Küçük Hücreli Dışı Akciğer
Kanserinde İdame Tedavi
Dr. Özlem Sönmez
Yeditepe Üniversitesi Hastanesi
Medikal Onkoloji Bölümü
Neden idame?
Progresyonu geciktirmek
 Hastanın daha iyi hissetmesi
 Yaşamı uzatmak
Hipotez:
1. Progresif hastalığın semptomları, idame tedavinin yan
etkilerinden daha kötüdür.
2. Yaşam süresinde uzama yararı, idame tedavinin verdiği
rahatsızlık ve yan etkilerine değer.
İdeal idame tedavisi nasıl olmalı?
•  Progresyonsuz sağkalım
•  Genel Sağkalım
• Yan etkisi az/tolere edilebilir
• Yaşam kalitesinde artış veya aynı
İdame Stratejileri
Continuation (uzatma)
Birinci basamak tedavide verilen ajanlardan birinin
veya daha fazlasının devamı
• Hedefe yönelik ajan
• Kemoterapi
Switch (Değişim)-Erken 2. basamak
Birinci basamak tedavi sonrası progresyon gelişmeden
farklı bir ajana geçilmesi
STRATEJİ 1
CONTINUATION (UZATMA) ÇALIŞMALARI
Hedefe yönelik ajan
Kemoterapi ± Bevacizumab/Cetuximab: Faz III
randomize çalışmalar
Kemoterapi, 6 küre kadar
Evre IIIB/IV KHDAK
Bevacizumab veya
cetuximab
Progresyona veya ciddi
toksisiteye kadar
Kemoterapi, 6 küre kadar +
Bevacizumab veya Cetuximab
E4599, AVAiL, FLEX, BMS099
PFS yararı
OS yararı
E4599
Pacli/carbo ± Bevacizumab
+
+
AVAiL
Gem/Cis ± Bevacizumab
+
-
FLEX
Vinorel/cis ± Cetuximab
-
+
BMS099
Pacli/carbo ± Cetuximab
-
-
Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542., Reck M et al. JCO 2009; 27: 1227, Reck M et al. Ann Oncol 2010; 29: 1804
Pirker et al. Lancet 2009; 373: 1525, Lynch et al. JCO 2010; 28: 911
Kemoterapi ± Bevacizumab/Cetuximab: Faz III
randomize çalışmalar
Kemoterapi, 6 küre kadar
Evre IIIB/IV KHDAK idamede bevacizumab/cetuximabın rolünü
• Çalışmalar
Bevacizumab veya
sorgulamak için dizaynKemoterapi,
edilmemiş.
cetuximab
6 küre kadar +
Progresyona veya ciddi
Bevacizumab veya Cetuximab
toksisiteye
kadar
•E4599,
Birinci
basamakta
KT+bev/cetux alanların hepsi
idame
AVAiL, FLEX,
BMS099
bev/cetux almış.
• Sağkalım
yararı
neye bağlı?
E4599
Pacli/carbo ± Bevacizumab
– 1. basamakta KT’ye ek bev/cetux?
Gem/Cis ± Bevacizumab
– İdame bev/cetux?
AVAiL
PFS yararı
OS yararı
+
+
+
-
FLEX
Vinorel/cis ± Cetuximab
-
+
BMS099
Pacli/carbo ± Cetuximab
-
-
STRATEJİ 1
CONTINUATION (UZATMA) ÇALIŞMALARI
Kemoterapi
Gemcitabine + Platin sonrası Gemcitabine
idamesi
Çalışma
Brodowicz et al (CECOG)
Perol et al (IFCT-GFPC-0502)
Belani et al
PFS
OS
+
+
-
-
Brodowicz T, et al. Lung Cancer. 2006;52:155-163.
Perol M, et al. ASCO 2010. Abstract 7507.
Belani CP, et al. ASCO 2010. Abstract 7506.
Pemetrexed + Platin sonrası idame
• PARAMOUNT: Pemetrexed+platin sonrası
pemetrexed idamesi yararlı mı?
