Onkoloji’de Faz 1 Klinik
Çalışmalar
Dr. Mehmet Artaç
Faz 1
• Genellikle sağlıklı gönüllülerde, 20-80 kişide,
güvenlik ve toksisite yönünden uygun doz
aralığının saptanması amaçlanır.
• Yaklaşık 9-18 ay süreyle özel hastane
birimlerinde gerçekleştirilir.
• Faz 1 çalışmalar bazı durumlarda hasta
gönüllüler üzerinde de yapılabilir.
• Bu duruma örnek toksisitesi yüksek olan
kanser ilaçlarıyla yapılan çalışmalardır.
Faz 1 – Ana Amaç
• İlacın tek dozu ile insanda ortaya çıkan etkileri
belirlenir
• İlaç dozunun aşamalı olarak artırılması
sırasında farklı dozlarda toksisitenin izlenmesi
söz konusudur (kademeli doz artışı).
• Bu fazın ana amacı “güvenilirlik”
araştırmasıdır.
Faz 1 – Diğer Amaçlar
• Doz kısıtlayıcı toksisitenin belirlenmesi (dose
limiting toxicity, (DLT))
• Tolere edilebilen en yüksek dozun belirlenmesi
(maximum tolerated dose, (MTD))
• İnsanlarda etki mekanizmasının, yapı aktivite
ilişkisinin incelenmesi
• İlacın insandaki farmakokinetik profilinin
gösterilmesi:
– Emilim, dağılım, metabolizma ve itrah düzeyinde
inceleme
– Biyoyararlanım çalışmaları
Faz 1 – Diğer Amaçlar
• Faz 2 çalışmalar için hastalara verilecek
farmasötik şeklin ve güvenli doz (en iyi doz)
aralığının tanımlanmasıdır.
Faz 1 Çalışmanın Parçaları
•
•
•
•
•
•
•
Başlangıç dozu
Doz artış metodu
Her doz düzeyinde bulunacak hasta sayısı
Doz kısıtlayıcı toksisite (DLT)
Hedef toksisite düzeyi
Maksimum tolere edilebilen doz (MTD)
Faz 2 için önerilen doz
European Medicines Agency (EMEA)
Preklinik Antitümör Etkinlik Değerlendirme Önerileri
Çalışma
Tanım
Öneri
In vitro
İlaç aktivitesi: Uygun
secilmiş hücre panellerinde
ilaç için spesifik aktivite
profilini gösteren IC50
hesaplanması
Hücre serisi panellerinin iyi
karekterize edilmiş olması,
US National Cancer
Institute paneli
kullanılabilir.
İlacın spesifik bir hedefi
varsa, hücre kültüründe
aktivitesi gösterilmiş olmalı
Muhtemel direnç
mekanizmaları çalışılmalı
P-glikoprotein, Multidrug
resistance protein
ekspresyonu
Hücre siklusu bağımlılığı
ortaya konmalı
Hastalık spesifik aktivite
Hücre serilerinde
değerlendirilmeli
European Medicines Agency (EMEA)
Preklinik Antitümör Etkinlik Değerlendirme Önerileri
Çalışma
Tanım
Öneri
In vivo
Hayvan çalışmaları
Xenograft veya allograft
modeller olabilir.
İlaçın veriliş yolu ve doz
insanlar için uygulanabilir
olmalı
Etkinlik kriterleri
değerlendirilmeli
Tümör büyüklüğü, sağkalım
süreleri, remisyon ve kür
oranları belirtilmelidir.
Anti-kanser ajanlar için Faz 1 çalışma öncesi gerekli olan
toksikolojik testler (International Conference of
Harmonization (ICH) Kriterleri)
Toksikoloji Tipi
Gerekenler
Yorumlar
Tek doz çalışmalar
İki memeli türünde: kemirgen
ve kemirgen olmayan
çalışılmış olmalı
Klinik formülasyonu
Farklı dozlarda çalışılmalı
Eğer bir monoklonal antikor
kullanılacaksa
kemirgen olmayan ve aynı
hedefi taşıyan bir hayvan
olabilir. MTD (LD10)
belirlenmeli
Tekrar doz çalışmaları
İki memeli türünde: kemirgen
ve kemirgen olmayan
çalışılmış olmalı
Klinik çalışma için
formülasyon, doz, şema
belirlenmiş olmalı
MTD kemirgenlerde mg/kg
olarak belirlenir.
Farmakokinetik parametreler
ve toksik etkiler arasındaki
ilişki incelenir.
Kronik toksisite ( >6 ay )
İki memeli türünde: kemirgen
ve kemirgen olmayan
çalışılmış olmalı
Tedavi ile ilişkili kronik ve geç
etkilerin neler olduğu
belirlenmeli
Kronik toksisitelerin ağırlığı
ve reversibilitesi
değerlendirilir.
Başlangıç Dozu Belirleme
• Benzer formülasyon, uygulama şekli ve tedavi
aralığı olan toksikolojik sonuçlara bakılmalıdır.
