljeni u MEDICINSKOM ^ASOPISU, ali
i druga pisma. Ona mogu sadr`ati i jednu tabelu ili sliku, i do
pet referenci.
Pisma uredniku
12 - Talley NJ, Zinsmeister AR, Schleck CD, Melton LJ
3rd. Dispepsia and dyspeptic subgroups: A population based study. Gastroenterology 1992; 102: 1259-68.
Propratno pismo. Uz rukopis obavezno prilo`iti pismo
koje su potpisali svi autori, a koje treba da sadr`i: izjavu da
rad prethodno nije publikovan i da nije istovremeno podnet
za objavljivanje u nekom drugom ~asopisu, te izjavu da su
rukopis pro~itali i odobrili svi autori koji ispunjavaju merila
autorstva. Tako|e je potrebno dostaviti kopije svih dozvola
za: reprodukovanje prethodno objavljenog materijala,
upotrebu ilustracija i objavljivanje informacija o poznatim
ljudima ili imenovanje ljudi koji su doprineli izradi rada.
Knjiga
17 - Sherlock S. Disease of the liver and biliary system.
8th ed. Oxford: Blackwell Sc Publ, 1989.
Glava i1i ~lanak u knjizi
24 - Trier JJ. Celiac sprue. In: Sleisenger MH, Fordtran
JS, eds. Gastrointestinal disease. 4th ed. Phil¬adelphia: WB
Saunders Co, 1989: 1134-52.
Podaci sa Interneta citiraju se uz navo|enje datuma.
Npr: Abood S. Quality improvement initiative in nursing
homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial
on the Internet]. 2002 Jun [cited 2002 Aug 12]; 102(6): [about
3 p.]. Available from:
Napomena. Rad koji ne ispunjava uslove ovog uputstva
ne mo`e biti upu}en na recenziju i bi}e vra}en autorima da
ga dopune i isprave. Pridr`avanjem uputstva za pisanje rada
za Medicinski casopis znatno }e se skratiti vreme celokupnog
procesa do objavljivanja rada u ~asopisu, {to }e pozitivno
uticati na kvalitet i redovnost izla`enja svezaka.
http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm
Autori su odgovorni za ta~nost refcrenci.
54
Med. čas. 2012; 46(1): 53-56.
INSTRUCTIONS TO AUTHORS
MEDICAL JOURNAL publishes original papers, case
reports, multi-center trials, editorials, review articles, letters
to the Editor, other articles and information concerned with
practice and research in medicine, written in the English or
Serbian language.
Address for correspondence:
Prof. Dragan R. Milovanovic, MD, PhD
Editor, Medical Journal
Clinical Centre Kragujevac
Zmaj Jovina 30, 34000 Kragujevac, Serbia
Tel.: *381 34 372 169, Fax: *381 34 337 583
e-mail: [email protected],
([email protected])
Manucripts are prepared in accordance with "Uniform
requirements for manuscripts submitted to biomedical
journals" developed by the International Committee of
Medical Journal Editors (N Engl J Med 1991; 324; 424-428).
Please consult these instructions and a recent issue of
Medical Journal in preparing your manuscript.
Original manuscripts will be accepted with the
understanding that they are solely contributed to Medical
Journal. Manuscripts, accepted for publication, become the
property of the Journal, and may not be published elsewhere
without written permission from both the editor and the
publisher. The Journal does not publish papers containing
material that has been published elsewhere except as an
abstract of 400 words or less; previous publication in abstract
form must be disclosed in a footnote.
All measurements, except blood pressure, are reported in
the System International (SI) and, if necessary, in
conventional units (in parentheses). Generic names are used
for drugs. Brand names may be inserted in parentheses.
Authors are advised to retain extra copies of the
manuscript. Medical Journal is not responsible for the loss of
manuscripts in the mail.
Title page
The title page contains the title, short title, full names of
all the authors, names and full location of the department
and
institution
where
work
was
performed,
acknowledgments, abbreviations used, and name of the
corresponding author.