– Pemetrexed vs. placebo
• AVAPERL: Pemetrexed+platin+bevacizumab sonrası
hangi idame?
– Pemetrexed +bevacizumab vs. bevacizumab
PARAMOUNT: Pem/cis sonrası Pem vs. Plasebo
Paz-Ares, et al. JCO 2013
PARAMOUNT: Pem/cis sonrası Pem vs. Plasebo
Pemetrexed ile PFS ve OS’de uzama
Med PFS: 4.4 ay vs. 2.8 ay
HR: 0.60, P=<.001
Med. OS: 16.9 ay vs. 14 ay
HR: 0.78, P=0.0195
NET YARAR: 2.9 AY
Paz-Ares, et al. JCO 2013
PARAMOUNT: Pem/cis sonrası Pem vs. Plasebo
Pemetrexed ile PFS ve OS’de uzama
Continuation idamede, sağkalım avantajı gösteren
ilk çalışma
Med PFS: 4.4 ay vs. 2.8 ay
HR: 0.60, P=<.001
Med. OS: 16.9 ay vs. 14 ay
HR: 0.78, P=0.0195
NET YARAR: 2.9 AY
Paz-Ares, et al. JCO 2013
AVAPERL: Pem/cis/beva sonrası Pem+beva vs. Beva
İleri evre
nonskuamöz
KHDAK
Pem/cis+
bev
Pem/Beva
Bev
Barlesi et al, JCO 2013
Barlesi et al, Ann Oncol 2014
AVAPERL: Pem/cis/beva sonrası Pem+beva vs. Beva
Randomizasyon sonrası PFS
 PFS (+3.7 ay)
HR: 0.57
İlk tedaviden itibaren OS
15.9 vs. 19.8 ay
HR: 0.88, P<0.32
Artış eğilimi var anlamlı değil
Barlesi et al, JCO 2013, Barlesi et al, Ann Oncol 2014
Pemetrexed-cisplatin sonrası idame
PFS yararı OS yararı
PARAMOUNT
Pem-cis sonrası pem vs. placebo
AVAPERL
Pem-cis-bev sonrası pem +bev vs. bev
+
(+1.6 ay)
+
(+2.9 ay)
+
(+3.7 ay)
(Pem+bev)
(+3.9 ay)
Paz-Ares, et al. J Clin Oncol 2013; Barlesi et al. J Clin Oncol 2013
STRATEJİ 2
SWITCH (DEĞİŞİM) ÇALIŞMALARI
Dosetaksel
Pemetrexed
Erlotinib
Erlotinib + bevacizumab
Erken veya Geç Docetaxel
Progresyon
olmayanlar
Kemoterapi
almamış evre IIIB/IV
KHDAK
Erken (hemen) Docetaxel
(n = 153)
Gemcitabine/Carboplatin
4 kür
(N = 566)
N: 307
*Progresyonun ilk bulgusunda başlanmış
•
•
%95’i kemoterapi aldı
Geç Docetaxel*
(n = 156)
%63’ü kemoterapi aldı
Primer sonlanım: Randomizasyon sonrası OS
Diğer sonlanım noktaları: PFS, ORR, Güvenlik, hayat kalitesi
Fidias PM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:591-598.
Erken vs. Geç Dosetaksel:
Med: 5.7 vs. 2.7 ay
P= 0.0001
Med: 12.3 vs. 9.7 ay
P= 0.0853
Negatif mi? Yoksa çalışmanın
yeterli gücü mü yok?
Fidias PM et al JCO 2009; 27:591
JMEN: İdame Pemetrexed vs.Plasebo
Evre IIIB/IV KHDAK,
ECOG PS 0-1, 4 kür gem,
doc, or tax + cis veya
carb sonrası,
CR, PR, SD olanlar
Pemetrexed 500 mg/m2 gün 1, q21d +
BSC
(n = 441)*
Plasebo Gün 1, q21d + BSC
(n = 222)*
(N = 663)
*B12, folat, ve daksametazıon her 2 kola verilmiş.