• Genellikle faredeki LD10 dozunun 1/10
eşdeğeri insanlarda başlangıç dozu olarak
belirlenir.
• Bu dozun kemirgen olmayan türlerde ciddi
toksisiteye neden olmamış olması gereklidir.
Bu gibi durumlarda toksik dozun 1/3 – 1/6’sı
başlangıç dozu olarak alınır.
Hayvanlarda kullanılan ilaç dozlarının insan dozlarına çevrimi
Türler
Hayvan
dozu İnsan dozu (mg/m2)
(mg/kg)
Fare
Köpek
Rat
Maymun
Tavşan
mg/kg
x3
20 mg/kg
60 mg/m2
mg/kg
x20
3 mg/kg
60 mg/m2
mg/kg
x6
10 mg/kg
60 mg/m2
mg/kg
x12
5 mg/kg
60 mg/m2
mg/kg
x12
5 mg/kg
60 mg/m2
Klasik Faz 1 Çalışma Şeması
% Toxicity
100
33
0
d1 d2
...
mtd
Dose
12
0.2
0.4
0.6
0.8
Efficacy
Toxicity
0.0
Probability of Outcome
1.0
Possible Dose-Toxicity & Dose-Efficacy Relationships for Targeted
Agent
0
2
4
6
dose
8
10
12
Terapötik İndeks
Terapötik İndeks – Faz 0 Çalışmalar
• Geniş Terapötik İndeks = Hedefe yönelik ajanlar
– Faz 0 Çalışma: İlacın hedef ile ilişkisi, sonlanım
noktası toksisite değildir.
– Örnek; 2 aday molekülden hangisi ile devam
edilecek
•
•
•
•
Farmakodinamik –sonlanım noktası
Farmakokinetik- sonlanım noktası
Hedefle ilgili biomarkır validasyonu
Doz artımına izin verilir, ancak MTD değerlendirilmez.
• Dar Terapötik İndeks = Sitotoksik ajanlar
– Klasik Faz 1 çalışma ile değerlendirilebilir.
Gefitinib (ZD1839)
• İnsan üzerindeki ilk denemesi sağlıklı
gönüllüler üzerinde yapılmıştır.
• İlacın farmakokinetik özellikleri ve yiyecekle
absorbsiyonu değerlendirilmiştir.
• İlacın günde tek doz uygulanmasının yeterli
olduğu bulunmuştur.
• Daha sonra kanserli hasta popülasyonundaki
calışmaları devam etmiştir.
Faz 1 Çalışmalarda Doz Artış
Metodları
• Kural bağımlı dizaynlar
– Klasik 3+3 dizayn
• Model bağımlı dizaynlar
– Komputerize ve istatistiki değerlendirme
• “Hastaların terapötik olmayan düşük
dozlara
maruziyetini azaltmak, mümkün olduğunca hastaları
terapötik doz aralığında tedavi etmek”
Standart Faz 1 Doz Artış Şeması
(3+3)
Faz 1 Doz Artış Şemaları
Fibonacci şemasına göre;
başlangıçta %100 doz
artımı, sonraki dozlarda
sırasıyla %67, %50, %40,
ve diğer dozlar için %3035 doz artımı yapılır.
(1,1,2,3,5,8,13,21,……,
aslında doz artım oranı
sabittir. Buna Golden
Number ~ 1.618034)
Akselere titrasyon
şemasına göre; orta
derecede toksisite
görülene kadar %100
doz artımı yapılır.
Aynı hasta üzerinde doz
artımı yapılabilir..
Basit Aşağı ve Yukarı Dizayn
Hastaların gereksiz toksisiteye maruz kalması riski yüksektir.
3+3 Dizayn
Accelerated Titration Design
Farmakolojik Kılavuz Desteği ile Doz
Artımı
Faz 1 çalışma sonlanım noktaları
Sonlanım noktaları
Değerlendirme
Toksik etkiler
Standart toksisite criterleri (CTCAE v 3.0)
PK
Cmax yarılanma ömrü, AUC
Fonksiyonel görüntüleme sonuçları
Tümör glukoz uptake değişimi
Moleküler etkiler
Tümördeki hedefin inhibisyonu
Anti tümör etkiler
RECIST kriterleri
Doz Kısıtlayıcı Toksisite (DLT)
Tipi
Doz kısıtlayıcı toksisite
Nötrofil sayısı
Grade 4 (<500) > 5 gün
Trombosit sayısı
Grade 4 (<25 bin)
Myelosupresyon komplikasyonları
Febril nötropeni, trombositopenik
kanama
Hepatik
AST ve ALT grade 3
Diğer major organ toksisiteleri
Grade 3
Maksimum Tolere Edilebilen Doz
(MTD)
• Avrupa ve Amerika’da farklı tanımlamalar söz
konusudur.
