Dragan Zdravković • Jovan Vlaški • Silvija Sajić • Saša Živić •
Dragan Katanić • Ljiljana Šaranac • Tatjana Milenković •
Bratimirka Jelenković • Mira Samardžić
Nizak rast
u detinjstvu i adolescenciji
Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje
dece i adolescenata niskog rasta
Drugo dopunjeno izdanje
Udruženje pedijatara Srbije
Beograd, septembar 2011. godine
Autori
Urednik
Dragan Zdravković, dr med, dr sci, pedijatar, subspecijalista endokrinologije, redovni profesor pedijatrije
Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu, načelnik Službe za endokrinologiju Instituta za zdravstvenu
zaštitu majke i deteta Srbije „Dr Vukan Čupić”, Beograd, dopisni član Akademije medicinskih nauka Srpskog
lekarskog društva
Saradnici
Jovan Vlaški, dr med, mr sci, dr sci, pedijatar–endokrinolog, redovni profesor pedijatrije Medicinskog fakulteta
Univerziteta u Novom Sadu, pomoćnik direktora za zdravstvo Instituta za zdravstvenu zaštitu dece i omladine
Vojvodine, Novi Sad
Silvija Sajić, dr med, mr sci, dr sci, pedijatar, subspecijalista endokrinologije, vanredni profesor pedijatrije
Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu, šef Službe za endokrinologiju Univerzitetske dečije klinike,
Beograd
Saša Živić, dr med, mr sci, dr sci, pedijatar–endokrinolog, vanredni profesor pedijatrije Medicinskog fakulteta
Univerziteta u Nišu, načelnik Endokrinološkog odeljenja Dečije klinike Kliničkog centra u Nišu
Dragan Katanić, dr med, mr sci, dr sci, pedijatar–endokrinolog, vanredni profesor pedijatrije Medicinskog
fakulteta Univerziteta u Novom Sadu, načelnik Odeljenja za endokrinologiju Instituta za zdravstvenu zaštitu
dece i omladine Vojvodine, Novi Sad
Ljiljana Šaranac, dr med, mr sci, dr sci, pedijatar, subspecijalista endokrinologije, vanredni profesor Medicinskog fakulteta Univerziteta u Nišu, Dečija klinika Kliničkog centra u Nišu
Tatjana Milenković, dr med, mr sci, dr sci, pedijatar–endokrinolog, Institut za zdravstvenu zaštitu majke i
deteta Srbije „Dr Vukan Čupić”, Beograd
Bratimirka Jelenković, dr med, mr sci, pedijatar, subspecijalista endokrinologije, Zdravstveni centar u Zaječaru
Mira Samardžić, dr med, mr sci, dr sci, pedijatar-endokrinolog, vanredni profesor Medicinskog fakulteta Univerziteta u Podgorici, načelnik Odjelenja za endokrinologiju i nefrologiju, Klinički centar Crne Gore, Institut za
bolesti djece, Podgorica
Autori:
Dragan Zdravković, Jovan Vlaški, Silvija Sajić
Saša Živić, Dragan Katanić, Ljiljana Šaranac
Tatjana Milenković, Bratimirka Jelenković, Mira Samardžić
Recenzenti: Prof. dr Miloš Banićević
Prof. dr Nedeljko Radlović
Izdavač:
Udruženje pedijatara Srbije
Za izdavača: Prof. dr Radovan Bogdanović, predsednik Udruženja pedijatara Srbije
Štampa: Reakcija d.o.o. Beograd
Tiraž:
2.000 primeraka
ISBN 978-86-85527-11-1
Vodič je izrađen uz finansijsku podršku firme Novo Nordisk Pharma d.o.o. Beograd
© Ovo delo se ne sme umnožavati, fotokopirati i na bilo koji način reprodukovati u celini ili u delovima bez pismenog
odobrenja izdavača
Sadržaj
Predgovor
5
Klasifikacija preporuka
6
Medicinski značaj praćenja telesnog rasta
7
Glavne karakteristike normalnog rasta od rođenja do odraslog doba
7
Otkrivanje poremećaja rasta
8
Poređenje izmerene telesne visine sa referentnim vrednostima zdrave dece istog uzrasta i pola . . . . . 9
Definicija niskog rasta
15
Uzroci niskog rasta u detinjstvu i adolescenciji
16
Fiziološki oblici niskog rasta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Idiopatski nizak rast. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Patološki (organski) uzroci niskog rasta. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Inicijalno ispitivanje dece niskog rasta
18
Klinička procena. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Laboratorijska ispitivanja. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Nedostatak hormona rasta - hipopitutarizam
20
Kriterijumi za dijagnozu nedostatka hormona rasta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Lečenje dece s izolovanim nedostatkom hormona rasta
i hipopituitarizmom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
Turnerov sindrom
24
Deca niskog rasta s intrauterusnim zastojem u rastenju –
rođena mala za gestaciono doba
27
Idiopatski nizak rast
29
Drugi poremećaji rasta u kojima se koristi humani hormon rasta
31
Specifična terapija u drugim uzrocima niskog rasta
32
Nadzor bolesnika tokom terapije hormonom rasta
33
Pokazatelji korisnih delovanja terapije hormonom rasta. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Neželjena delovanja u toku terapije rekombinantnim hormonom rasta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Kriterijumi za prekidanje terapije hormonom rasta
34
Principi dijagnostike i terapije nedostatka hormona rasta
kod adolescenata tokom perioda tranzicije u odraslo doba
35
Literatura
37
4
Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji
Skraćenice
BR
CNS
CT
hHR
HR
IGF
IGFBP
ITM
INS
IUZR
MZGD
OGD
VGD
MR NHR P
rhHR
SD
SSD
T3
T4
TM
TS
TSH
TV
brzina rasta
centralni nervni sistem
kompjuterizovana tomografija
humani hormon rasta
hormon rasta
insulinu sličan faktor rasta
insulinu sličnog faktora rasta vezujući protein
indeks telesne mase
idiopatski niski rast
intrauterusni zastoj u rastu
malo za gestaciono doba
odgovarajuće za gestaciono doba
veliko za gestaciono doba
magnetna rezonancija
nedostatak hormona rasta
percentil
rekombinantni humani hormon rasta
standardna devijacija
skor standardnih devijacija
trijod-tironin
tiroksin
telesna masa
Turnerov sindrom
tiroidni stimulišući hormon
telesna visina
Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta
5
Predgovor
Prvo izdanje Vodiča za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta
publikovano 2005. godine bilo je namenjeno
poslediplomskoj edukaciji pedijatara iz primarne zdravstvene zaštite i lekara koji se posebno
bave pedijatrijskom endokrinologijom. Usvajanje informacija i stavova iz prvog izdanja Vodiča podržano je nizom seminara održanih u
svim regionalnim centrima Srbije tokom 2005.
godine.
Drugo izdanje Vodiča prošireno je na osnovu
stečenih iskustava poglavljima o kriterijumima
za dijagnozu i principima lečenja dece s idiopatskim niskim rastom kao i dece sa Prader-Willijevim sindromom. Uneto je novo poglavlje u
kojem su obrađeni principi dijagnostike nedostatka hormona rasta kod adolescenata u periodu tranzicije iz detinjstva u odraslo doba koji su
već lečeni injekcijama hormona rasta, odnosno
kriterijumi za nastavak terapije hormonom rasta
posle prestanka rasta.
U organizaciji Udruženja pedijatara Srbije
tokom 2010. i 2011. godine održana je, pored
toga, druga serija stručnih sastanaka za lekare u
primarnoj zdravstvenoj zaštiti na kojima su proveravana usvojena saznanja posvećena Novim
standardima rasta dece i adolescenata Svetske
zdravstvene organizacije
Imajući u vidu savremene potrebe za izradom
vodiča dobre kliničke prakse usklađene s usvojenim novim standardima SZO za praćenje rasta
dece i omladine grupa eksperata koja je učestvovala u izradi ovog drugog izdanja vodiča, primenila je klasifikaciju preporuka zasnovanu na
naučnim dokazima.
6
Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji
Klasifikacija preporuka
Preporuke iznete u Vodiču su zasnovane na dokazima. Svaka preporuka je stepenovana rimskim brojevima (I, IIa, IIb, III) u zavisnosti od toga koji nivo dokaza je poslužio za klasifikaciju:
Nivo dokaza
Dokazi iz meta analiza multicentričnih, dobro dizajniranih kontrolisanih studija. Randomizovane studije sa niskom učestalošću lažno pozitivnih, odnosno lažno negativnih grešaka
(visoka pouzdanost studija).
Dokazi iz, najmanje jedne, dobro dizajnirane eksperimentalne studije. Randomizovane studije
sa visokom učestalošću lažno pozitivnih ili negativnih grešaka (niska pouzdanost studije).
Konsenzus eksperata
Stepen preporuke
Postoje dokazi da je određena procedura ili terapija upotrebljiva ili korisna.
Stanja gde su mišljenja i dokazi suprotstavljeni.
Procena stavova i dokaza je u korist upotrebljivosti.
Primenljivost na osnovu dokaza je nedovoljno dokumentovana.
Stanja za koje postoje dokazi ili generalno slaganje da procedura nije primenljiva i u nekim
slučajevima može biti štetna.
Preporuka zasnovana na kliničkom iskustvu grupe koja je sačinila Vodič.
Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta
7
Medicinski značaj praćenja telesnog rasta
Rast je veoma složen proces koji se odvija pod
uticajem brojnih genetskih činilaca i niza faktora iz okoline. Normalno rast je jedan od najpouzdanijih pokazatelja dobrog zdravstvenog stanja
deteta, adekvatne ishrane i povoljnog psihoemocionalnog okruženja.1
Poremećaji rasta nastaju u različitim genetski uslovljenim bolestima, poremećajima ishrane, stečenim hroničnim oboljenjima, endokrinim poremećajima ili u nepovoljnim socijalnim
i psihoemocionalnim okolnostima.1
U praksi, kod većine dece i adolescenata koji
se obraćaju pedijatrima i pedijatrijskim endokrinolozima zbog problema niskog rasta, ne postoje organske bolesti, genetski ili hormonski poremećaji. U takvim slučajevima visina deteta, koja
je u skladu sa visinom ili modelom rasta rodi-
telja ili drugih bliskih srodnika, upućuje na porodično nizak ili usporen rast. Prepoznavanjem
fizioloških oblika niskog rasta izbegava se opsežno, komplikovano i skupo laboratorijsko ispitivanje. Prvenstveni zadatak lekara je da objasni
uzrok usporenog rasta, predoči prognozu (najčešće povoljnu) u pogledu visine u odraslom dobu
i otkloni nepotrebnu zabrinutost deteta i njegovih roditelja.
Rano otkrivanje onih uzroka poremećaja rasta
i razvoja koji mogu uspešno da se leče, poboljšava krajnji ishod terapije (nedovoljna ishrana,
celijakija, nedostatak hormona rasta ili hipotiroidizam, prerani pubertet), omogućava bolju prognozu (hronične inflamatorne bolesti creva, bolesti bubrega), ili može da spreči rađanje drugog
obolelog deteta u porodici (skeletne displazije).1
Rano otkrivanje u značajnoj meri poboljšava prognozu u
pogledu mogućnosti dostizanja normalne telesne visine u onim
poremećajima rasta u kojima postoji efikasan način lečenja
Glavne karakteristike normalnog rasta
od rođenja do odraslog doba
Za otkrivanje, praćenje i lečenje poremećaja od ključnog značaja je poznavanje glavnih karakteristika prenatalnog i postnatalnog rasta.
Prosečna telesna masa muške novorođenčadi u našoj zemlji rođene
u terminu iznosi 3626 ± 410 g, a dužina 51,4 ±1,6 cm.
Prosečna masa ženske novorođenčadi rođene u terminu je 3474 ±
360 g, a dužina 50,7 ± 1,6 cm.2
Postnatalni rast je najbrži u prva tri meseca
posle rođenja. Od rođenja do kraja prve prve godine brzina rasta (BR) i prirast u telesnoj masi
(TM) se progresivno i veoma brzo smanjuju.
Posle treće godine do početka puberteta brzina
linearnog rasta je uglavnom ujednačena i kod
većine dece iznosi 5,0 - 7,5 cm, dok prirast u TM
iznosi oko 2-3 kg na godinu. U godinama koje
prethode pojavi puberteta kod većine dece se zapaža dalje usporavanje BR što je naročito izraženo kod dece s kasnim početkom puberteta.3
8
Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji
Celokupni period postnatalnog rasta može se
podeliti na tri faze koje se nadovezuju jedna na
drugu, a svaku odlikuju razlike u pogledu osnovnih činilaca koji određuju BR:4
●● Period dojenčeta i malog deteta (prve
tri godine života) − Ključni uticaj na BR
u tom periodu igra ishrana i nedovoljno
definisani genetski činioci, dok je doprinos
endokrinih faktora manje poznat.
●● Detinjstvo − Tokom detinjstva sve do početka ubrzanog rasta u pubertetu presudnu
ulogu u održavanju normalnog rasta imaju
hormon rasta (HR) i tiroksin. Međutim, i
poremećaji ishrane mogu da prouzrokuju
zaostajanje u rastenju.
●● Pubertet − Brzina rasta u pubertetu je rezultat usklađenog delovanja HR i hormona
polnih žlezda - kod dečaka testosterona, a
kod devojčica estrogena. Neposredno pred
početak puberteta prosečne TM dečaka i
devojčica su skoro jednake. Nagli porast
BR kod devojčica nastupa već u vreme pojave prvih sekundarnih polnih odlika, obično oko 11. godine i traje do pojave menarhe. Iako dečaci ulaze u pubertet samo 6-8
meseci kasnije, porast BR nastupa dve godine kasnije u odnosu na devojčice, odnosno oko 13. godine i odvija se tokom druge
polovine puberteta. Ubrzo posle sticanja
polne zrelosti i spajanja epifiza dugih kostiju rast se završava. Razlika u prosečnoj
visini između odraslog muškarca i žene
nastaje, pre svega, zbog dužeg perioda prepubertetskog rasta kod dečaka, a delom i
zbog njihovog ukupno većeg dobitka u TV
tokom puberteta.3
Telesna visina (TV) većine zdrave dece u predškolskom i školskom
uzrastu trajno sledi određenu percentilnu krivu („kanal rasta").3
Otkrivanje poremećaja rasta
Osnovni metod za otkrivanje poremećaja rasta je redovno merenje telesne visine (dužine),
registrovanje izmerenih podataka u zdravstveni
karton deteta i njihovo poređenje s referentnim
vrednostima visina dece istog uzrasta i pola.
Osim na redovnim sistematskim pregledima, telesna visina i telesna
masa kod svakog deteta i adolescenta treba da se mere i češće,
odnosno najbolje jedanput godišnje.5
Praćenje i procena telesnog rasta i razvoja
obuhvata i merenje obima glave i obima grudnog koša (do navršene 2 godine), procenu rasporeda i razvijenosti potkožnog masnog tkiva (po
potrebi merenje debljine kožnog nabora), mlečne i stalne denticije, polnog sazrevanja, a kod
dece niskog rasta i procenu telesnih proporcija.6
Merenje telesne visine. Prilikom merenja
TV neuvežbane osobe mogu da naprave grešku
veću od dva centimetra, a sabiranje dve ovakve
greške daje potpuno pogrešnu sliku o brzini rasta! Stoga je najbolje da u jednom centru jedna
ili dve osobe, edukovane u antropometrijskim
tehnikama, mere svu decu.
Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta
9
Slika 1. Pravilan položaj deteta pri merenju telesne visine
Kod dece do navršene dve godine meri se telesna dužina. Telesna visina se meri visinometrom (stadiometar) u stojećem položaju. Dete
je bez obuće, pete su sastavljene, a stopala radi
udobnijeg stajanja treba da čine ugao od oko 45°;
potiljak, ramena, gluteusi i pete treba da dodiruju vertikalnu površinu visinometra. Glava treba
uvek da stoji u istom položaju tako da zamišljena linija koja spaja ivicu donjeg očnog kapka i
otvora spoljnog ušnog kanala bude vodoravna
(Slika 1). Najbolje je da se visina uvek meri uju-
tro da bi se izbegle razlike u toku dana koje su
uslovljene stajanjem. Detetu se kaže da ispruži
kolena i istegne vrat što više može, a ako treba
pomogne mu se pritiskom naviše na mastoidne
nastavke. Prihvatljiv stepen tačnosti pri merenju
dece iz opšte populacije je zaokruživanje TV na
0,5 cm. Kod dece koja pokazuju poremećaj rasta,
potrebno je da se obezbedi tačnost od 0,1 cm.
Kao realna TV uzima se srednja vrednost
od tri uzastopna merenja.
Tačnost merenja telesne visine zavisi od umešnosti osobe koja
obavlja merenje i preciznosti stadiometra, a kao realna telesna
visina uzima se srednja vrednost od tri uzastopna merenja!
Poređenje izmerene telesne visine sa referentnim
vrednostima zdrave dece istog uzrasta i pola
Izmerena telesna visina treba da se uporedi sa standardima
(referentnim) vrednostima visina zdrave dece istog uzrasta, pola i
etničkog porekla.
10
Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji
U tu svrhu se koriste grafikoni rasta na kojima su odstupanja telesnih visina od proseka
(medijane) izražena kao skor standardnih devijacija (z-skor) ili u obliku percentilnih vrednosti.
Vrednost 50. percentila se poklapa s aritmetič-
kom sredinom (medijanom), a vrednost 3, odnosno 97. percentila se približno poklapa s odstupanjem od 2 standardne devijacije ispod ili iznad
proseka za odgovarajući uzrast i pol (Slika 2).6
Slika 2. Odnos odstupanja od proseka (medijane) izražen kao skor standardnih devijacija ili percentil
Grafikoni (karte) rasta se koriste tako što se
izmerena visina (cm) unese tačno na mesto gde
ona preseca vertikalnu liniju koja odgovara hro-
nološkom uzrastu deteta, čime se dobija dobar
uvid u veličinu odstupanja od proseka ili donje,
odnosno gornje granice normale.
Veličina odstupanja od normale najbolje se procenjuje kada se
izmerena telesna visina izrazi u obliku „skora standardnih devijacija”
(SSD).
Prosečne telesne visine (medijana, P50) i
vrednosti SD se čitaju iz odgovarajućih tablica
(Tabela 2), a koje su dostupne na: http://www.
who.int/childgrowth/en.
Tabela 1. Gornje, odnosno donje granice normale izmerenih telesnih visina izraženih kao percentil,
odnosno skor standardnih devijacija (z-skor)
Percentil
Skor standardnih
devijacija (SSD)
z-skor
Gornja granica normale
97.
+ 2 SD
+2
Prosek (medijana)
50.
0
0
Donja granica normale
3.
- 2 SD
-2
Telesna visina
Iz Tabele 1 se vidi da sva deca čija je telesna
visina ispod proseka (medijana) imaju negativan
skor, a sva deca sa telesnom visinom iznad proseka imaju pozitivan skor.
Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta
11
Telesne visine koje se nalaze u rasponu od -2 SD do +2SD, odnosno
u rasponu između 3. i 97. percentila smatraju se normalnim.6
Tabela 2. Prosečne telesne visine (P50) i vrednosti standardnih devijacija (SD) za decu oba pola uzrasta 2 – 18 godina7
Uzrast
(godine)
Dečaci
Devojčice
2,0
2,5
Visina P50 (cm)
86,80
90,40
SD
2,61
2,43
Visina P50 (cm)
86,80
90,00
SD
3,16
3,28
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
5,5
6,0
6,5
7,0
7,5
8,0
8,5
9,0
9,5
10,0
10,5
11,0
11,5
12,0
12,5
13,0
13,5
14,0
14,5
15,0
15,5
16,0
16,5
17,0
17,5
18,0
94,90
99,10
102,90
106,60
109,90
113,10
116,10
119,00
121,70
124,40
127,00
129,60
132,20
134,80
137,50
140,30
143,30
146,40
149,70
153,00
156,90
159,90
163,10
166,20
169,00
171,50
173,50
175,20
176,20
176,70
176,80
3,59
4,01
4,32
4,68
4,80
4,98
5,11
5,23
5,29
5,35
5,41
5,53
5,65
5,78
5,96
6,20
6,50
6,93
7,36
7,78
8,27
8,63
8,69
8,63
9,39
8,02
7,54
7,17
6,87
6,75
6,75
94,10
97,90
101,60
105,00
108,40
111,60
114,60
117,60
120,60
123,50
126,40
129,30
132,20
135,20
138,30
141,50
144,80
148,20
151,50
154,60
157,10
159,00
160,40
161,20
161,80
162,10
162,40
162,70
163,10
163,40
163,70
3,53
3,77
4,01
4,19
4,44
4,68
4,86
5,11
5,35
5,53
5,78
5,96
6,14
6,32
6,57
6,75
6,87
7,05
7,11
7,23
7,23
7,17
7,11
6,99
6,87
6,69
6,57
6,38
6,32
6,20
6,14
Prva prednost grafikona rasta sa z-skorom
(SSD) u odnosu na grafikone sa percentilnim
vrednostima je mogućnost precizne procene stepena odstupanja od normale što je posebno važ-
no kod dece koja su veoma niskog rasta. Druga
prednost je mogućnost poređenja telesnih visina
između dece različitog pola i uzrasta.6
12
Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji
Slika 3. Krive telesnih dužina/visina dečaka uzrasta 0 – 5 godina (SZO, 2005)
Slika 4. Krive telesnih visina dečaka uzrasta 5 – 19 godina (SZO, 2008)
Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta
Slika 5. Krive telesnih dužina/visina rasta devojčica uzrasta 0 – 5 godina (SZO, 2005)
Slika 6. Krive telesnih visina devojčica uzrasta 5 – 19 godina (SZO, 2008)
13
14
Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji
Umerenim zaostajanjem smatra se telesna visina između -2 i -3 SD, a teškim zaostajanjem u
rastu telesna visina ispod -3 SD od proseka za
uzrast i pol.6
Zbog raširene upotrebe percentila u svakodnevnoj pedijatrijskoj praksi, Svetska zdravstvena
organizacija (SZO) je izradila grafikone i tabele
pokazatelja rasta izražene i u obliku percentilnih
vrednosti koje su dostupne na:
http://www.who.int/childgrowth/en.
Poremećaj rasta može postojati i kod dece s normalnom telesnom
visinom, a otkriva se na osnovu nesklada visine deteta s visinom
roditelja ili niske brzine rasta (<4,5 cm za godinu dana kod dece
uzrasta iznad 4 godine)8
Izračunavanje brzine rasta. Poremećaj rasta
može postojati i kod dece čija je TV u granicama
normale, odnosno iznad 3. percentila. Kod takve
dece poremećaj rasta se otkriva na osnovu praćenja i izračunavanja brzine rasta. Brzina rasta
se izračunava na osnovu dva uzastopna merenja
u periodu koji ne treba da bude kraći od šest, niti
duži od 18 meseci (najbolje posle godinu dana
zbog poznatih sezonskih varijacija u BR)3.
Brzina rasta se može izraziti u obliku skora
standardnih devijacija (SSD) prema jednačini
i podacima iz Tabele 3.
Tabela 2. Prosečne telesne visine (P50) i vrednosti standardnih devijacija (SD) za decu oba pola uzrasta 2 – 18 godina7
Uzrast
(godine)
Dečaci
2,5
3,0
Brzina rasta
P50 (cm)
9,31
8,46
4,0
5,0
6,0
7,0
8,0
9,0
10,0
11,0
12,0
13,0
14,0
15,0
16,0
7,08
6,32
6,20
6,10
5,70
5,30
4,90
4,50
4,70
7,00
9,00
6,10
2,50
Devojčice
SD
1,31
1,29
Brzina rasta
P50 (cm)
9,55
8,51
1,23
1,09
1,05
0,86
0,70
0,70
0,80
0,70
0,70
0,70
0,60
0,70
1,00
0,70
0,70
7,11
6,42
6,09
6,00
5,60
5,10
4,90
5,90
7,10
6,00
3,20
1,30
0,60
0,98
0,96
0,86
0,80
0,80
0,80
0,70
0,70
1,00
0,80
0,80
0,70
0,60
Kod sve dece sa visinom bliskom donjoj granici normalnih vrednosti (ispod 25. percentila)
neophodno je praćenje i izračunavanje BR. Ako
u toku praćenja dete raste duž percentilne linije koja je u skladu sa genetskim potencijalom,
SD
najverovatnije je reč o porodičnom (genetskom)
niskom rastu. Pad TV tokom praćenja na niže
percentilne krive je dokaz niske BR i ukazuje na
postojanje poremećaja rasta.6
Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta
Izračunavanje genetskog potencijala rasta.
Genetski potencijal rasta („ciljna visina”) se procenjuje na osnovu izračunavanja srednje visine
roditelja prema jednačinama različitim za deča-
15
ka, odnosno devojčicu. Prosečna razlika između visine odraslog muškarca i žene u beloj rasi
iznosi 13 centimetara.10
Ciljna visina za dečaka (cm) = (visina oca + visina majke)/2 + 6,5
Ciljna visina za devojčicu (cm) = (visina oca + visina majke)/2 – 6,5
Izračunata ciljna visina se unosi u grafikon
rasta na vertikalnoj liniji koja označava uzrast
od 18 godina, odnosno određuje percentil srednje visine roditelja. Projektovana visina deteta u
odraslom dobu se određuje metodom ekstrapolacije, a na osnovu aktuelne pozicije izražene kao
percentilna vrednost. Visina deteta je u skladu
sa visinom roditelja u slučaju da je projektovana (anticipirana) adultna visina unutar raspona:
ciljna visina ± 5 cm. Odstupanje projektovane od
ciljne visine veće od 5 cm ukazuje na mogući
patološki uzrok niskog rasta10.
Definicija niskog rasta
S obzirom na to da jasna granica između normalne i niske TV ne postoji, definicija niskog rasta zasnovana je na arbitrarno utvrđenim kriterijumima. Nizak rast označava TV koja je ispod
3. percentila (ili je ispod proseka više od 2 standardne devijacije) u odnosu na TV zdrave dece
istog uzrasta i pola.
Nizak rast označava telesnu visinu koja je ispod 3. percentila ili je
više od 2 standardne devijacije (SD) ispod proseka za odgovarajući
uzrast i pol
Indikacije za neodložno ispitivanje u cilju otkrivanja uzroka poremećaja rasta su:8
• telesna visina manja od – 2 SD (ispod 3. percentila) za uzrast i pol
• niska brzina rasta izmerena u periodu od najmanje šest meseci
bez obzira na telesnu visinu
• telesna visina manja od 25. percentila kada istovremeno postoji
odstupanje od ciljne visine (genetskog potencijala) za više od 5
centimetara
• deca rođena s malom telesnom masom i/ili dužinom (prevremeno
rođena deca ili deca sa prenatalnim zastojem u rastenju) koja
posle dve godine ne dostignu normalnu, odnosno telesnu visinu u
skladu sa visinom roditelja
• deca u pubertetu koja ne pokazuju očekivani pubertetski skok
rasta
16
Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji
Ovi kriterijumi se posebno odnose na decu
koja ispoljavaju i druge znake poremećaja zdravlja. Od velike koristi za dijagnozu uzroka niskog
rasta su podaci o telesnim visinama izmerenim
tokom najmanje dve prethodne godine (Obavezno treba da se navede dan, mesec i godina
merenja!).
Uzroci niskog rasta u detinjstvu i adolescenciji
Istraživanja učestalosti i uzroka niskog rasta
u razvijenim zemljama pokazuju da je kod većine dece sa niskim rastom (84 - 89%) reč o potpuno zdravoj deci s različitim fiziološkim oblicima,
odnosno tzv. oblicima normalnog niskog rasta
koja osim niskog rasta ne ispoljavaju druge znake bolesti ili poremećaja.1,11
Većina dece niskog rasta ima neki od fizioloških oblika niskog rasta
(„oblici normalnog niskog rasta“)1,11
Patološki niski rast u ovim zemljama nalazi
se kod svega 11 − 16% niske dece. Treba imati u
vidu da veće odstupanje u TV od normale (više
od –3SD) ukazuje da dete najverovatnije ima
neki od patoloških oblika niskog rasta.1,11
Što je veće odstupanje telesne visine od normale to je veća
verovatnoća da dete ima neki od patoloških oblika niskog rasta.12
Fiziološki oblici niskog rasta
Fiziološki oblici niskog rasta obuhvataju: porodični ili genetski nizak rast, porodično usporeni ili konstitucionalni nizak rast ili kombinaciju
dva prethodna oblika niskog rasta.
Porodični (genetski) nizak rast − Glavne karakteristike porodičnog niskog rasta (familijarni ili genetski niski rast) obuhvataju: (1)
normalnu brzinu rasta (na donjim percentilnim
krivama), (2) koštanu zrelost koja odgovara hronološkom uzrastu, i (3) predskazanu visinu u
odraslom dobu (metod Bayley-Pinneaua ili Tanner-Whitehousea) koja odgovara visini roditelja i drugih članova porodice.1,11,12
Porodično (konstitucionalno) usporeni
rast – Porodično usporeno rast se karakteriše (1)
umereno niskim rastom (od -2 SD do -2,5 SD) i
(2) zaostajanjem u koštanom sazrevanju, dok (3)
predskazana adultna visina odgovara visini drugih članova porodice. Kod roditelja (češće očeva)
i drugih bližih srodnika ove dece često se nalaze
podaci o (4) niskom rastu u detinjstvu i (5) kasnom pubertetu.1,11,12
Dijagnoza fizioloških oblika niskog rasta zasniva se na: a. isključivanju bolesti i poremećaja
koje mogu da uslove zaostajanje u rastenju, b.
izračunavanju genetskog potencijala rasta i c.
porodičnog modela rasta i početka puberteta kod
roditelja, braće i sestara i drugih bliskih srodnika.1
Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta
17
Idiopatski nizak rast
Ovim terminom se označava nizak rast nepoznatog uzroka (verovatno heterogene etiopatogeneze) kod dece sa TV <3. percentila, BR <50.
percentila, normalnim odgovorom HR u toku
farmakoloških stimulacionih testova (≥10 ng/
mL), a koja uz to ne ispoljavaju druge poremećaje zdravlja. Ovaj uzrok niskog rasta je obrađen u
posebnom poglavlju.