Primer sonlanım: Progresyonsuz sağkalım
Sekonder sonlanım: Genel sağkalım, Cevap oranı, güvenlik
Ciuleanu et al Lancet 2009; 374: 1432
Nonskuamöz: İdame Pemetrexed vs.Plasebo
PFS’de uzama : +2.6 ay
HR: 0.47, P<0.0001
OS’de uzama: +5.2 ay
HR: 0.70, P=0.012
Progresyon sonrası tedavi plasebo kolunda % 67 (%19’u pemetrexed almış)
Ciuleanu et al Lancet 2009; 374: 1432
SATURN : Erlotinib vs Plasebo
Stratifikasyon: EGFR IHKC (+ vs vs bilinmeyen),evre, PS, önceki
rejim, sigara öyküsü, bölge
Evre IIIb/IV KHDAK,
PS 0-1
Platin bazlı 1. basamak tedavi
sonrası progresyon yok
(N = 889)
Erlotinib 150 mg/gün
(n = 438)
Progresyona
kadar tedavi
Plasebo
(n = 451)

Primer sonlanım: PFS (tüm hastalar ve EGFR IHC-pozitif tümörler)

Sekonder sonlanım: OS (tüm hastalar ve EGFR IHC-pozitif tümörler), güvenlik, TTP,
biobelirteç analizi, hayat kalitesi

Plasebo kolundakilerin yalnız %21’i progresyon sonrası erlotinib almış.
Cappuzzo F, et al. Lancet 2010, 11: 521
Erlotinib idamesi ile PFS ve OS artar
PFS: +1 hafta
12.3 hf vs 11.3 hf
HR: 0.71, P<0.0001
OS: +1 ay
12 ay vs. 11 ay
HR: 0.81, P=0.0088
Erlotinib idamesi ile PFS ve OS artar
PFS: +1 hafta
12.3 hf vs 11.3 hf
HR: 0.71, P<0.0001
Tüm altgruplar için geçerli
• Skuamöz, adenokarsinom
• EGFR mutas vs EGFR wild
OS: +1 ay
12 ay vs. 11 ay
HR: 0.81, P<0.0088
Capuzzo. Lancet Oncol 2010; 11: 521
SATURN Faz III: EGFR mutasyonlu hastalarda
PFS’de belirgin iyileşme
EGFR wild
EGFR mutasyonu (+)
Med PFS: 44.6 vs 13 hafta
Fark: 7.5 ay
EGFR mutasyon durumu: Erlotinibin farklı etkinliğini gösteren tek anlamlı
prediktif faktör (etkileşim P < .001)
Capuzzo. Lancet Oncol 2010; 11: 521, Brugger W, et al. ASCO 2009. Abstract 8020.
ATLAS : Kemoterapi + Bev sonrası Bev ± Erlotinib
idamesi
Progresyonu olmayanlar
randomize ediliyor
Tedavi
almamış evre
IIIB
or IV KHDAK
(N = 1160)
4 kür 1.
basamak platin
bazlı
kemoterapi*+ (n = 743)
bevacizumab
Stratifikasyon:
Cinsiyet, sigara
öyküsü, ECOG PS
(0 vs ≥1),
kemoterapi rejimi
Bevacizumab 15 mg/kg +
Erlotinib 150 mg
(n = 370)
Progresyon
Bevacizumab 15 mg/kg +
Plasebo
(n = 373)
•
Primer sonlanım: PFS
•
Sekonder sonlanım: OS, güvenlik, biobelirteç analizi
•
Çalışma erken sonlandırılmış, PFS’de iyileşme sonlanım noktasına ulaşıldığı için
Miller VA, et al. ASCO 2009. Abstract LBA8002.
ATLAS: İdame Bev ± Erlotinib
Med OS: 15.9 vs. 13.9 ay
HR: 0.90 (0.74-1.09)
P: 0.26
OS için yeterli gücü yok
PFS
Erlotinib ile PFS yararı: Tüm hasta altgruplarında (yaş, cinsiyet, sigara öyküsü
veya PS)
Miller VA, et al. ASCO 2009. Abstract LBA8002.