The title of the article is concise but informative, and it
includes animal species if appropriate. A subtitle can be
added if necessary.
A short title of less than 50 spaces, for use as a running
head, is included.
A brief acknowledgment of grants and other assistance, if
any, is included.
A list of abbreviations used in the paper, if any, is
included. List abbreviations alphabetically followed by an
explanation of what they stand for. In general, the use of
abbreviations is discouraged unless they are essential for
improving the readabillity of the text.
The name, telephone number, fax number, and exact
postal address of the author to whom communications and
reprints should be sent, are typed at the lower right corner of
the title page.
Manuscript
Manuscripts are submitted electronically through the
eUr system approaching it by the link scindekseur.ceon.rs/index.php/mckg/ and only exceptionally by e-mail
address of the journal. The manuscript should be prepared in
English, as a text file in the format of Word for Windows,
sized A4 (21 cm x 29.7 cm), double-spaced (including
references and tables, figure legends and footnotes) and with
margins of 2.5 cm. Complex graphical illustrations (graphs,
pictures) can be attached as a separate, additional files.
The manuscript of the original article should be
organized in the following sections: title page, abstract,
introduction, patients and methods / subjects and methods /
materials and methods, results, discussion, references, tables,
figures, figure legends. The structure of the body text of other
types of manuscripts (reviews, case reports, seminars, etc.) is
formed as applicable.
Each manuscript component (title page, etc.) begins on a
separate page. All pages are numbered consecutively
beginning with the title page. The first author's last name is
typed at the top right corner of each page.
Manuscript volume. The complete manuscript, which
includes title page, short abstract, text of the article,
literature, all figures and permisions for them and legends
(tables, images, graphs, diagrams, drawings), title page and
abstract in English, can have the length up to 5000 words for
original paper, report, paper on the history of medicine and
literature overview, while for patient presentation, practice
paper, educative article it can be up to 3000 words, and other
papers can be up to 1500 words.
The word count check in a document can be done in
Word processor program in submenu ToolsWord Count or
FilePropertiesStatistics.
Abstract page
An abstract of less than 180 words concisely states the
objective, findings, and conclusion of the studies described in
the manuscript. The abstract does not contain abbreviations,
footnotes or references.
Below the abstract, 3 to 8 keywords or short phrases are
provided for indexing purposes.
Introduction page
The introduction is concise, and states the reason and
specific purpose or the study.
Patients and methods / Material and methods
The selection of patients or experimental animals,
including controls is described. Patients' names and hospital
numbers are not used.
Methods are described in sufficient detail to permit
evaluation and duplication of the work by other investigators.
When reporting experiments on human subjects, it
should be indicated whether the procedures followed were in
accordance with ethical standards of the Committee on
human experimentation of the institution in which they were
done and in accordance with the Declaration of Helsinki.
Hazardous procedures or chemicals, if used, are described in
detail, including the safety precautions observed. When
appropriate, a statement is included verifying that the care of
laboratory animals followed the accepted standards.
Statistical methods used, are outlined.
55
Med. čas. 2012; 46(1): 53-56.
Results
the tables or text. Figures do not have titles. Letters,
numerals and symbols must be clear, in proportion to each
other, and large enough to be readable when reduced for
publication. Figures are submitted as near to their printed
size as possible. Figures are reproduced in one of the
following width sizes: 8 cm, 12 cm or 17 cm, and with a
maximal length of 20 cm. Legends for figures should be given
on separate pages.
If magnification is significant (photomicrographs), it is
indicated by a calibration bar on the print, not by a
magnification factor in the figure legend. The length of the
bar is indicated on the figure or in the figure legend.
Two complete sets of high quality unmounted glossy
prints are submitted in two separate envelopes, and shielded
by an appropriate cardboard. The backs of single or grouped
illustrations (plates) bear the first author's last name, figure
number, and an arrow indicating the top. This information is
penciled in lightly or placed on a typed self-adhesive label in
order to prevent marking the front surface of the illustration.
Photographs of identifiable patients are accompanied by
written permission from the patient.