Patološki (organski) uzroci niskog rasta
Uzroci patološkog niskog rasta obuhvataju brojne i različite hronične bolesti i genetske
poremećaje. Za razliku od razvijenih zemalja
u kojima je zaostajanje u rastu prouzrokovano
brojnim i različitim bolestima i poremećajima, u
zemljama u razvoju pothranjenost prouzrokovana hronično nedovoljnim unosom hrane i čestim
infekcijama i danas je vodeći uzrok zaostajanja u
rastenju.
Pothranjenost je i danas vodeći uzrok niskog rasta u nerazvijenim
zemljama širom sveta.10,11
Samo kod oko 5% dece uzrok niskog rasta su
endokrinološki poremećaji.10 Najčešći patološki
(organski) uzroci niskog rasta u kojima je nizak
rast glavna tegoba i osnovna klinička manifestacija bolesti, odnosno poremećaja zdravlja
obuhvataju sledeće:
●● nedostatak hormona rasta (NHR)
●● hipotiroidizam
●● Turnerov sindrom
●● skeletne displazije, rahitis
●● nizak rast prouzrokovan intrauterusnim
zastojem u rastenju (IUZR)
●● celijakija, inflamatorne bolesti creva
●● hronična renalna insuficijencija
●● zračenje glave (nedostatak hormona rasta)
ili kičme
●● genetski sindromi (Prader-Willijev sindrom, Noonanov sindrom, Silver-Russelov
sindrom i drugi)
●● terapija glukokortikoidima u suprafiziološkim dozama (astma, reumatske bolesti)
18
Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji
Inicijalno ispitivanje dece niskog rasta
Klinička procena
Ispitivanje dece koja su niskog rasta ili pokazuju nisku BR obuhvata detaljnu prenatalnu
i perinatalnu anamnezu (broj i paritet trudnoće,
gestaciono doba, podatke o traumi ili asfiksiji na
rođenju, Apgar skor, TM i TD na rođenju). Posebna pažnja u anamnezi treba da se pokloni
ispitivanju postojanja hroničnih bolesti, izlaganju lekovima s mogućim negativnim uticajem
na rast kao i glavnim razvojnim pokazateljima
uključujući denticiju.11,12,13
Detaljan fizikalni pregled obuhvata i traženje
znakova dismorfije udruženih s različitim sindromima (npr. Turnerov sindrom, Silver-Russe-
llov sindrom i drugi), procenu tiroidnog (veličina i konzistencija štitaste žlezde) i pubertetskog
statusa.11,13
Procena telesnih proporcija je posebno važna
kada se sumnja na koštanu displaziju. Naime, svi
uzroci niskog rasta uslovno se mogu podeliti na
one koji dovode do proporcionalnog (NHR, fiziološki oblici, pothranjenost), odnosno one koji
dovode do disproporcionalnog (koštane displazije, rahitis) niskog rasta. Druga korisna klinička
podela je na uzroke niskog rasta s prenatalnim
(Videti poglavlje o IUZR), odnosno postnatalnim početkom (NHR, hipotiroidizam i dr).
Tabela 4. Glavni elementi u kliničkoj proceni deteta niskog rasta
Procena
Ključni elementi
Perinatalna anamneza
Gestaciono doba, telesna masa i dužina na rođenju,
karakteristike porođaja, perinatalna trauma, asfiksija,
hipoglikemija, žutica
Preležane bolesti i
hirurške intervencije
Trauma glave, operacije, zračenje glave, infekcija CNS
Simptomi
Apetit, navike u ishrani, izgled i učestalost stolica, povraćanje,
polidipsija i poliurija i dr.
Hronične bolesti
Anemija, inflamatorne bolesti creva, kardiovaskularne bolesti,
renalna insuficijencija
Porodična anamneza
Konsangvinitet roditelja, visina roditelja i bližih srodnika,
pozitivna porodična anamneza o usporenom rastu i kašnjenju u
pubertetskom razvoju
Fizikalni nalaz
Telesne proporcije (odnos gornjeg/donjeg telesnog segmenta,
raspona ruku), obim glave, mikropenis, znaci dismorfije,
anomalije srednje linije lica, veličina i konzistencija štitnjače
Tip rasta
Pozicija na krivoj rasta, izostanak ubrzanja rasta u pubertetu
Ključni podaci iz anamneze i kliničkog pregleda koji, pored niskog rasta, upućuju na mogući nedostatak HR su: (1) kod novorođenčeta težak
porođaj, mikropenis, hipoglikemija i produžena
žutica, (2) zračenje, trauma ili infekcija CNS, (3)
konsangvinitet roditelja ili već dokazani NHR u
užoj porodici, (4) anomalije srednje linije lica i
glave, (5) znaci intrakranijumskog ekspanzivnog
procesa i (6) nedostatak drugih hormona hipofize.14,15
Novorođenče sa NHR obično ima normalnu
TM i TD pošto prenatalni rast ne zavisi od hormona rasta. Kod dece s kongenitalno uslovljenim NHR zaostajanje u TD može se uočiti već
posle 6 meseci, ali najčešće posle druge godine
Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta
života. Deca sa NHR su normalnih proporcija,
ali imaju male šake i stopala (akromikrija), višak potkožnog masnog tkiva, posebno izražen na
trupu, zatim tanku, retku kosu, lomljive nokte i
glas visokog tonaliteta. Mala brada, hipoplazija gornje vilice i izbočeno čelo daju izgled „lica
lutke”. Zatvaranje velike fontanele može biti
19
odloženo, koštano sazrevanje i denticija kasne.
Pubertetski razvoj takođe kasni, osim kod dece
s očuvanom gonadotropnom funkcijom. Mišićna
masa je slabo razvijena. Hormon rasta ima uticaj
na kognitivne funkcije, raspoloženje i osećanje
dobrog zdravlja.15
Laboratorijska ispitivanja
Laboratorijske analize koje mogu biti od koristi u otkrivanju uzroka niskog rasta, a koje treba
planirati na osnovu podataka iz anamneze i fizikalnog pregleda, navedene su u Tabeli 5.
Tabela 5. Glavni elementi u kliničkoj proceni deteta niskog rasta
Analiza
Oboljenje ili poremećaj
Krvna slika
Hematološke bolesti, pothranjenost
Sedimentacija eritrocita
Hronične inflamatorne bolesti creva
Transglutaminska antitela
Celijakija
Ca, P, alkalna fosfataza
Rahitis, hipoparatiroidizam
TSH, slobodni ili ukupni T4
Hipotiroidizam
Kreatinin, urea
Hronična bubrežna insuficijencija
Hloridi u znoju
Cistična fibroza
Koštana zrelost
Endokrinološki i genetski uzroci
Kariotip
Turnerov sindrom
IGF-1, IGFBP-3
Nedostatak hormona rasta
Kariotip - Dijagnoza Turnerovog sindroma
zasniva se na analizi kariotipa u limfocitima periferne krvi. Kod mnogih devojčica s kasno po-
stavljenom dijagnozom, fenotipske karakteristike TS su blago izražene.16
Kod svih devojčica niskog rasta (TV <3. percentila), bez obzira na
uzrast i postojanje kliničkih znakova Turnerovog sindroma, potrebno
je ispitivanje kariotipa16 (Tabela 6).
Tabela 6. Klinički skrining Turnerovog sindroma kod devojčica16
Kariotip je potreban kod svake devojčice koja ima:
Nizak rast nejasnog uzroka
(visina < 3. percentila) sa ili bez:
• pterigijum vrata
• periferni limfedem
• koarktacija aorte
• zakasneli pubertet
Najmanje dva od sledećih znakova:
• displazija noktiju
• visoko zasvođeno nepce
• kratka četvrta metakarpalna kost
• strabizam
20
Koncentracija insulinu sličnog faktora
rasta-1 (IGF-1) i vezujućeg proteina insulinu sličnog faktora rasta-3 (IGFBP-3) – Njihove koncentracije u serumu zavise od sekrecije
HR, kao i od pola, uzrasta i stanja uhranjenosti. Rezultati serumskih koncentracija IGF-1 i
IGFBP-3 treba da se interpretiraju u odnosu na
referentne vrednosti za odgovarajući hronološki
uzrast i odgovarajuću koštanu zrelost.17 Niske
koncentracije IGF-1 i IGFBP-3 sugerišu postojanje poremećaja u sekreciji HR pod uslovom da se
isključe drugi uzroci kao što su pothranjenost ili
bolesti jetre.17
Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji
Radiografska ispitivanja - Radiografska
ispitivanja su važna u ispitivanju dece niskog
rasta. Procena koštane zrelosti na osnovu radiografije leve šake i doručja (metodom Greulicha-Pylea18 ili metodom Tanner-Whitehousea19)
je deo rutinskog ispitivanja deteta koje ispoljava
zastoj u rastu i ima značajnu ulogu i planiranju
dijagnostike i lečenja. Kod dece mlađe od godinu dana koštana zrelost se procenjuje na osnovu
snimka kolena.
Nedostatak hormona rasta - hipopitutarizam
Uzroci i podela − Svi uzroci nedostatka hormona rasta (NHR) mogu se klasifikovati u dve
podgrupe: (1) NHR poznatog porekla i (2) idiopatski NHR (Tabela 7). Nedostatak HR može biti
težak (kompletan) ili umeren (parcijalan).12,15
Takođe, može biti izolovan ili udružen s nedostatkom više hormona hipofize (MNHH – multipni nedostatak hormona hipofize)15. Zbog razli-
čitih dijagnostičkih kriterijuma egzaktni podaci
o incidenciji NHR u detinjstvu ne postoje, odnosno u različitim studijama se kreću u rasponu 1:
4.000 i 1: 10.000 dece.17 Većina dece sa patološkim uzrocima niskog rasta, ispitanih u Endokrinološkom odeljenju Institituta za zdravstvenu
zaštitu majke i deteta Srbije, ima NHR.1
Tabela 7. Glavni elementi u kliničkoj proceni deteta niskog rasta
Uzrok
Učestalost
Idiopatski NHR
~60%
NHR poznatog porekla
Genetski/kongenitalni uzroci
- mutacije gena za HR
- poremećaji embrionskog razvoja hipofize
- razvojne anomalije mozga i lobanje
~15%
Stečeni uzroci
- tumori hipotalamusa i hipofize (kraniofaringeom)
- trauma tokom porođaja i kasnije
- infiltrativne bolesti i infekcije CNS
- zračenje CNS
~25%
Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta
21
Kriterijumi za dijagnozu nedostatka hormona rasta
Potvrda dijagnoze NHR u detinjstvu predstavlja složen proces koji zahteva sveobuhvatnu kliničku procenu sa biohemijskom analizom
osovine hormon rasta-IGF (Insuline Growth
Factor – insulinu sličan faktor rasta) dopunjenu
genetskim i radiološkim ispitivanjima.15
Nedostatak hormona rasta u detinjstvu se karakteriše
kombinacijom kliničkih, hormonskih, genetskih, radioloških i
metaboličkih poremećaja koji mogu biti ispoljeni u manjem ili
većem stepenu.15
Klinički poremećaji − Glavni klinički kriterijumi za dijagnozu NHR su nizak rast s telesnom
visinom ispod –2 SD (standardne devijacije) od
proseka za uzrast i pol i mala brzina rasta.15,20
Važni podaci iz anamneze i fizikalnog pregleda
koji ukazuju na NHR su navedeni u poglavlju o
inicijalnom ispitivanju dece niskog rasta.
Neodložno ispitivanje u cilju dokazivanja
NHR zahtevaju sva deca koja pokazuju:14
• Veoma nizak rast sa TV < -3 SD od P50
• Telesnu visinu <1,5 SD od srednje visine roditelja
• Umereno nizak rast (TV < -2 SD) uz brzinu rasta tokom 12 meseci
< 1 SD ispod P50
• Normalnu TV, ali brzinu rasta tokom 12 meseci <2 SD ispod P50
• Znake intrakranijumskog oboljenja
• Kliničke i laboratorijske dokaze multipnog nedostatka hormona
hipofize
• Simptome i znake NHR u novorođenačkom uzrastu
Biohemijska dijagnoza – Kod dece koja sporo rastu i imaju neko od kliničkih obeležja koja
ukazuju na NHR, potvrda dijagnoze je, prema
savremenom pristupu, prvenstveno zasnovana
na biohemijskim kriterijumima, odnosno nalazu
subnormalne sekrecije HR u najmanje dva stimulaciona (provokaciona) testa sa ili bez nalaza
niskih koncentracija IGF–1 i IGFBP–3 (BP – Bin-
ding Protein, vezujući protein).21,22 Kao stimulacioni testovi najčešće se primenjuju insulinski,
klonidinski, L-dopa, argininski i glukagonski
test. Zbog njihove složenosti, izvođenju testova
se pristupa posle isključivanja drugih uzroka
niskog rasta, posebno hipotiroidizma i njegove
adekvatne supstitucije tiroksinom.23,24
Stimulacioni testovi se izvode posle noćnog gladovanja uvek u
bolnici i pod strogim nadzorom osobe sa iskustvom.25
Kod dece s izolovanim NHR rezultat jednog
stimulacionog testa treba potvrditi još jednim,
ali drugačijim stimulacionim testom. Drugi test
je potreban samo ako se utvrdi nedovoljan odgovor HR u prvom.15 Jedan test je dovoljan kod
dece sa (1) definisanim organskim promenama
u CNS usled nekog oboljenja, (2) dece kojoj je
zračena glava, (3) dece sa multipnim nedostat-
kom hormona hipofize ili (4) genetskim uzrokom NHR. Kod dece niskog rasta pubertetskog
uzrasta pojedini autori preporučuju prethodnu
pripremu sa testosteronom, odnosno estrogenom.15 Procena spontane sekrecije HR u toku 12
ili 24 časa treba da se razmatra kod bolesnika
koji sporo rastu, a imaju normalan odgovor HR
u stimulacionim testovima i niske koncentracije
22
Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji
IGF-1 i IGFBP-3 u serumu, što ukazuje na tzv.
neurosekretornu disfunkciju hormona rasta koja
se najčešće nalazi kod dece s anamnezom o zračenju glave.26, 27, 28
Uprkos višedecenijskim iskustvima, do danas
nisu rešeni brojni problemi u dijagnostici NHR.
Jedan od značajnih je pitanje upotrebe niza različitih metoda za merenje koncentracija HR, IGF–
1 i IGFBP–3 u serumu. U cilju standardizacije,
danas se preporučuje određivanje koncentracije
humanog HR od 22kDa koji se normalno nalazi
u najvećoj količini u serumu, i to uz korišćenje
metoda monoklonskih antitela. Koncentracije
HR izmerene tim metodom su za 2–3 puta manje
od koncentracija izmerenih starijim metodima
(npr. radioimunološki metod). Standardizovan
metod za merenje koncentracije IGF-1 u serumu
još uvek ne postoji.15, 17
Osim stimulacionih testova za procenu sekrecije HR kod dece sa
kliničkim znacima NHR treba da se odrede i nivoi IGF-1 i IGFBP-3
u serumu.15,17
Definicija normalnog odgovora HR u
toku provokacionih testova je arbitrarna!