Kabbinavar et al. ASCO 2010. A7526
ATLAS: İdame Bev ± Erlotinib
Med OS: 15.9 vs. 13.9 ay
HR: 0.90 (0.74-1.09)
SORUN:
P: 0.26
Bevacizumab + Erlotinib: Maliyet yüksek OS için yeterli gücü yok
Tek ajan erlotinibe üstünlük?
PFS
Erlotinib ile PFS yararı: Tüm hasta altgruplarında (yaş, cinsiyet, sigara
öyküsü veya PS)
Miller VA, et al. ASCO 2009. Abstract LBA8002.
Kabbinavar et al. ASCO 2010. A7526
Switch (Değişim) Çalışmaları
PFS yararı
OS yararı
Docetaxel
+
-
OS farkı: +2.6 ay
(P =0.0853)
Pemetrexed (JMEN)
+
+
Yalnız non-sküamöz
OS farkı: +5.2 ay
Erlotinib (SATURN)
+
+
Tüm altgruplarda yarar
var
OS farkı: +1 ay
Non-skuamöz: +3 ay
Erlotinib+Bevacizumab (ATLAS)
+
Power
yetersiz
OS farkı: +2 ay
Meta-analiz
HR PFS
P
HR OS
P
Tüm çalışmalar
0.84
<0.0001
0.87
0.0003
Switch
0.77
<0.0001
0.86
0.0005
Continuation
0.92
0.007
0.92
0.33
Kemoterapi
0.87
<0.0001
0.88
0.018
EGFR TKİ
0.76
0.0001
0.86
0.006
Behera M. Proc ASCO, Abst 7553, 2011
İDAME NEDEN VERİLMELİ?
Son yıllardaki çalışmalarda hastaların yaklaşık %50’si
2. basamak tedavi almamış.
Socinski et al. 2002
Belani et al. 2003
Brodowicz et al. 2006
von Plessen et al. 2006
Barata et al. 2007
Park et al. 2007
Ciuleanu et al. 2008
Pirker et al. 2008
Scagliotti et al. 2008
Fidias et al. 2009
0
25
50
75
2. Basamak tedavi alan hastalar (%)
İdame verilmezse hastalar, 2.seri kemoterapi şansını
kaybedebiliyor
100
İdame tedavinin yaşam kalitesi üzerine
etkisi
İdame tedavi
• Yan etki placeboya göre daha fazla, ama ciddi yan etki az
– Erlotinib: Daha fazla döküntü ve diare
– Pemetrexed: Daha fazla iştahsızlık (P=0.028)
• Yaşam kalitesi benzer
Dosetaksel
LCSS: Fark yok
Pemetrexed
LCSS: Fark yok
 Ağrıya kadar geçen süre (P=0.041)
 Hemoptiziye geçen süre (P=0.038)
Erlotinib
FACT-L: Fark yok
 Ağrıya kadar geçen süre (P=0.008)
 Analjesik ihtiyacına kadar geçen süre (P=0.02)
Fidias PM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:591
Belani. Lancet Oncol 2012; 13. 292
Capuzzo. Lancet Oncol 2010; 11: 521
İdameden daha fazla yarar
sağlayabilecek hasta var mı?