• Amerika’da hastaların ≤%33’den azında DLT
görüldüğü dozun bir alt doz basamağı olarak kabul
edilir. Önerilen faz 2 dozu MTD’ dir.
• Avrupa ve Japonya’da ise hastaların≥%33’ünden
fazlasında DLT görüldüğü en düşük dozdur. Önerilen
faz 2 dozu MTD’nin bir doz aşağısıdır.
Faz 1 İlaç Araştırmalarında Ulusal ve
Uluslararası Mevzuat
• Klinik araştırmalardaki dört temel unsurun
(araştırmacı, gönüllü/denek, destekleyici,
denetleyici) yetki ve yasal sorumlulukları “İlaç
Araştırmaları Hakkında Yönetmelik” te ve “İyi
Klinik Uygulamalar Kılavuzu”nda açıkça
belirlenmiştir.
Faz 1 İlaç Araştırmalarında Ulusal ve
Uluslararası Mevzuat
• Dünya Sağlık Örgütü tarafından da kabul edilmiş olan
“Helsinki Deklarasyonu” uluslararası standartlara
rehber olabilecek niteliktedir.
• Araştırmaların;
– Bağımsız bir etik kurul tarafından incelenmesi
– Yapıldığı ülkenin yasalarına uygun olması
– Bilimsel ilkelere uygunluğu ve işinin ehli kişiler tarafından
yapılması
– Katılan kişilerin izni ve rızasının yazılı olarak bir tanık
huzurunda alınması
– İnsanların yaşamını, sağlığını, onurunu ve özel yaşamın
gizliliğinin korunması
Hasta Populasyonu-Protokolü Nasıl Yazalım?
• Bu bölümde hangi hastaların çalışmaya alınacağı açıkca
belirtilmelidir.
• Hasta alım ve dışlama kriterlerinin liste halinde verilmesi
uygundur.
• Örneğin yeni bir aromataz inhibitörünü (anti-östrojen) meme
kanserli hastalarda kullanmak istiyoruz. Böyle bir ajanı meme
kanserli hastalarda kullanmadan önce sağlıklı kadın
gönüllülerde doz araştırması yapmak istiyoruz. Bu tip ilaçlarda
doz belirleme için toksisite değil, plazma östrojen düzeyini
baskılama özelliği önemlidir. Bu ajanlar ile yapılan çalışmalar
hamile olmayan kadın gönüllüler için güvenlidir. Bu nedenle,
alım kriteri olarak belirli bir yaş grubu ve menapoz durumu
önemli olacaktır.
Tedavi – Protokolü Nasıl Yazalım?
• Protokolün bu bölümünde her doz basamağı
için verilecek ilaç dozu ve uygulama şeması
verilmelidir.
• İlaçla ilgili premedikasyon, postmedikasyon ve
doz ayarlamalarının nasıl yapılacağı
belirtilmelidir. DLT'nin ne olduğu ve doz
azaltımının nasıl yapılacağı açıklanmalıdır.
• Tedavi süresi ve siklus sayısı belirtilmelidir.
Toksik Etkiler
• İlaç ile ilişkili olabilecek tüm advers etkiler
kayıt edilmelidir. Amerikan Ulusal Kanser
Ensitüsünün geliştirmiş olduğu genel toksisite
kriterleri kullanılmalıdır (version 3.0 of the
Common Terminology Criteria for Advers
Events veya CTCAE).
Cevap Kriterleri
• Faz 1 klinik çalışmalarda tümör cevabı primer amaç
değilse bile genellikle sekonder amaçtır.
• Ölçülebilen lezyonların tedavi sürecinde objektif
değişimini ifade eder.
• Uluslararası çalışma grubunun hazırlamış olduğu
tedavi cevap kriterleri (RECIST 1.1) 2009 yılında
güncellenmiştir.
• Lösemiler gibi RECIST kriterlerine uymayan özel hasta
gruplarında farklı cevap kriterleri kullanılmalıdır.
Bilgilendirilmiş Gönüllü Olur Formu
• Bu formun imzalanması hastanın kendisine
uygulanacak tanı ve tedavi yöntemlerinin kapsamını,
yararlarını, olası istenmeyen sonuçlarını (risklerini),
söz konusu yönteme seçenek oluşturabilecek öteki
yöntemleri ve onların yapısal, sonuçsal özelliklerini
bilerek tamamen serbest irade ile, özgür biçimde bu
uygulamaları kabul etmesidir.
Advers Olay Bildirimleri
• Bir ürün ile ilgili klinik araştırmaya iştirak eden
gönüllüde görülen ve uygulanan tedavi ile sebepsel
ilişkisi olan veya olmayan tüm istenmeyen tıbbi
olayları ifade eder.
• Klinik araştırmalardan gelen advers etkiler Sağlık
Bakanlığı İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü, Klinik
Araştırmalar Şube Müdürlüğü’ne bildirilmelidir.
• Teşekkürler
Download

Onkolojide Faz 1 Klinik Çalışmalar