Nalaz najviše koncentracije HR ispod 20 mJ/L
(ili ispod 10 ng/mL) tradicionalno se smatra kao
nedovoljan odgovor kojim se dokazuje NHR.15
Za tumačenje rezultata IGF-1 i IGFBP-3 neophodno je da laboratorija ima referentne vrednosti za osobe oba pola svih uzrasta od rođenja do
odraslog doba. Koncentracije ispod -2 SD od proseka upućuju na postojanje nedostatka HR.15,17
Maksimalna koncentracija HR <10 ng/ml (< 20 mIJ/l) u toku
stimulacionog testa uz nizak nivo IGF-1 i IGFBP-3 upućuje na
postojanje nedostatka hormona rasta.23
Genetska ispitivanja − Zahvaljujući dostignućima molekularne biologije danas je jasno
definisan niz mutacija u genima koje su povezane s fenotipom izolovanog nedostatka HR,
MNHR ili sindroma kao što je septooptička
displazija (geni GH–1, GHRHR, Pit1, POU1F1,
PROP1, HESX1 i drugi).28 Glavne indikacije za
genetsko ispitivanje, koje je danas još uvek u
domenu rada istraživačkih laboratorija, a koje
može pomoći u definisanju etiologije i klasifikaciji uzroka NHR su: 1) zaostajanje u rastu u ranom uzrastu, 2) pozitivna porodična anamneza
i mogući konsangvinitet, 3) telesna visina 3 SD
ispod proseka, 4) ekstremno nizak odgovor HR u
stimulacionim testovima i 5) veoma niska koncentracija IGF-1 i IGFBP-3.15,28
Radiološka ispitivanja − Magnetna rezonancija mozga se koristi u otkrivanju strukturnih abnormalnosti hipotalamusno-hipofiznog
regiona koje mogu biti povezane s nedostatkom
HR (razvojni poremećaji, tumori, pomeranje
hipofizne peteljke), a CT lobanje i mozga za otkrivanje invazivnih tumora, kalcifikacija i cista.
Standardnom radiografijom lobanje mogu se otkriti kalcifikacije (kraniofaringeom) ili osteolitičke promene u histiocitozi.15,29
Kod dece s utvrđenim nedostatkom hormona rasta MR (ređe CT)
glave se izvodi u slučaju postojanja jasnih kliničkih indikacija.15
Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta
23
Lečenje dece s izolovanim nedostatkom hormona rasta
i hipopituitarizmom
Lečenju dece sa NHR treba pristupiti odmah
posle potvrde dijagnoze. Primarni ciljevi terapije su normalizacija visine tokom detinjstva
i dostizanje normalne visine u odraslom dobu.
Osnovni preduslovi uspešne terapije NHR su:
1. Što ranije postavljanje dijagnoze,
odnosno što raniji početak terapije, kao
važnog preduslova postizanja optimalne
(normalne) visine u odraslom dobu. Ovo
uvećava odgovornost pedijatara koji rade
u primarnoj zdravstvenoj zaštiti u blago-
vremenom otkrivanju dece koja su potencijalni kandidati za terapiju hHR,14, 31
2. Postizanje maksimalne visine pre početka puberteta – Visina na početku puberteta je glavni determinišući faktor visine u odraslom dobu; prepubertetski rast
učestvuje sa čak 85%, a pubertetski rast
samo sa 15% ukupnog „dobitka“ u TV kod
dece na terapiji HR.11, 15 Otuda je važno da
se dijagnostici i terapiji dece s kongenitalnim NHR pristupi u što ranijem uzrastu.15
Uspešnost u lečenju NHR zavisi od brojnih činilaca, kao što su
telesna masa i dužina na rođenju, hronološki uzrast na početku
terapije, stepen nedostatka HR, trajanje lečenja, učestalost injekcija,
visina na početku lečenja, odnosno na početku puberteta.32,33,34, 35
Poseban problem postoji kod dece koja zbog
kasnog prepoznavanja poremećaja i početka terapije ulaze u pubertet sa relativno malom visinom što ukazuje na jasno ograničen preostali
potencijal rasta. U cilju poboljšanja prognoze u
pogledu dostizanja normalne adultne TV može
se primeniti veća (čak dvostruko veća) doza
rhHR36 čime se oponaša fiziološki skok u lučenju
HR u pubertetu. Da bi se poboljšala prognoza rasta, u takvim situacijama se ispituje efikasnost
simultane primene rhHR i leka iz grupe agonista gonadotropin-rilizing hormona koji treba da
smanji koncentraciju polnih steroida i uspori koštano sazrevanje.37
Osim očekivanog efekta na linearni rast važan je povoljan terapijski uticaj na telesni sastav,
koji opravdava primenu rhHR kod dece sa NHR,
a normalnom brzinom rasta. (Normalna brzina
rasta uz biohemijski dokazan težak nedostatak
HR viđa se kod pojedinačnih bolesnika posle
operacije kraniofaringeoma.)15
Nadzor nad decom sa mogućim MNHR treba
da obezbedi blagovremeno kliničko prepoznavanje, laboratorijsku potvrdu i adekvatnu supstitucionu terapiju drugih hormonskih nedostataka
(tiroksina, kortizola, polnih steroida, antidiureznog hormona). Naime poznato je da se nedostatak drugih pituitarnih hormona može posle
više godina ili decenija ispoljiti i kod bolesnika
s izolovanim NHR što je potvrđeno i kod dece s
razvojnim anomalijama hipofize.38
Kod dece sa nedostatkom gonadotropnih
hormona s indukcijom puberteta treba početi u
odgovarajućem uzrastu. Pre toga lekar treba sa
bolesnikom i njegovim roditeljima da razmotri
očekivane željene rezultate te terapije (razvoj sekundarnih polnih odlika), odnosno činjenicu da
će relativno brzo posle početka davanja polnih
steroida doći do potpunog prestanka rasta usled
zatvaranja koštanih epifiza.
Hormon rasta se daje svakodnevno uveče
supkutanim injekcijama. Uobičajena supstituciona doza iznosi 25–50 µg/kg/dan (0,025–0,05
mg/kg/dan) ili 0,7-1,0 mg/m2. Da bi se kod
gojazne dece izbeglo predoziranje, preporučuje
se izračunavanje doze na m2 telesne površine.
Uz primenu navedenih doza rhHR, većina dece
pokazuje ubrzan linearni rast tokom prve dve
godine terapije (tzv. „catch up“ rast), a zatim se
brzina rasta nešto smanjuje, odnosno obično odgovara normalnoj brzini rasta za odgovarajući
hronološki uzrast. Modeli predviđanja terapijskog odgovora u pogledu ubrzanja linearnog
rasta, koji bi mogli da budu od koristi za određivanje optimalne individualne doze HR, još uvek
su u razvoju.39 Povećanje doze rhHR uslovljava
porast brzine rasta koji je logaritamskog tipa.
24
Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji
Hormon rasta se daje svakog dana uveče putem supkutanih
injekcija. Preporučena dnevna doza je 0,025-0,035 mg/kg/dan ili
0,7-1,0 mg/m2.15
Nadzor dece na terapiji hormonom rasta treba da obavlja pedijatrijski endokrinolog u saradnji sa pedijatrom iz primarne zdravstvene zaštite
u tromesečnim do šestomesečnim intervalima.
Najvažniji pojedinačni parametar u nadzoru je
porast brzine rasta. U proceni redovnosti i bezbednosti terapije korisno je merenje koncentracija IGF-1 i IGFBP-3 u serumu40, dok merenje
antitela na HR, koncentracija lipida i insulina u
serumu nisu obavezni.15
Hormon rasta se daje svakog dana uveče putem supkutanih
injekcija. Preporučena dnevna doza je 0,025-0,035 mg/kg/dan ili
0,7-1,0 mg/m2.15
Pretpostavlja se da je većina neželjenih delovanja posredovana stimulacijom sinteze i sekrecije tkivnih činilaca rasta, pre svega, insulinu
sličnih faktora rasta, odnosno porastom sekrecije insulina. Ona obuhvataju benignu intrakranijumsku hipertenziju, prepubertetsku ginekomastiju, artralgiju i edeme. U slučaju nastanka
navedenih neželjenih delovanja kao prva mera
se preduzima privremeno smanjivanje doze ili
privremeni prekid terapije. Kada ne postoje drugi faktori rizika, nema dokaza da je rizik za leukemiju, recidiv tumora mozga, epifiziolizu glavice butne kosti ili dijabetes melitus povećan kod
dece na dugotrajnoj terapiji rhHR. Terapija hormonom rasta može demaskirati hipotiroidizam.
Nema dokaza da terapiju hormonom rasta treba
prekidati tokom interkurentnih oboljenja.
Još uvek ne postoje jedinstveno i precizno definisani kriterijumi o tome kada terapija rhHR
treba da se obustavi. Ova terapija se obično nastavlja sve do potpunog prestanka rasta, odnosno do trenutka kada brzina rasta padne na manje od 2,5 cm za godinu dana15 što je indirektan
znak da je došlo do potpunog okoštavanja hrskavica rasta.
Kod dece s nedostatkom više hormona hipofize efikasnost terapije zavisi od blagovremenog
prepoznavanja i adekvatne supstitucije drugih
hormonskih nedostataka. U cilju izbegavanja
preranog zatvaranja epifiza, početak supstitucije
polnim hormonima treba da se odloži za uzrast
kasniji od onog u kome normalno dolazi do razvoja puberteta.12,15
Turnerov sindrom
Turnerov sindrom (TS) se definiše gubitkom
ili strukturnom abnormalnošću jednog X hromozoma u najmanje jednoj ćelijskoj liniji, a ima
prevalenciju od 1: 1800 do 2500 ženske novorođenčadi. Nizak rast je najpoznatiji klinički znak
koji se nalazi kod skoro svih devojčica i odraslih
žena s TS.43 Prosečna visina odraslih žena s ovim
sindromom je 143 cm, odnosno oko 20 cm ispod
proseka visine žena iz iste etničke grupe.
Niska telesna visina je rezultat umereno izraženog zaostajanja u intrauterusnom rastenju,
sporog rasta u periodu dojenčeta i detinjstvu, kao
i izostanka pubertetskog skoka rasta uslovljenog
nedostatkom sekrecije estrogena iz ovarijuma.44
Uzrok niskog rasta još uvek je predmet istraživanja, a mogući uzrok je haploinsuficijencija SHOX
gena45 koji prouzrokuje poremećaj u hrskavici
rasta, odnosno izvestan stepen rezistencije na
Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta
delovanje HR. Kod devojčica s TS ne postoji klasični nedostatak HR mada se u uzrastu iznad 8
godina nalazi smanjena endogena sekrecija HR.
25
Zaostajanje u koštanom sazrevanju se nalazi kod
više od 85% osoba s TS, ali stepen kašnjenja nije
jednako izražen u svim kostima.46
Kasno otkrivanje uzroka niskog rasta kod devojčica s Turnerovim
sindromom je problem koji često kompromituje uspešnost terapije.
U trenutku postavljanja dijagnoze visina devojčica s TS u proseku iznosi 2,9 SD ispod proseka, a procenjuje se da je ispod donje granice
normale pala znatno (5,3 godine) ranije. Kod
devojčica s kasnom postavljenom dijagnozom,
poznate fenotipske karakteristike TS su obično
oskudno izražene.16
Posle postavljanja dijagnoze TS neophodno je
redovno praćenje rasta uz korišćenje specifičnih
grafikona rasta čija upotreba olakšava otkrivanje
udruženih problema, kao što je hipotiroidizam,
kao i praćenje uspešnosti terapije.47
Ciljevi terapije HR obuhvataju: 1) dostizanje
normalne visine već tokom detinjstva, 2) mogućnost indukcije puberteta estrogenima u uobičajenom uzrastu, 3) dostizanje normalne adultne
visine u uobičajenom uzrastu i 4) izbegavanje
neželjenih delovanja terapije. Pored uticaja na
rast, efekti terapije hormonom rasta se mogu
procenjivati i u odnosu na psihološku dobrobit
za bolesnicu i njenu porodicu.47
Danas se rhHR smatra standardnim oblikom terapije za devojčice sa
Turnerovim sindromom.47
Terapija hormonom rasta - Premda su zapažanja zasnovana na rezultatima studija koje
nisu bile randomizovane, u celini je pokazano da
HR povećava brzinu rasta i poboljšava adultnu
visinu devojčica s ovim sindromom. U većini ranijih studija, HR je kod tih devojčica uvođen u
relativno kasnom uzrastu i primenjivan u relativno malim dozama, pa je prosečan porast visi-
ne bio manji od 5 cm.48,49 Nasuprot njima, skorije studije pokazuju dobitak u visini u rasponu
5-16 cm. U studiji koja je dugoročno pratila 65
devojčica randomizovanih u tri grupe, 85% devojčica je poraslo do normalne telesne visine, a
najveća razlika između ostvarene i projektovane
visine u odraslom dobu je utvrđena u grupi lečenih najvećim dozama rhHR.50,51
Dostizanje normalne telesne visine u odraslom dobu je realan
cilj za većinu devojčica sa Turnerovim sindromom kod kojih se
terapija rhHR primeni u suprafiziološkim dozama i odgovarajućem
uzrastu.50,51
Još uvek nisu u potpunosti razrešena ključna
pitanja o optimalnom uzrastu u kome treba započeti lečenje i optimalne doze HR, pa se preporuke u pogledu vremena i načina primene rhHR
prilagođavaju novostečenim iskustvima.47 Hormon rasta u suprafiziološkim dozama 0,045–0,05
mg/kg/dan povećava brzinu rasta i poboljšava
prognozu finalne visine kod devojčica sa TS.47 S
ranom dijagnozom i pravovremenim početkom
terapije HR, realan cilj za većinu devojčica sa TS
je dostizanje normalne visine u odraslom dobu
(iznad 150 cm). Za uspešan ishod u pogledu telesnog rasta najvažniji činioci su doza i duži-
na davanja HR pre početka primene estrogena.
Stoga se uvođenje terapije HR preporučuje čim
visina padne ispod 5. percentila visine zdravih
vršnjakinja što se kod pojedinih devojčica s TS
registruje već u uzrastu od dve godine.47
Estrogeni hormoni se ne koriste za stimulisanje rasta, a početak njihove primene treba da
bude povezan s najmanjim negativnim efektima
na rast i visinu u odraslom dobu.53
Neželjena delovanja u toku terapije suprafiziološkim dozama rhHR su relativno retka. Hormon rasta ne dovodi do porasta glukoze u krvi,
26
Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji
ali prouzrokuje više nivoe insulina, odnosno relativnu rezistenciju na insulin. Posle prekida terapije, nivoi insulina u serumu se normalizuju.