JMEN: Pemetrexed vs. Placebo
1. Basamak tedaviye yanıt-İdame yararı
1. Basamak tedavi sonrası CR veya PR
(non-skuamöz)
1. Basamak tedavi sonrası SD
(non-skuamöz)
OS farkı: 2.7 ay
1.0
0.9
OS farkı: 8 ay
Median (95% CI)
Pem 14.4 (12.3, 18.2)
Plac 11.7 (8.5, 15.3)
0.8
0.7
0.6
HR (95% CI)
0.81 (0.58, 1.12)
P = 0.19854
0.5
0.4
0.2
0.1
0
6
Patients at Risk
Pem 148
125
Plac
78
59
12
18
24
30
36
Survival Time (months)
84
35
50
21
18
7
9
2
3
1
42
0
0
Survival Probability
Survival Probability
0.3
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Median (95% CI)
Pem
Plac
16.6 (13.0, 20.9)
8.6 (7.2, 11.3)
HR (95% CI)
0.61 (0.45, 0.83)
P = 0.00171
0
6
Patients at Risk
Pem 174
139
Plac
78
53
12
18
24
30
36
Survival Time (months)
94
28
67
21
33
13
16
5
6
2
İdame ile OS yararı: 1. basamak tedavi sonrası stabil hastalık sağlananlar
42
0
0
SATURN: Erlotinib vs.Placebo
1. Basamak tedaviye yanıt ile idame yararı ilişkisi
1. Basamak tedavi sonrası CR/PR
1. Basamak tedavi sonrası SD
OS farkı: 0.5 ay
1.0
OS farkı: 2.3 ay
0.8
HR=0.94 (0.74–1.20)
0.8
HR=0.72 (0.59–0.89)
Log-rank p=0.6181
0.6
Erlotinib (n=184)
0.4
Placebo (n=210)
0.2
OS probability
1.0
Log-rank p=0.0019
0.6
Erlotinib (n=252)
0.4
Placebo (n=235)
0.2
12.0 12.5
0
0 3 6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Time (months)
OS is measured from time of randomisation
into the maintenance phase
9.6
0
0 3 6
11.9
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Time (months)
Coudert et al. ELCC 2010
SATURN: Erlotinib vs.Placebo
1. Basamak tedaviye yanıt ile idame yararı ilişkisi
1. Basamak tedavi sonrası CR/PR
1.0
1. Basamak tedavi sonrası SD
1.0
OS farkı: 0.5 ay
OS farkı: 2.3 ay
Log-rank p=0.6181
0.6
Erlotinib (n=184)
0.4
Placebo (n=210)
0.2
OS probability
İdame
yararı: 1. HR=0.94
basamak
tedavi sonrası stabil
0.8
0.8 hastalık sağlananlar
(0.74–1.20)
HR=0.72 (0.59–0.89)
Log-rank p=0.0019
0.6
Erlotinib (n=252)
0.4
Placebo (n=235)
0.2
12.0 12.5
0
0 3 6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Time (months)
OS is measured from time of randomisation
into the maintenance phase
9.6
0
0 3 6
11.9
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Time (months)
Coudert et al. ELCC 2010
Herkese idame gerekli mi?
• Sağkalım yararı gösterilmiş olduğu için 1. basamak tedaviye
yanıt vermiş tüm hastalara idame tedavi verilmeli.
• İndüksiyon sonrası stabil hastalık sağlananlarda mutlaka
idame tedavi verilmeli
• İndüksiyon sonrası CR/PR elde edilenlerde tedavisiz izlem bir
seçenektir.
SONUÇ
Sonuç
• 1. basamak sonrası progrese olmayan tüm hastalarda idame
verilmesi düşünülmelidir.
• İdame verilmeyen hastalar %30-50’si ikinci basamak tedavi
alamamaktadır.
– Sebep: Hızlı progresyon Genel durumda bozulma
– En yüksek riskli grup:
• İndüksiyon sonrası stabil hastalığı olanlar
• İndüksiyon sonrası semptomatik olanlar
• Mutlaka idame verilmesi gereken hastalar:
– İndüksiyon sonrası stabil hastalık
– EGFR mutasyonu (+) olanlar (erlotinib ile PFS için HR: 0.10)
İdame tedavide dikkate alınması gerekenler
• Hasta seçimi
– Performans durumu
– Hastanın isteği
– İndüksiyona yanıt
• Yaşam kalitesi
• İlaç seçimi
– EGFR mutasyon durumu
– Histoloji
– İndüksiyon tedavisi
Teşekkür ederim
Download

OS - EHOK 2015