For figures published previously, the original source is
acknowledged, and written permission from the copyright
holder to reproduce it is submitted.
Color prints are available by request at the author's
expense.
Results are clear and concise, and include a minimum
number of tables and figures necessary for proper
presentation.
Discussion
An exhaustive review of literature is not necessary. The
major findings should be discussed in relation to other
published works. Attempts should be made to explain
differences between results of the present study and those of
the others. The hypothesis and speculative statements should
be clearly identified. The discussion section should not be a
restatement of results, and new results should not be
introduced in the discussion.
References
References are identified in the text by Arabic numerals
in parentheses. They are numbered consecutively in the
order in which they appear in the text. Personal
communications and unpublished observations are not cited
in the reference list, but may be mentioned in the text in
parentheses. Abbreviations of journals conform to those in
PubMed/MEDLINE. The style and punctuation conform to
the Medical Journal style requirements. The following are
examples:
Article (all authors are listed if there are six or fewer;
otherwise only the first three are listed followed by "et al.")
12 - Talley NJ, Zinsmeister AR, Schleck CD, Melton LJ
3rd. Dyspepsia and dyspeptic subgroups: A population-based
study. Gastroenterology 1992; 102: 1259-68.
Book
17 - Sherlock S. Diseases of the liver and biliary system.
8th ed. Oxford: Blackwell Sc Publ. 1989.
Chapter or article in a book
24 - Trier JJ. Celiac sprue. In: Sleisenger MH, Fordtran
J5, eds. Gastro-intestinal disease. 4 th ed. Philadelphia: WB
Saunders Co, 1989: 1134-52.
The data from the Internet are cited with the date
included in the citation:
Ex: Abood S. Quality improvement initiative in nursing
homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial
on the Internet]. 2002 Jun [cited 2002 Aug 12]; 102(6): [about
3 p.]. Available from:
http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm
The authors are responsible for the exactness of
reference data.
Letters to the Editor
Tables are typed on separate sheets with figure numbers
(Arabic) and title above the table and explanatory notes, if
any, below the table.
Both letters concerning and those not concerning the
articles that have been published in Medical Journal will be
considered for publication. They may contain one table or
figure and up to five references.
Cover letter. The letter signed by all authors must be
attached with the manuscript. The letter should consist of:
the statement that the paper has not been published
previously and that it is not submitted for publication to some
other journal, the statement that the manuscript has been
read and approved by all the authors who fulfill the
authorship criteria. Furthermore, authors should attach
copies of all permits: for reproduction of previously
published materials, for use of illustrations and for
publication of information about publicly known persons or
naming the people who contributed to the creation of the
work.
Note. The paper which does not fulfill the conditions set
in this instruction cannot be set to reviewers and will be
returned to the authors for amendments and corrections. By
following the instructions for writing the papers for Medical
Journal, the time needed for the process of publication of
papers in the journal will be shortened, which will have
positive impact on the quality and regularity of publication of
volumes.
Figures and figure legends
Proofs
All illustrations (photographs, graphs, diagrams) are to
be considered figures, and are numbered consecutively in the
text and figure legend in Arabic numerals. The number of
figures included is the least required to convey the message
of the paper, and no figure duplicates the data presented in
All manuscripts will be carefully revised by the publisher's
desk editor. Only in case of extensive corrections will the
manuscript be returned to the authors for final approval. In
order to speed up the publication no proof will be sent to the
authors but will be read by the editor and the desk editor.
Tables
56
CIP - Katalogizacija u publikaciji
Narodna biblioteka Srbije, Beograd
61
MEDICINSKI časopis = Medical journal /
glavni i odgovorni urednik Dragan
Milovanović . - God. 1, br. 1/2 (1961)- . Kragujevac (Zmaj Jovina 30) : Srpsko lekarsko
društvo. Okružna podružnica Kragujevac, 1961(Kragujevac : Spektar 7). - 24 cm
Tromesečno
ISSN 0350-1221 = Medicinski časopis
COBISS.SR-ID 81751559
Download

Untitled