Poremećaj tolerancije na glukozu je otkriven kod
1 od 53 ispitanice (2%) dok dijabetesa melitusa
tipa 1 ili 2 nije bilo.52 Nisu registrovani neželjeni efekti na telesne proporcije (osim nešto du-
žih prstiju), krvni pritisak, koncentracije lipida u
krvi i IGF–1 u serumu.52 Druga retka neželjena
delovanja obuhvataju poremećaj tiroidne funkcije, edeme, pogoršanje kifoskolioze, tranzitorne
abnormalnosti enzima jetre, benignu intrakranijumsku hipertenziju i rast nevusa,47
Najvažniji činioci koji određuju telesnu visinu u odraslom dobu
su: doza i ukupno trajanje terapije hormonom rasta pre početka
primene estrogena.50,51,52,53
Terapija estrogenima − Preko 90% devojaka sa TS ispoljava seksualni infantilizam, odnosno primarnu insuficijenciju ovarijuma. Terapija
estrogenima, primenjena za indukciju puberteta,
prouzrokuje zatvaranje epifiza tako da predstavlja glavni ograničavajući činilac rasta dugih kostiju. Danas se estrogeni ne koriste kao lek
za stimulaciju rasta.47
Početak primene estrogena treba da bude povezan s najmanjim negativnim efektima na rast i
visinu u odraslom dobu, pri čemu treba nastojati
da se razvoj puberteta indukuje u približno normalnom uzrastu.47
Kod devojčica s Turnerovim sindromom estrogene hormone ne treba
koristiti kao lek za stimulaciju rasta, a početak njihove primene
treba da bude povezan s najmanjim negativnim efektima na rast i
visinu u odraslom dobu47
Stoga je neophodno da se kod svake devojčice
sa TS početak supstitucione estrogenske terapije
uskladi sa terapijom hormonom rasta. U slučaju
da je stimulacija rasta prioritetan problem, potrebno je da se u cilju izbegavanja negativnog
uticaja na adultnu telesnu visinu, terapija estrogenima odloži.47,55
Terapija estrogenima ne treba da počne pre
12 godina, niti treba da se odlaže dugo posle
navršenih 15 godina. Kasno uvođenje estrogena
prouzrokuje psihološke probleme zbog izostanka polnog sazrevanja i prouzrokuje smanjenu
koštanu gustinu koja se ne može u potpunosti
korigovati. Suviše brzo i neadekvatno uvećanje
doze estrogena često rezultuje suboptimalnom
feminizacijom.47,55, 55
Prema tome, hormonska indukcija feminizacije treba da se započne i sprovodi na način kojim se
oponaša rast i razvoj sekundarnih polnih karakteristika kod zdravih devojaka. Terapija estrogenima se počinje malom dozom (od jedne šestine
do jedne četvrtine adultne doze). Početna dnevna
oralna doza iznosi za etinil-estradiol 0,05 – 0,10
µg/kg, za 17β-estradiol 5 μg/kg ili za konjugovane estrogene ukupno 0,3 - 0,5 mg.56
Doza se postepeno i progresivno povećava (u
intervalima od 3 do 6 meseci) sve do dostizanja adultne doze od 20 μg etinil-estradiola ili
1-2 mg 17β-estradiola ili 2 mg konjugovanih
estrogena. Doza estrogena može se prilagođavati i postignutim kliničkim efektima (rast dojki,
napredovanje koštane zrelosti, rast uterusa i debljine endometrijuma) sa ciljem postepenog postizanja kompletne feminizacije u periodu od 2
do 3 godine.55
Progesteron (gestageni) se dodaje u terapiju najčešće (1) posle prvog vaginalnog krvavljenja ili (2) 18–24 meseca posle početka terapije
estrogenima. Daju se 10-12 dana mesečno i to u
drugoj polovini svakog menstruacionog ciklusa
paralelno s estrogenima. Ciklična estrogenskogestagenska terapija se potom trajno primenjuje, obično u obliku tableta sa 30 µg etinil-estradiola (ili ekvivalentim dozama drugih preparata)
i to u cilju održavanja normalne razvijenosti
sekundarnih polnih karakteristika, prevencije
osteoporoze, hipertenzije, ateroskleroze i preranog starenja, kao i u cilju smanjivanja rizika od
nastanka karcinoma endometrijuma.56
Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta
27
Deca niskog rasta s intrauterusnim zastojem
u rastenju – rođena mala za gestaciono doba
Definicija i učestalost - Precizna definicija pojma „deteta malog za gestaciono doba“ (MZGD)
obuhvata TM, odnosno TD koja odstupa više od
2 standardne devijacije (SD) ispod proseka tele-
snih masa, odnosno dužina novorođenčadi uporedivog gestacionog doba iz određene populacije (normativi dostupni u referenci 2).
Slika 6. Uporedne krive prenatalnog rasta dece rođene male za gestaciono doba sa ili bez intrauterusnog zastoja u rastenju
Legenda: IUZR – intrauterusni zastoj u rastu, MZGD – malo za gestaciono doba, OZGD – odgovarajuće za gestaciono doba,
VZGD – veliko za gestaciono doba
Približno 5% dece rađa se sa malom telesnom masom, odnosno dužinom za gestaciono doba.57
Kod većine dece rođene kao mala za gestaciono doba mala telesna
masa i dužina na rođenju su posledica intrauterusnog zastoja u
rastenju (IUZR) čiji su uzroci brojni – maternalnog ili fetusnog
porekla, a u 50% slučajeva ostanu nepoznati.57,58
Etiologija − Najčešći uzroci intrauterusnog
zastoja u rastenju su prikazani na Tabeli 8. Kod
skoro 50% dece MZGD uzrok prenatalnog zastoja u rastenju ostane nepoznat.58
28
Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji
Lokus
Maternalni
Placentni
Fetusni
Klasifikacija/uzrok
Primer
Nedostatak nutritiva/
nedostatak kiseonika
Pothranjenost majke, višestruke trudnoće,
pušenje, visoka nadmorska visina
Infekcije
CMV, toksoplazmoza, HIV
Toksini
Alkohol
Vaskularne anomalije
Hemangiom placente, velamentozna insercija
Insuficijencija placente
Infarkcije, suboptimalno mesto implantacije
Genetski sindromi
Turnerov sindrom, trizomija 13, trizomija 18
Poremećaji sekrecije
insulina
Silver-Russellov sindrom, Seckelov sindrom,
Bloomov sindrom
Agenezija pankreasa, leprehaunizam
Karakteristike spontanog rasta − Većina
dece s IUZR tokom prvih 12 meseci57 prolazi
kroz fazu ubrzanog (tzv. „catch up“) rasta koji se
obično završava do kraja druge godine i to rezultuje normalizacijom telesne visine kod skoro
90% dece. Ipak, kod 8–10% dece MZGD izostaje
faza ubrzanog rasta tako da ona ostaju niskog
rasta tokom detinjstva. Iako u ranom detinjstvu
koštano sazrevanje često zaostaje za hronološkim uzrastom, pubertetsko ubrzanje rasta obič-
no nastupa rano i manje je od uobičajenog što
doprinosi niskom rastu u odraslom dobu. Skoro 20% odraslih osoba niskog rasta čine osobe
rođene kao MZGD.57 U poređenju sa zdravom
decom, deca rođena kao MZGD su češće nedovoljnog apetita i pothranjena, a u većem su riziku i za niz poremećaja u budućnosti kao što su:
metabolički sindrom, niska gustina kostiju i posledična osteoporoza i psihološki poremećaji.58
Većina dece s IUZR tokom prvih 12 meseci prolazi kroz fazu
ubrzanog (tzv. „catch up“) rasta koji se obično završava do kraja
druge godine kada 90% dece dostiže normalnu telesnu visinu ili
visinu koja je u skladu sa genetskim potencijalom.57
Veliki broj dece rođene male za gestaciono
doba ostaju niskog rasta u detinjstvu i odraslom
dobu.
Rano otkrivanje i dijagnoza - Na osnovu
registrovanja niske TM, odnosno TD koja odstupa više od 2 standardne devijacije (SD) ispod proseka telesnih masa, odnosno dužina novorođen-
čadi uporedivog gestacionog doba iz određene
populacije, neonatolog u porodilištu usmerava
pažnju nadležnog pedijatra na dete sa potencijalno brojnim problemima. U toku prve 2 godine,
praćenje rasta treba da se obavlja na 6 meseci.
Ako je u uzrastu od 2 godine ili kasnije TV ispod
3. percentila, dete treba da se uputi pedijatrijskom endokrinologu.
Pošto se kod dece MZGD odluka o neophodnosti primene rhHR
donosi na osnovu kliničkih parametara, rutinsko izvođenje testova
za procenu sekrecije HR se ne preporučuje.60
Manji broj dece sa IUZR pokazuje subnormalne koncentracije HR u toku spontane sekrecije
ili u toku stimulacionih testova. Na osnovu rezultata ovih testova ne može se predvideti te-
rapijski odgovor na hHR.60 Osnovni kriterijumi
za primenu HR kod deteta malog za gestaciono
doba su:60
Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta
•
•
•
•
29
Telesna masa, odnosno dužina na rođenju 2 SD ispod proseka
Aktuelna telesna visina ispod 2,5 SD (> 1 SD ispod ciljne visine)
Uzrast iznad 4 godine
Brzina rasta ispod proseka (ispod 50. percentila)
Kod dece koja su niskog rasta posle navršene dve godine terapija rhHR u dozama 0,0330,067mg/kg/dan dovodi do značajnog ubrzanja
linearnog rasta sa normalizacijom telesne visine
tokom detinjstva.63,64 Krajnju visinu unutar granica normale je dostiglo oko 85% dece niskog
rasta rođene kao MZGD lečene HR, a 98% svoj
genetski potencijal rasta.64
Lečenje hormonom rasta kod većine dece rođene kao mala za
gestaciono doba u dozi od 0,035 mg/kg/dan omogućava normalan
rast tokom detinjstva kao i normalnu visinu u odraslom dobu.61,62,63
Osim uticaja na linearni rast, terapija HR ima brojna druga korisna
metabolička, kardiovaskularna i psihosocijalna delovanja.64,65,66
U toku lečenja dolazi do normalizacije i sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska (koji su
kod te dece često umereno povišeni), snižavanja
ukupnog i LDL holesterola bez promene nivoa
HDL holesterola.64 Moguć je, međutim, neželjeni suprafiziološki porast IGF-1 u serumu (iznad
2 SD), kada se (zbog potencijalnog rizika od malignih bolesti u kasnijem uzrastu) preporučuje
smanjivanje doze HR.65 Tokom terapije HR do-
lazi do porasta rezistencije na insulin što prouzrokuje porast nivoa preprandijalne glikemije
i insulinemije.64 Ova neželjena delovanja su reverzibilna, odnosno gube se nekoliko meseci po
prekidu terapije. Terapija HR povoljno deluje na
indeks telesne mase, gustinu kostiju i psihosocijalni status, a ne pokazuje neželjena delovanja
na skeletno sazrevanje, početak puberteta i telesne proporcije.65, 66
Idiopatski nizak rast
Idiopatski niski rast (INR) predstavlja heterogenu grupu dece sa do
danas neutvrđenom etiologijom niskog rasta.67
Definiše se telesnom visinom koja je manja
od -2 SD (SSD <2) od proseka za uzrast, pol i
specifičnu populacionu grupu pri čemu se ne
mogu dokazati sistemske, endokrine, nutricione ili hromozomske abnormalnosti.68 Posebno
treba da se istakne da su deca s INR normalne
telesne mase na rođenju, a biohemijskim ispitivanjem se ne otkriva nedostatak HR. Ovakva
definicija jeste široka tako da obuhvata i decu sa
konstitucionalno usporenim rastom i pubertetom (porodični usporen rast) kao i decu sa porodičnim (familijarnim) niskim rastom. Prema
30
Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji
tome, u okviru subkategorizacije dece s INR u
prvom redu treba izdvojiti decu s anamnezom o
porodičnom niskom rastu čije su telesne visine
unutar raspona srednje visine roditelja („ciljne
visine“), a koja se najčešće izračunava Tannerovim metodom (prosek visina oca i majke plus,
odnosno minus 6,5 cm za dečake, odnosno devojčice). Nalaz zaostajanja u koštanom sazrevanju
ukazuje na mogući konstitucionalno usporeni
rast i veći preostali potencijal rasta što poboljšava izglede za dostizanje normalne telesne visine
u odraslom dobu.69,70
Iako anamneza i fizikalni nalaz ne ukazuju
na specifičan uzrok niskog rasta treba preduzeti
neophodne analize koje obuhvataju brzinu sedimentacije eritrocita, kompletnu krvnu sliku,
kreatinin, elektrolite, bikarbonate, kalcijum, fosfor, alkalnu fosfatazu, albumine, TSH i slobodni
tiroksin (fT4) i IGF–1. Takođe, preporučuje se
skrining celijakije (transglutaminska antitela),
a kariotip kod svih devojčica niskog rasta nejasnog uzroka i svih dečaka s anomalijama genitalija. Uvek treba da se proceni i koštana zrelost
kojom se može suziti diferencijalna dijagnoza i
proceniti preostali potencijal rasta. Radiografije
skeleta su rezervisane za decu s abnormalnim
telesnim proporcijama ili onu čija je visina znatno niža od srednje visine roditelja.70
Da bi se postavila dijagnoza INR neophodno
je da se isključi nedostatak HR na osnovu prethodno navedenih kriterijuma. Većina eksperata
je saglasna da kod dece koja su niskog rasta, ali
imaju normalnu brzinu rasta, bez zaostajanja u
koštanom sazrevanju i koncentracijom IGF-1 u
serumu iznad proseka za uzrast, procena sekrecije HR nije potrebna. Genetsko ispitivanje je
potrebno kada klinička slika upućuje na specifičan genetski poremećaj kao npr. Noonanov sindrom ili sindrom neosetljivosti na HR.70 Premda
se rutinska analiza SHOX gena ne preporučuje
kod sve dece s INR, ona treba da se razmatra kod
svakog bolesnika s kliničkim nalazima kompatibilnim sa SHOX haploinsuficijencijom, kao što
je (čak i blaga) mezomelija ekstremiteta, kubitus
valgus, Madelungov deformitet, visoko zasvođeno nepce ili hipertrofija mišića.70
Na osnovu navedenih dijagnostičkih kriterijuma jasno je da
su indikacije za lečenje dece s INR zasnovani na kliničkim
karakteristikama rasta.69
U više evropskih zemalja lečenje injekcijama
hrHR je odobreno za decu koja su niža od –2,25
SSD (ispod 1,2 percentila). Prema mišljenjima
pojedinačnih eksperata, terapija hormonom rasta treba da se razmatra kod dece čija se visina
kreće u rasponu od –2 do –3 SSD. Smatra se da
je optimalan uzrast u kome treba početi lečenje period od pet godina do početka puberteta.
Hormon rasta se daje u dozi od oko 0,05 mg/kg/
dan, odnosno 0,3–0,37 mg/kg/nedeljno. Danas ne
postoje pouzdani podaci o sigurnosti dugoročne
primene doza većih od 0,05 mg/kg/dan kod dece
s INR. Gornja granica koja je korišćena u drugim
pedijatrijskim indikacijama približno iznosi 0,07
mg/kg/dan.69, 71,72
Kod dece koja su na terapiji hrHR neophodan
je nadzor telesne visine, telesne mase, pubertetskog razvoja i neželjenih delovanja u intervalima od tri do šest meseci. Obavezni deo fizikalnog pregleda obuhvata rano otkrivanje skolioze,
hipertrofije tonzila, edema papile vidnog živca
i epifiziolize glavice butne kosti. Moguća neželjena delovanja kod dece s INR lečene rhHR su
slična onim koja su opisana kod dece sa drugim
uzrocima niskog rasta. Uopšte, učestalost neželjenih delovanja je niska.69
Efikasnost terapije se procenjuje posle godinu dana na osnovu izračunavanja SSD za brzinu rasta i prirasta u telesnoj visini (promena
SSD za telesnu visinu). Redovno se procenjuje
stadijum puberteta, a koštana zrelost periodično
(obično na godinu dana) u cilju preračunavanja
predviđene adultne visine. Merenje koncentracije IGF-1 u serumu može biti od pomoći u prilagođavanju doze HR, dok značaj nalaza abnormalno visoke koncentracije IGF-1 još uvek nije
poznat. Iako kod lečenih bolesnika s INR nisu
registrovane hiperglikemije, još uvek nije jasno
definisan stav o neophodnosti rutinskog nadzora
metabolizma glukoze.69
Prosečan dobitak u adultnoj visini koji se
može pripisati terapiji HR (prosečnog trajanja
4–7 godina) kod dece s INR je 3,5–7,5 cm u poređenju sa decom koja u prošlosti nisu lečena
hormonom rasta („istorijska kontrolna grupa“),
predskazanom adultnom visinom pre početka
lečenja ili kontrolnom grupom lečenom placebom. Rezultat lečenja je veoma različit između
pojedinačnih bolesnika i zavisi od primenjene
doze.72,73.74
Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta
31
Najbolji rezultat lečenja je dobijen kod dece koja su na početku
lečenja mlađeg uzrasta ili veće telesne mase, kod onih koji su
dobijali veće doze i onih koji su bili najniži u odnosu na predskazanu
visinu izračunatu na osnovu visine roditelja.72,73,73
Drugi poremećaji rasta u kojima se
koristi humani hormon rasta
Hronična bubrežna insuficijencija. Nedovoljna ishrana, anemija i hronična metabolička
acidoza doprinose zastoju u rastenju karakterističnom za decu sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom. Pored toga, visoki bazalni nivoi i
izražen odgovor HR u toku stimulacionih testova, smanjeni nivoi IGF-1 i povećani nivoi IGF-1
vezujućih proteina (posebno IGFBP-1) sugerišu
postojanje rezistencije na delovanje HR. Primena rhHR u farmakološkim dozama omogućuje
prevazilaženje inhibitornog delovanja visokih
nivoa IGFBP na rast, odnosno omogućuje direktan stimulacioni efekat na brzinu rasta.12,54
Prader-Willijev sindrom. Prader-Willijev
sindrom (PWS) je posledica genetski uslovljenog poremećaja koji mehanizmom imprintinga
prouzrokuje nedostatak normalne ekspresije
paternalnih alela u regionu hromozoma 15q1113.74,75 Glavne kliničke karakteristike sindroma
su: hipotonija u novorođenačkom uzrastu, opšte
zaostajanje u razvoju i mentalna deficijencija,
poremećaji ponašanja, gojaznost s početkom u
detinjstvu i nizak rast. Prevalencija PWS iznosi 1: 10.000–15.000 osoba, a pretpostavlja se da
mnoga deca s ovim sindromom ostaju nedijagnostikovana.75
Deca s PWS pokazuju umereno zaostajanje u
prenatalnom rastu, skoro normalnu BR u detinjstvu i izostanak pubertetskog skoka rasta. Odrasli muškarci s ovim sindromom u proseku su visoki 152 cm, a žene 146 cm.77 Spontana sekrecija
i odgovor HR u toku stimulacionih testova su
subnormalni, BR i nivoi IGF-1 su niski u odnosu
na stepen gojaznosti.75
Posle povoljnih kliničkih iskustava, hormon
rasta je od strane regulatornih agencija za lekove u Evropi i SAD registrovan za lečenje dece s
Prader-Willijevim sindromom.76
Korisna delovanja zapažena posle početka primene injekcija rhHR
obuhvataju porast brzine linearnog rasta, porast energetske
potrošnje, poboljšanje telesnog sastava, porast fizičke snage,
izdržljivosti i okretnosti, kao i poboljšanje plućne funkcije.76,77
U rezultatima studije novijeg datuma navodi se da dugoročna primena hormona rasta kod
dece s PWS rezultuje normalizacijom linearnog
rasta u detinjstvu i dostizanjem normalne telesne visine u odraslom dobu.75
U 2002. godini su, međutim, saopštena dva
smrtna ishoda kod dece s PWS koja su primala injekcije rhHR.78 U jednoj od najvećih studija
opisano je ukupno 27 smrtnih ishoda kod dece
s PWS koji su nastupili u periodu od dve nede-
lje do 2,5 godine od početka terapije hormonom
rasta.79 Među umrlom decom 70,6% je bilo gojazno, a 53% je imalo respiratorne smetnje. Kod
šestoro dece s iznenadnim smrtnim ishodom
respiratorne smetnje su registrovane i u periodu pre početka terapije. Većina smrtnih ishoda (75%) se desila u prvih 9 meseci od početka
terapije. Na osnovu podataka o sedam smrtnih
ishoda kod 675 bolesnika lečenih hormonom rasta (Kabi International Growth Study) utvrđena je
stopa smrtnosti od 0,44%.
32
Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji
Treba da se istakne da je kod osoba s PWS
morbiditet i mortalitet u svim dobima veći u odnosu na opštu populaciju.80,81 Stopa mortaliteta
kod osoba s PWS u dobu od 3 do 56 godina, koje
nisu lečene HR, iznosi 3% godišnje, u poređenju sa 0,13% u opštoj populaciji osoba mlađih
od 55 godina.80 Najčešći uzrok smrti kod dece
mlađe od 12 godina, koja nisu lečena HR, bila je
kardiorespiratorna insuficijencija.80,81 Pokazano
je da su zdravstveni problemi kod osoba s PWS
na terapiji i bez terapije hormonom rasta slični.
Izuzetak su bili gojaznost i dijabetes tipa 2 čija
je učestalost bila veća u grupi nelečenih bolesnika.82
Na osnovu navedenih podataka iz literature, zaključuje se da ne
postoje signifikantne razlike u uzrocima smrtnosti između bolesnika
s PWS lečenih i nelečenih hormonom rasta.81,82
Svakako da gojaznost pogoršava respiratorne
probleme, a najčešći uzrok smrti u obe grupe bolesnika bila je respiratorna insuficijencija. Stoga, kod svih bolesnika s PWS treba trajno pratiti
respiratornu funkciju, kako tokom budnog stanja, tako i tokom spavanja, registrovati pojavu
hrkanja i drugih komplikacija koje potiču od
gojaznosti, bez obzira na to da li primaju ili ne
primaju hormon rasta. Odluka o stepenu rizika
terapije hormonom rasta treba da se donese kod
svakog bolesnika, a glavni kriterijumi su priroda
i stepen respiratornih abnormalnosti sa čijim lečenjem treba početi pre primene HR.79−82
Specifična terapija u drugim
uzrocima niskog rasta
Hipotiroidizam. Hipotiroidizam je po učestalosti, posle NHR, drugi endokrinološki uzrok
niskog rasta u detinjstvu. Vodeći uzrok hipotiroidizma u detinjstvu je atrofični oblik hroničnog
autoimunskog tiroiditisa, a u zemljama u kojima
se ne sprovodi skrining novorođenčadi, ektopija
štitaste žlezde. Uz adekvatnu supstitucionu terapiju tiroksinom deca ispoljavaju jasan „catch-up“
rast, a zatim pokazuju normalnu brzinu rasta.
Celijakija - Nizak rast je jedan od poznatih
znakova kasno prepoznate celijakije u detinjstvu.
Pored niskog rasta ta deca su pothranjena, imaju anemiju i često kliničke i laboratorijske znake
rahitisa. Na ishrani bez glutena uz nadoknadu
gvožđa i vitamina D ta deca, uz povlačenje znakova malapsorpcije, ispoljavaju „catch-up“ rast,
a kasnije rastu normalnom brzinom.
Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta
33
Nadzor bolesnika tokom terapije
hormonom rasta
Pokazatelji korisnih delovanja terapije hormonom rasta
Terapija hormonom rasta kod dece sa NHR zahteva redovno praćenje od strane pedijatrijskog
endokrinologa na svakih 3-6 meseci. Očekivani
povoljni efekti terapije rhHR obuhvataju: (1) porast brzine rasta („catch-up“ rast) koji uslovljava popravljanje pozicije TV na grafikonu rasta,
(2) korekciju lipidnih poremećaja u serumu, (3)
porast gustine koštanog tkiva, (4) izmene u sastavu tkiva, posebno porasta mišićnog u odnosu
na masno tkivo i (5) poboljšanje kvaliteta života
(porast samopouzdanja, energije, raspoloženja,
koncentracije i pažnje).12, 15
Porast u visinu od oko 1 cm mesečno (10 ± 3
cm godišnje) tokom prve godine terapije hormonom rasta smatra se dobrim odgovorom. Tokom
druge godine prosečan porast iznosi 7-8 cm; a
kasnije se uz primenu adekvatnih supstitucionih
doza HR održava na nivou koji odgovara normalnoj brzini rasta za odgovarajući uzrast, pol ili
stadijum polnog razvoja.83, 84
Dnevna doza HR povećava se u skladu s porastom TM (odnosno telesne površine kod gojazne
dece). U cilju indukcije pubertetskog skoka rasta
kod dece pubertetskog uzrasta se preporučuje
povećavanje dnevne doze HR.15, 35 Merenje koncentracije IGF-1 može biti koristan pokazatelj
prevelike doze HR (visoka koncentracija IGF1).15, 17
Brzina rasta, odnosno stepen napredovanja u
telesnoj visini najbolje se prati ucrtavanjem krive rasta u standardnom nomogramu (grafikonu)
rasta. U specifičnim poremećajima rasta korisno
je da se primene specifični nomogrami rasta,
npr. kod devojčica s Turnerovim sindromom.
Većina dece sa nedostatkom hormona rasta posle višegodišnjeg
lečenja rekombinantnim humanim hormonom rasta dostiže
normalnu telesnu visinu u odraslom dobu.15, 85, 86
Napredovanje koštanog sazrevanja prati se na
osnovu radiografije leve šake i doručja na svakih
12 meseci, a, po potrebi, i u kraćim vremenskim
razmacima.
Neželjena delovanja u toku terapije
rekombinantnim hormonom rasta
Ekstenzivni programi praćenja dece na terapiji HR dokumentovali su da su neželjena delovanja ove terapije kod dece, uključujući i devojčice s Turnerovim sindromom kao i decu rođenu
kao mala za gestaciono doba, relativno retka.88
Ipak, roditelji treba da budu obavešteni o potencijalnim komplikacijama terapije o kojima treba
odmah da obaveste lekara.12,15
●● Benigna intrakranijumska hipertenzija
(0,1–0,2%) je potencijalno opasna komplikacija koja u slučaju jake glavobolje, poremećaja vida, muke i povraćanja zahteva
prekidanje terapije HR sve dok se oftalmo-
loškim pregledom ne isključi edem papile
vidnog živca ili se on ne povuče.
●● Epifizeoliza glavice butne kosti (0,14%) se
otkriva kod deteta koje hramlje i ima bol u
kuku ili kolenu. Gojaznost, brz rast i pubertet su poznati činioci rizika za pojavu ove
komplikacije.
●● Pogoršanje postojeće skolioze – ne zavisi
od doze rhHR.
●● Porast rezistencije na insulin što obično
nema značajan efekat na nivoe glukoze u
krvi. Prema podacima iz velike “National
34
Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji
Cooperative Growth Study” opšta učestalost dijabetesa melitusa tipa 2 kod dece
na terapiji rhHR iznosila je 0,1%. Većina
te dece je imala jasne druge činioce rizika za razvoj dijabetesa. Slična iskustva su
stečena i kod devojčica s Turnerovim sindromom.55
●● Leukemija – U slučaju da ne postoje drugi činioci rizika, incidencija leukemije kod
bolesnika s idiopatskim nedostatkom HR
na terapiji rhHR nije veća od incidencije
leukemije u opštoj populaciji.
●● Recidiv tumora centralnog nervnog sistema – Podaci iz “Kabi International Growth
Study” kao i “National Cooperative Growth
Study” ne ukazuju da terapija hHR povećava rizik od recidiva tumora mozga.68
●● Antitela na hHR se mogu razviti, ali ona
izuzetno retko utiču na efikasnost terapije
HR.15,88
●● Demaskiranje
ma.15, 89
postojećeg
hipotiroidiz-
Lokalna neželjena delovanja obuhvataju: (1)
bol i otok na mestu davanja injekcije i (2) razvoj
lipoatrofije. Opšta tranzitorna neželjena delovanja obuhvataju: (1) retenciju tečnosti u organizmu, (2) sindrom karpalnog tunela, (3) artralgije
i mialgije (4) ginekomastiju, (5) trombocitozu,
(6) malokluziju vilica, (7) proliferativnu retinopatiju, (8) pankreatitis i (9) povećanje broja
pigmentnih nevusa. Većina od ovih neželjenih
delovanja, osim retencije tečnosti, su izuzetno
retka pojava kod dece na terapiji hormonom rasta.12,15,88, 89
Zbog češće pojave hipotiroidizma u početku
terapije rhHR neophodno je tokom prve godine
terapije redovno praćenje (na 3 meseca) nivoa
slobodnog tiroksina (fT4) i TSH u serumu.
Kriterijumi za prekidanje
terapije hormonom rasta
Obustavljanje terapije hHR treba da se razmatra kod dece, odnosno adolescenata koji:15
●● rastu manje od 2 cm u periodu od prethodnih 12 meseci,
●● su dostigli socijalno prihvatljivu (ili željenu) telesnu visinu (25. percentil visine
odraslih osoba istog pola),
●● zahtevaju lečenje glukokortikoidima u suprafiziološkim dozama,
●● su skoro dostigli genetski potencijal rasta
ili predskazanu telesnu visinu,
●● imaju odmaklu koštanu zrelost (14 kod devojčica, odnosno 16 godina kod dečaka) ili
imaju zatvorene epifizne pukotine,
●● su ispoljili znake pseudotumora mozga ili
druga ozbiljna neželjena delovanja,
●● ispolje razvoj tumora de novo ili recidiv.
Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta
35
Principi dijagnostike i terapije nedostatka
hormona rasta kod adolescenata tokom
perioda tranzicije u odraslo doba
Osim stimulacije linearnog rasta tokom detinjstva i adolescencije hormon rasta ima višestruka korisna delovanja koja obuhvataju
održavanje normalnog telesnog sastava i metabolizma tokom celog života. Stoga se kod osoba
sa dokazanim NHR preporučuje supstitucija tog
hormona i posle prestanka rasta u visinu. Posebno je značajno pitanje primene hormona rasta
kod adolescenata u periodu tranzicije u odraslo
doba.91
Definicija perioda tranzicije − Period tranzicija označava širok spektar fizičkih i psihosocijalnih promena koje (arbitrarno definisano)
počinju krajem puberteta, a završavaju se kompletnom adultnom zrelošću. U telesnom pogledu odlikuje se rastom snage i mase mišića kao i
rastom koštane mase. Proteže se na period koji
traje 6 − 7 godina posle dostizanja finalne visine.
Sa praktičnog aspekta obuhvata period između
15 i 25 godina. 91
Glavni ciljevi lečenja adolescenata sa NHR u tranzicionom periodu
obuhvataju (a) proveru etiologije NHR, (b) redefinisanje terapijskog
režima, (c) dostizanje kompletnog telesnog razvoja uključujući
mišićnu i koštanu masu, pubertetsku i reproduktivnu zrelost, (d)
smanjivanje rizika od metaboličkih i kardiovaskularnih bolesti, (e)
dostizanje adultnog nivoa psihosocijalnog razvoja. Jedan od ciljeva
je (f) edukacija bolesnika o prirodi bolesti u meri dovoljnoj za
sticanje autonomnosti u donošenju odluke o načinu lečenja.91,92,93
Negativni efekti prekidanja terapije rhHR posle završetka rasta
u visinu obuhvataju: izmenjen metabolizam i telesni sastav,
redukovanu koštanu masu, poremećaj fizičkog i psihosocijalnog
funkcionisanja, nezadovoljavajući kvalitet života i porast
kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta. 94, 95, 96, 97, 98
Zašto je potrebno ponovno testiranje sekrecije hormona rasta? - Dobro je poznato da
značajan procenat dece s izolovanim NHR, dokazanim u detinjstvu, posle završetka rasta ima
normalnu sekreciju HR. Verovatnoća je najveća
kod adolescenata sa parcijalnim nedostatkom
HR i niskom integrisanom 24-h spontanom sekrecijom HR.
Svi bolesnici sa NHR adolescentnog uzrasta posle prestanka rasta u
visinu zahtevaju ponovnu procenu sekrecije HR 91,92
Osnovni principi ponovne procene sekrecije HR kod adolescenata u tranzicionom
periodu - Ispitivanje se preduzima posle završetka linearnog rasta i završetka pubertetskog
razvoja. Interval između prekida terapije rhHR
i testiranja treba da bude najmanje 1 – 3 meseca.91,92 Pri tome ,je neophodno da se pre ponovnog testiranja obezbedi adekvatna supstitucija
drugih hipofiznih hormonskih nedostataka.93
Verovatnoća o postojanju nedostatka
HR - Visoka verovatnoća postoji kod bolesnika
sa teškim (potpunim) NHR u detinjstvu sa dva
(verovatnoća 96%) ili tri dodatna (verovatnoća
99%) hormonska nedostatka. Najčešće su u pitanju genetski uzroci, strukturne hipotalamusnohipofizne abnormalnosti sa MPHD, tumori CNS,
defekti središnje linije CNS ili zračenje glave u
velikim dozama.
36
Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji
Niska verovatnoća postoji kod svih ostalih
bolesnika npr. kod onih s idiopatskim NHR, izolovanim NHR ili samo jednim dodatnim hormonskim nedostatkom.91, 92, 93
Postupak kod bolesnika sa visokom verovatnoćom o postojanju NHR - Prvi korak u
ispitivanju je merenje koncentracije IGF-1 u serumu (najvažniji biohemijski marker aktivnosti
HR). Nalaz koncentracije IGF-I ≤ −2SD (niska
koncentracija) je dovoljan dokaz o teškom NHR,
dok je u slučaju nalaza koncentracije IGF-1 > −2
SD (normalna koncentracija) potrebno izvođenje
stimulacionog testa za procenu sekrecije hormona rasta. U slučaju da rezultat stimulacionog
testa pokaže nedovoljan odgovor HR, dijagnoza
NHR je potvrđena.91,92,93
Postupak kod bolesnika sa niskom verovatnoćom o postojanju NHR - Kod ovih bolesnika
obavezni parametri za dokazivanje nedostatka
HR su koncentracija IGF-1 i rezultat jednog provokacionog testa. U slučaju da rezultati oba testa
pokazuju:
●● niske koncentracije – dijagnoza NHR je potvrđena,
●● normalne koncentracije – isključen je NHR
(s izuzetkom bolesnika koji su u riziku
evolutivne endokrinopatije npr. zračenje
glave), ili
●● rezultati diskordantni – potreban je nadzor
bolesnika!
Osim insulinskog testa, koji se smatra „zlatnim standardom“, za dokazivanje NHR preporučuju se argininski i glukagonski test, dok se
klonidinski i GHRH test smatraju nedovoljno
pouzdanim.93
Tumačenje rezultata provokacionih testova i indikacije za nastavak terapije rhHR
- Kod odraslih osoba težak NHR postoji kada je
najviši nivo HR <3 ng/ml, dok se o teškom NHR
kod adolescenata u tranzicionom periodu govori kada je najviši nivo HR <5 ng/ml. Parcijalni
nedostatak označava najviši nivo HR u rasponu
<10 ng/ml, ali >5 ng/ml i kod tih bolesnika se
preporučuje dugoročni nadzor.91, 92
Terapija rhHR ima pozitivne efekte na: količinu i raspored masnog
tkiva, mišićnu masu i funkciju mišića, građu srca i funkciju,
kao i koštanu masu. Kod svih adolescenata i odraslih osoba sa
dokazanim nedostatkom hormona rasta u periodu posle završetka
rasta poželjno je da se terapija rhHR nastavi, ali u dozama koje
su znatno manje od uobičajenih supstitucionih doza u detinjstvu i
adolescenciji.99, 100
Doziranje hrHR kod adolescenata u tranzicionom periodu - Dnevna doza iznosi 12,5 –
25 µg/kg, odnosno ukupno 0,2 – 0,5 mg. Doza
se prilagođava koncentraciji IGF-1 (SSD) koja
treba da bude u rasponu od 0 do + 2SD i koja je
za sada najbolji pokazatelj efikasnosti i sigurnosti terapije. Merenje koncentracije IGF-1 se preporučuje na svakih šest meseci. Takođe se preporučuje i praćenje odnosa IGF-1/IGFBP-3 koji
je potencijalni pokazatelj rizika od maligniteta u
toku života.91,92
Klinički i laboratorijski parametri dugoročnog nadzora adolescenata na terapiji
rhHR u tranzicionom periodu - Kod svakog
adolescenta koji dobija injekcije rhHR redovno
se prati telesna visina i telesna masa, indeks telesne mase, obim struka, krvni pritisak, srčana
frekvencija, lipidi u krvi (korisnost praćenja nije
dokazana!), IGF-1 (prilikom svakog pregleda!),
glikemija, insulinemija, HbA1c, procena kvaliteta života (QoL), denzitometrija skeleta – u početku lečenja, a zatim jednom godišnje.91,92
Strategija za terapiju rhHR kod adolescenata u tranzicionom periodu. - Prvi pristup – uvođenje terapije u tranzicionom periodu
sa nastavljanjem u odraslo doba bez prekidanja.
Drugi pristup - primena terapije samo kod onih
bolesnika koji pokazuju značajne poremećaje
QoL što istovremeno omogućuje da adolescent
sam prepozna korist terapije rhHR i obezbedi bolju saradnju u sprovođenju terapije. Treći
pristup – podrazumeva da se terapija nastavlja
nekoliko godina posle završetka rasta radi postizanja maksimalne koštane mase, a zatim se
prekida.91,92
Supstiticija drugih hormonskih nedostataka - Kod adolescenata sa sekundarnim hipotiroidizmom daje se Na-L-tiroksin u dozama
dovoljnim sa održavanje slobodnog (f) T4 u gornjoj polovini referentnih koncentracija. Hidrokortizon je potreban kod osoba sa sekundarnim
hipokorticizmom u ukupnoj dnevnoj dozi 8 – 12
mg/m2 u tri podeljene doze. Estrogeni se mogu
davati oralno ili transdermalnim putem, a testosteron intramuskularno i transdermalno.91,92
Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta
37
Literatura
1.
Banićević M, Joksimović I, Zdravković D. Uzroci niskog rasta kod dece. Srp Arh Celok Lek 1987; 115:26979.
2.
Durutović-Gligorović S. Antropometrijski normativi
novorođenčadi, 2. izdanje. Beograd: Medicinski fakultet; 2000.
3.
4.
5.
Tanner JM, Whitehouse RM. Standards from birth to
maturity for height, weight, height velocity, weight
velocity: British children. Arch Dis Child 1976; 51:1709.
Karlberg J. On the constructions of the infancy-childhood-puberty growth standards. Acta Paediatr Scand
(Suppl) 1989; 356:26-37.
American Academy of Pediatrics. Committee on Practice and Ambulatory Medicine. Recommendations
for Preventive Pediatric Health Care, Pediatrics 2000;
105:645.
6.
Zdravković D, Banićević M, Petrović O. Novi standardi
rasta i uhranjenosti dece i adolescenata – priručnik za
pedijatre i saradnike u primarnoj zdravstvenoj zaštiti dece i adolescenata. Beograd: Udruženje pedijatara
Srbije; 2009.
7.
National Center for Health Statistics (NCHS), National
Health and Nutrition Examination Survey (NHANES),
2000 CDC Growth Charts.
8.
9.
Neinstein LS, Kaufman FR. Abnormal growth and development. In: Neinstein LS, ed. Adolescent Health
Care – A Practical Guide. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins; 2002. p. 197-229.
Prader A, Largo RH, Molinari L, Issler C. Physical
growth of Swiss children from birth to 20 years of age.
Helv Paediatr Acta 1989; 52 (suppl):1-25.
10. Tanner JM, Goldstein H, Whitehouse PH. Standards
for children’s height at ages 2-9 years allowing for height of parents. Arch Dis Child 1970; 45:755-62.
11. Lindsay R, Feldkamp M, Harris D, Robertson J, Rallison M. Utah Growth Study: growth standards and the
prevalence of growth hormone deficiency. J Pediatr
1994; 125:29-35.
12. Rosenbloom AL, Lancon Connor E. Hypopituitarism
and other disorders of the growth hormone and insulin-like growth factor axis. In: Lifshitz F, ed. Pediatric Endocrinology, 4th edit, New York Basel: Marcel
Dekker; 2003. p. 47-78.
diagnosis and treatment of growth hormone deficiency in childhood and adolescence: Summary statement
of the GH Research Society. J Clin Endocrinol Metab
2000; 85:3990-3.
16. Savendhal L, Davenport ML. Delayed diagnosis od
Turner’s syndrome: proposed guidelines for change. J
Pediatr 2000; 137:455-9.
17. Sizonenko PC, Clayton PE, Cohen P, Hintz RL, Tanaka T, Laron Z. Diagnosis and management of growth
hormone deficiency in childhood and adolescence.
Growth Horm IGF Res 2001; 11:137-65.
18. Greulich WW, Pyle ST. Radiographic atlas of skeletal
development of hand and wrist. California: Stanford
University Press, 1959.
19. Tanner JM, Whitehouse RH, Marshall WA. Assessment of Skeletal Maturity and Prediction of Adult
Height. London: Academic Press, 1975.
20. Duché L, Trivin C, Chemaitilly W, Souberbielle JC,
Bréart G, Brauner R, et al. Selecting short-statured
children needing growth hormone testing: Derivation
and validation of a clinical decision rule. BMC Pediatrics 2008, 8:29. Dostupno na: http://www.biomedcentral.com/1471-243/8/29, preuzeto 04. februara 2010.
21. Hintz RL. The role of auxologic and growth factor measurement in the diagnosis of growth hormone deficiency. Pediatrics 1998; 102:524–6.
22. Jensen RB, Jeppesen KA, Vielwerth S, Michaelsen KF,
Main KM, Skakkebaek NE, et al. Insulin-like growth
factors I (IGF-I) and IGF-binding protein-3 as diagnostic markers of growth hormone deficiency in infancy.
Horm Res 2005; 63:15–21.
23. Hindmarsh PC, Swift PG. An assessment of growth
hormone provocation tests. Arch Dis Child 1995;
72:362–7.
24. Zdravković D, Banićević M, Subotić Z, Maksimović R.
Nivoi hormona rasta u serumu u toku standarnog insulinskog testa kod zdrave dece normalnog i niskog
rasta. Srp Arh Celok Lek 1994; 122:1–4.
25. Shah A, Stanhope R, Matthew D. Hazards of pharmacological tests of growth hormone secretion in children. BMJ 1992; 304:173-4.
26. Gandrud LM, Darrell MW. Is growth hormone stimulation testing in children still appropriate? Growth
Hormone & IGF Research 2004; 14:185-94.
13. Allen DB. Growth hormone treatment. In: Hypopituitarism and other disorders of the growth hormone and
insulin-like growth factor axis. In: Lifshitz F, ed. Pediatric Endocrinology, 4th edit, New York Basel: Marcel
Dekker; 2003. p. 87-112.
27. Zadik Z, Chalew SA, Gilula Z, Kowarski AA. Reproducibility of growth hormone testing procedures: a comparison between 24-h integrated concentration and
pharmacological stimulation. J Clin Endocrinol Metab
1990; 71:1127–30.
14. Cowell CT Short stature. In: Brook CGD, ed. Textbook
of Paediatric Endocrinology, 3rd edit. London: WB Saunders; 2001. p. 136-72.
28. Zdravković D. Značaj istraživanja spontane noćne sekrecije hormona rasta u dece sa niskim rastom. Doktorska disertacija, Beograd: Medicinski fakultet. 1990.
15. GH Research Society. Consensus guidelines for the
29. Dattani M, Preece M. Growth hormone deficiency and
38
Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji
related disorders: insights into causation, diagnosis,
and treatment. Lancet 2004; 363:1977–87.
30. Coutant R, Rouleu F, Despert F, Magontier N, Loisel
D, Limal JM. Growth and adult height in GH-treated
children with non-acquired GH deficiency and idiopathic short stature: the influence of pituitary magnetic
resonance imaging findings. J Clin Endocrinol Metab
2001; 86:4649–54.
31. Saenger P. Growth hormone deficiency. BMJ 2002;
325:58–9.
32. Carel JC, Ecosse E, Nicolino M, Tauber M, Leger J,
Cabrol S, Bastié-Sigeac I, Chaussain JL, Coste J. Adult
height after long term treatment with recombinant
growth hormone for idiopathic isolated growth hormone deficiency: observational follow up study of
the French population based registry. BMJ 2002 13;
325:70.
33. Maghnie M, Ambrosini L, Cappa M, Pozzobon G, Ghizzoni L, Ubertini MG, et al. Adult height in patients
with permanent growth hormone deficiency with and
without multiple pituitary hormone deficiencies. J
Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2900-5.
34. Thomas M, Massa G, Bourguignon JP, Craen M, De
Schepper J, de Zegher F, et al. Final height in children
with idiopathic growth hormone deficiency treated
with recombinant human growth hormone: the Belgian experience. Horm Res 2001;55(2):88-94.
Valtropin, a biosimilar growth hormone, in children
with growth hormone deficiency. Horm Res 2007;
68:288–93.
43. Zdravković D, Joksimović I, Banićević M, Garzičić B,
Nedeljković V, Subotić Z. Citogenetski i klinički nalazi i vrednosti folikulo-stimulišućeg hormona u devojčica sa Turnerovim sindromom. Srpski arhiv 1987;
115:407–20.
44. Van Vliet G. Hormonal changes during development
in Turner’s syndrome. Acta Paediatr Scand 1988; 343
(Suppl):31–7.
45. Rao E, Weiss B, Fukami M, Rump A, Nielser B, Mertz
A, et al. Pseudoautosomal deletions encompassing a
novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature and Turner syndrome. Nat Genet
1997; 16:54–63.
46. Karlberg J, Albertsson-Wikland K. Natural growth
and aspects of growth standards in Turner syndrome.
Excerpt Med ICS 1995; 1089:75–86.
47. Bondy CA; Turner Syndrome Study Group. Care of
girls and women with Turner syndrome: a guideline of
the Turner Syndrome Study Group. J Clin Endocrinol
Metab 2007; 92:10-25.
48. Carel JC, Mathivon L, Gendrel C, Ducret JP, Chaussain JL. Near normalization of final height with adapted
doses of growth hormone in Turner’s syndrome. J Clin
Endocrinol Metab 1998; 83:1462–6.
35. Reiter EO, Price DA, Wilton P, Albertsson-Wikland K,
Ranke MB. Effect of growth hormone (GH) treatment
on the near-final height of 1258 patients with idiopathic GH deficiency: analysis of a large international
database. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2047-54.
49. Rosenfeld RG, Attie KM, Frane J, Brasel JA, Burstain
C, Cara JF, et al. Growth hormone therapy of Turner’s
syndrome: beneficial effect on adult height. J Pediatr
1998; 132:319–24.
36. Mauras N, Attie KM, Reiter EO, Saenger P, Baptista
J. High dose r-hgh treatment of gh-deficient patients
in puberty increases near-final height: a randomized, multicenter trial. J Clin Endocrinol Metab 2000;
85:3653–60.
50. Sas TCJ, dr Muinck Keizer-Schrama SM, Stijnen T,
Jansen M, Otten BJ, Hoorweg-Nijman JJ, et al. Normalization of height in girls with Turner syndrome
after long-term growth hormone treatment: results of
a randomized dose-response trial. J Clin Endocrinol
Metab 1999; 84:4607–12.
37. M, Berro B, Delagnes V, Lounis N, Jouret B, Pienkowski C, et al. Can some GH-deficient children benefit from combined therapy with GnRH analogs and
GH? - Result of a retrospective study. J Clin Endocrinol
Metab 2003; 88:1179–83.
38. Lange M, Feldt-Rasmussen U, Svendson OL, Kastrup
KW, Juul A, Müller J. High risk of adrenal insufficiency
in adults previously treated for idiopathic childhood
onset growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol
Metab 2003; 88:5784–9.
39. Ranke MB, Lindberg A, Chatelain P, Wilton P, Cutfield
W, Albertson Wikland K, et al. Derivation and validation of a mathematical model for predicting the response to exogenous recombinant human growth hormone (GH) in prepubertal children with idiopathic GH
deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:1174–83.
40. Park P, Cohen P. The role of insuline-like growth factor 1 monitoring in growth hormone-treated children.
Horm Res 2004; 62 (Suppl 1):59–65.
41. Clayton P, Cowell C. Safety issues in children and
adolescents during growth hormone therapy. Growth
Horm IGF Res 2000; 10:306–17.
42. Peterkova V, Arslanoglu I, Bolshova-Zubkovskaya E,
Remer T, Zdravkovic D, Kratzsch J. A randomised, double-blind study to assess the efficacy and safety of
51. Van Pareren YK, de Muinck Keizer-Schrama SM, Stijnen T, Sas TC, Jansen M, Otten BJ, et al. Final height
in girls with Turner syndrome after long-term growth
hormone treatment in three dosages and low dose
estrogens. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:1119–25.
52. Van Pareren YK, de Muinck Keizer-Schrama SM, Stijnen T, Sas TCJ, Drop SLS et the Dutch Advisory Group
on Growth Hormone. Effect of discontinuation of longterm growth hormone treatment on carbohydrate metabolism and risk factors for cardiovascular disease in
girls with Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab
2002; 87:5442–8.
53. Ranke MB, Lindberg A, Ferrández Longás A, Darendeliler F, Albertsson-Wikland K, et al.; KIGS International Board. Major determinants of height development
in Turner syndrome (TS) patients treated with GH:
analysis of 987 patients from KIGS. Pediatr Res 2007
Jan;61(1):105-10.
54. Sas TCJ, Gerver W-JM, De Bruin R, Stijnen T, De Muinck Keizer-Schrama SM. Body proportions during longterm growth hormone treatment in girls with Turner
syndrome participating in a randomized dose-response trial. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:4622–8.
55. Reiter EO, Blethen SL, Baptista J, Price L. Early initiation of growth hormone treatment allows age-appro-
Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta
priate estrogen use in Turner’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1936–41.
56. Davenport ML, Rosenfeld RG. Turner syndrome. In:
Radovick S, MacGillivray MH, eds. Pediatric Endocrinology: A practical clinical guide. Totowa: Humana
Press, 2003. p.117-37.
57. Karlberg J, Albertson-Wikland K. Growth in full-term
small-for gestational age infants: from birth to final
height. Pediatr Res 1995; 38:733-9.
58. Das UG, Sysyn GD. Abnormal fetal growth: intrauterine growth retardation, small for gestational age, large
for gestational age. Pediatr Clin N Am 2004; 51:63954.
59. Ackland FM, Stanhope R, Eyre C, Hamill G, Jones J,
Preece MA. Physiological growth hormone secretion in children with short stature and intra-uterine
growth retardation. Horm Res 1988; 30:241-5.
60. Johnston LB, Savage MO. Should recombinant growth
hormone therapy be used in short small for gestational age children? Arch Dis Child 2004; 89:740–4.
61. Sas T, de Waal W, Mulder P, Houdijk M, Jansen M,
Reeser M, et al. Growth hormone treatment in children with short stature born small for gestational age:
5-year results of a randomized, double-blind, dose-response trial. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:3064-70.
62. van Pareren Y, Muldre P, Houdijk M, Jansen M, Reeser M, Hokken-Koelega. Adult height after long-term,
continuous growth hormone (GH) treatment in short
children born small for gestational age: results of a
randomized, double-blind, dose-response GH trial. J
Clin Endocrinol Metab 2003; 88:3584-90.
63. Phillip M, Lebenthal Y, Zuckerman-Levin N, KorpalSzczyrska M, Sales Marques J, Steensberg A, et al. European multicentre study in children born small for
gestational age with persistent short stature: comparison of continuous and discontinuous growth hormone
treatment regimens. Horm Res 2009; 71:52–9.
64. Sas T, Mulder P, Hokken-Koelega A. Body composition, blood pressure and lipid metabolism before and
during long-term growth hormone (GH) treatment in
children with short stature born small for gestational
age either with or without GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:3786-92.
65. Cutfield WS, Jackson WE, Jefferies C, Robinson EM,
Breier BH, Richards GE, et al. Reduced insulin sensitivity during growth hormone therapy for short children born small for gestational age. J Pediatr 2003;
142:113-6.
66. Bannink E, Djurhuus CB, Christensen T, Jøns K, Hokken-Koelega A. Adult height and health-related quality of life after growth hormone therapy in small for
gestational age subjects. J Med Econ. 2010; 13:221-7.
67. Ranke MB. Towards a consensus on the definition of
idiopathic short stature. Horm Res 1996; 45(Suppl
2):64–6.
68. Wit JM, Clayton PE, Rogol AD, Savage MO, Saenger
PH, Cohen P. Idiopathic short stature: definition, epidemiology, and diagnostic evaluation. Growth Horm
IGF Res 2008; 18:89-110.
69. Cohen P, Rogol AD, Deal CL, Saenger P, Reiter EO, Ross
JL, et al. Consensus statement on the diganosis and
39
treatment of children with idiopathic short stature: a
summary of the Growth Hormone Research Society,
the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, and
the European Society for Paediatric Endocrinology
workshop. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:4217–27.
70. Rappold G, Blum WF, Shavrikova EP, Crowe BJ, Roeth R, Quigley CA, et al. Genotypes and phenotypes in
children with short stature: clinical indicators of SHOX
haploinsufficiency. J Med Genet 2007; 44:306–13.
71. Ross JL,. Cassorla FG, Wolka AM., Wit JM, RekersMombarg LTM,. Quigley CA, et al. Safety of growth
hormone treatment in pediatric patients with idiopathic short stature. J Clin Endocrinol Metab 2005;
90:5188–96.
72. Albertsson-Wikland K, Aronson AS, Gustafsson J, Hagenäs L, Ivarsson SA, Jonsson B, et al. Dose-dependent
effect of growth hormone on final height in children
with short stature without growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:4342-50.
73. Ranke MB, Lindberg A, Price DA, Darendeliler F, Albertsson-Wikland K, Wilton P, Reiter EO; KIGS International Board. Age at growth hormone therapy start
and first-year responsiveness to growth hormone are
major determinants of height outcome in idiopathic
short stature. Horm Res 2007; 68:53-62.
74. Cassidy SB, Dykens E, Williams CA. Prader-Willi and
Angelman syndromes: sister imprinted disorders. Am
J Med Genet 2000; 97:136–46.
75. Angulo M, Castro-Magana M, Mazur B, Canas JA, Vitollo PM, Sarrantonio M. Growth hormone secretion and
effects of growth hormone therapy on growth velocity
and weight gain in children with Prader-Willi syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab 1996; 9:393–400.
76. Carrel AL, Myers SE, Whitman BY, Allen DB. Growth
hormone improves body composition, fat utilization,
physical strenght and agility, and growth in PraderWilli syndrome: a controlled study. J Pediatr 1999;
134:215–21.
77. Angulo MA, Castro-Magana M, Lamerson M, Arguello
R, Accacha S, Khan A. Final adult height in children
with Prader-Willi syndrome with and without human
growth hormone treatment. Am J Med Genet 2007;
143A:1456–61.
78. Eiholtzer U. Deaths in children with Prader-Willi syndrome - A contribution to the debate about the safety
of growth hormone treatment in children with PWS.
Horm Res 2005; 63:33–9.
79. Schrander-Stumpel CT, Curfs LM, Sastrowijoto P, Cassidy SB, Schrander JJ, Fryns JP. Prader-Willi syndrome: causes of death in an international series of 27
cases. Am J Med Genet 2004; 124A:333–8.
80. Whittington JE, Holland AJ, Webb T, Butler J, Clarke
D, Boer H. Population prevalence and estimated birth
incidence and mortality rate for people with PraderWilli syndrome in one UK health region. J Med Genet
2001; 38:792–8.
81. Tauber M, Diene G, Molinas C, Hébert M. Review of 64
cases of death in children with Prader-Willi syndrome
(PWS). Am J Med Genet A 2008; 146:881–7.
82. Festen DA, de Weerd AW, van den Bossche RA, Joosten
K, Hoeve H, Hokken-Koelega AC. Sleep-related breathing disorders in prepubertal children with Prader-
40
Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji
Willi syndrome and effects of growth hormone treatment. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:4911–5.
83. National Institute for Clinical Excellence. Guidance
on the use of human growth hormone (somatotropin)
in chidren with growth failure. Technology Appraisal
Guidance 2002, No 42.
84. Update of guidelines for the use of growth hormone in
children: The Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee. J Pediatr 2003; 143:415-21.
85. Drugs and Therapeutics Committee of the European
Society for Paediatric Endocrinology (ESPE). European audit of current practice in diagnosis and treatment
of childhood growth hormone deficiency. Horm Res
2002; 58:233-41.
86. American Academy of Pediatrics. Considerations related to the use of recombinant human growth hormone
in children. Pediatrics 1997; 99:122–9.
87. American Association of Clinical Endocrinologists.
Medical guidelines for clinical practice for growth
hormone use in adults and children – 2003 update.
Endocrine Practice 2003; 9:65-76.
88. Rappaport R, Bowlby DA. Clinical aspects of growth
and growth disorders. In: Pescowitz OH, Eugster EA,
eds. Pediatric Endocrinology. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2004. p.172-90.
89. Gharib H, Cook D. American association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice
for growth hormone use in adults and children. www.
aace.com/clin/guidelines/.
90. Moshang T, Rundle AC, Graves DA, Nickas I, Johanson
A, Meadows A. Brain tumor recurrence in children treated with growth hormone: The National Cooperative
Growth Study experience. J Pediatr 1996; 128:S4-7.
91. Clayton PE, Cuneo RC, Juul A, Monson JP, Shalet SM,
Tauber M. Consensus sttement of the GH-treated adolescent in transition to adult care. Eur J Endocrinol
2005; 152:165-70.
92. Mauras N. GH use in the transition of adolescence to
adulthood. Hindmarsh PC, ed. Current Indications for
Growth Hormone Therapy, 2nd, revised edition; Basel:
Karger; 2010 p. 109-25.
93. Growth Hormone Research Society, Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence:
summary statement of the GH Research Society. J Clin
Endocrinol Metab 2000; 85: 3990–3.
94. Tauber M, Jouret B, Cartault A, Lounis N, Gayrard M,
Marcouyeux C, et al.. Adolescents with partial growth
hormone (GH) deficiency develop alterations of body
composition after GH discontinuation and require follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:5101–6.
95. Johannsson G, Albertsson-Wikland K & Bengtsson BA.
Discontinuation of growth hormone (GH) treatment:
metabolic effects in GH-deficient and GH-sufficient
adolescent patients compared with control subjects.
Swedish Study Group for Growth Hormone Treatment
in Children. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:4516–
24.
96. Vahl N, Juul A, Jorgensen JO, Orskov H, Skakkebaek
NE, Christiansen JS. Continuation of growth hormone (GH) replacement in GH-deficient patients during
transition from childhood to adulthood: a two-year
placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab
2000; 85:1874–1881.
97. Colao A, Di Somma C, Salerno M, Spinelli L, Orio F,
Lombardi G. The cardiovascular risk of GH-deficient
adolescents. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:3650–5.
98. Drake WM, Carroll PV, Maher KT, Metcalfe KA, Camacho-Hubner C, Shaw NJ, et al.. The effect of cessation of growth hormone (GH) therapy on bone mineral
accretion in GH-deficient adolescents at the completion of linear growth. J Clin Endocrinol Metab 2003;
88:1658–63.
99. Shalet SM, Shavrikova E, Cromer M, Child CJ, Keller E,
Zapletalova J, et al. Effect of growth hormone (GH) treatment on bone in postpubertal GH-deficient patients:
a 2 year randomized, controlled, dose-ranging study. J
Clin Endocrinol Metab 2003; 88:4124–9.
100.Underwood LE, Attie KM Baptista J & Genentech Collaborative Study Group, Growth hormone (GH) doseresponse in young adults with childhood-onset GH
deficiency: a two-year, multicenter, multiple-dose,
placebo-controlled study. J Clin Endocrin Metab 2003;
88:5273–80.
Korisni sajtovi
-
Center for Disease Control and Prevention. Percentile data files with LMS values. http://www.cdc.gov/
growthcharts/percentile_data_files.htm. Preuzeto 16.
decembra , 2010.
-
World Health Organisation, Growth Charts. http://
www.who.int/childgrowth/en, Preuzeto 15. maja 2011.
-
http://www.novistandardirasta.com
CIP - Каталогизација у публикацији
Народна библиотека Србије, Београд
616-007.21-053.2/.6
NIZAK rast u detinjstvu i adolescenciji :
vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje
dece i adolescenata niskog rasta / Dragan
Zdravković ... [et al.] ; [urednik Dragan
Zdravković]. - 2. dopunjeno izd. - Beograd :
Udruženje pedijatara Srbije, 2011 (Beograd :
Reakcija). - 40 str. : graf. prikazi, tabele
; 30 cm
Tiraž 2.000. - Bibliografija: str. 37-40.
ISBN 978-86-85527-11-1
1. Здравковић, Драган, 1949- [аутор]
[уредник]
a) Деца - Раст - Поремећаји b)
Адолесценти - Раст - Поремећаји
COBISS.SR-ID 185564684
Download

Водич ниског раста за откривање, дијагнозу и лечење ниског