Prof. Dr. Neşe Saltoğlu İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD — İnvazif fungal infeksiyonlar immunosupresif hastada morbidite ve mortalitenin önemli nedeni — Etkin antifungal tedavi, Uygun zamanda, başlanmalı Time
odds of controlling the infection
Targeted prophylaxis Empirical Pre-­‐emptive or Diagnostic-­‐
driven evolution of the infection
Directed Sorunlar —  Tedavi çoğunlukla çok geç başlanmakta —  İdentifikasyondan tedavi başlama süresi arasındaki zaman değişmekte •  Aspergillus, •  >2 haftalık nötropenide •  Sinüs ve akciğerlerde yaşamı tehdit eder enfeksiyon nedeni •  Kandida türleri –  Sıklıkla mukozal enfeksiyon nedeni –  Hematojen yayılım –  Derin doku enfeksiyonları –  Hepatik ya da hepatosplenik kandidiyazis, –  özefajit, endokardit daha nadir Yüksek riskli hastada Geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine rağmen ateş 4-­‐7 gün devam ediyor ve ateşin kaynağı belirsiz ise Ampirik antifungal tedavi başlanmalı (A-­‐
II). —  Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America — 
Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93 AMPİRİK TEDAVİ BAŞLAMA NEDENLERİ — IFI erken tanısındaki güçlük
— Tanı koymada gecikme infeksiyonun
yayılmasına neden olabilmekte
— IFH’da tedavinin erken başlaması
mortaliteyi azaltmakta
İFİ: TANI (3P?) Doku
Konakcı
uygunluğu!
Konakcı
uygunluğu!
Klinik ve
Radyolojik!
uygunluk!
!
+
Konakcı
uygunluğu!
Konakcı
uygunluğu!
+
Klinik ve
Radyolojik!
uygunluk!
+
+
+
Klinik ve
Radyolojik!
uygunluk!
!
Negatif yada!
yapılmamış!
Mikolojik!
kanıt!
!
Mikolojik!
Kanıt var!
!
Negatif yada!
yapılmamış!
+
Mikoloji!
=
Kesin (Proven )
=
Yüksek olasılıklı (Probable)
=
=
Olası
(Possible)
Ampirik an7fungal seçiminde düşünülmesi gereken faktörler —  IFI epidemiyolojisi —  Antifungallerin spektrumu —  Antifungalin aktivitesi —  Klinik deneyim —  İnfeksiyonun şiddeti —  Önceki kullandığı profilaktik antibiyotik Yeni antifungaller Mantar türlerinin, antifungal ajanlara karşı EUCAST metodolojisiyle saptanan in vitro duyarlılığı Mayalar (MIC aralığı µg/mL) Candida türleri . Lass-­‐Floerl AAC 2008; 3637-­‐3641 Küfler (MIC aralığı µg/mL) Diğer mayalar Aspergillus türleri Diğer küfler Ampirik
tedavide
ECIL III 2009 Etkinlik Güvenlik
IDSA 2011*
BCSH 2008
Voriconazole
BI BI A I -­‐ L-­‐AMB
AI AI A I A I ABLC BI BI (infüzyona bağlı toksisite) A I -­‐ D-­‐AMB
B I DI (nefrotoksisite) A I Önerilmez (toksisite) Caspofungin
A I (mukor’da değil) -­‐ A I A I Micafungin
BII BII -­‐ -­‐ Posaconazole
-­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Itraconazole
B I BI (intolerans) A I -­‐ * Uzamış nötropeni için Ampirik tedavi önerilmez (A I) Kandidiyaz için 2009 IDSA Tedavi Kılavuzlarının Özeti Nötropenik olmayan erişkinler
Hafif ila orta
Flukonazol ya da bir ekinokandin
Orta ila şiddetli
Bir ekinokandin Bir ekinokandin Bir ekinokandin
Yakın zamanda azol uygulaması
C. glabrata nedenli enfeksiyon Diğer antifungallere intolerans ya da sınırlı yararlanım varsa: Amfoterisin B (AmB) ya da LFAmB
AmB’nin lipid formülasyonu (LFAmB) Nötropenik hastalar
Çoğu hasta
Bir ekinokandin ya da LFAmB
C. glabrata nedenli enfeksiyon C. parapsilosis nedenli enfeksiyon C. krusei nedenli enfeksiyon Bir ekinokandin
Flukonazol ya da LFAmB
Yakın zamanda azol uygulanmamış daha az kritik hastalar için flukonazol
Bir ekinokandin, LFAmB ya da vorikonazol
Ampirik antifungal tedavi uygulanan şüpheli kandidiyaz
Nötropenik olmayan hastalar
Nötropenik hastalar
Yukarıda, kandidemi gibi tedavi uygulayın. Bir ekinokandin ya da flukonazol tercih edilir
LFAmB, kaspofungin ya da vorikonazol Pappas PG ve ark. Clinical Infectious Disease 2009;48:503-­‐35. C. glabrata enfeksiyonu olan hastalar için LFAmB
LFAmB ya da AmB
Flukonazol ya da itrakonazol
An7fungal tedavide sorunlar —  İnvazif fungal infeksiyonlarda modern antifungal tedavide daha az toksik ajanların varlığı gerek tedavi gerekse profilakside bu grup ilaçların yazılımını kolaylaştırmasına karşın yüksek riskli hastalarda breakthrough kandidemiler arttı (%10 –dan %30’a). Uygunsuz reçeteleme yetersiz etkinliğe ve —  dirençli fungal suşların seçilimine neden oldu. Breakthrough IFI —  European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and —  The National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) belirlemelerine göre Breakthrough İnvazif Fungal İnfeksiyonlar dökümante edildi. —  Breakthrough IFI tanımı —  Antifungal tedaviye başlanmasından 3 gün sonrasında herhangi bir IFI tanımlanması olarak belirlendi. —  Başlangıç ilaç başlanmasından önce izole edilen etkenden farklı yeni oluşan mantar veya mantar türleri ile infeksiyon gelişmesi “Tedavi ilacına başlanmasına sebep olan mantar dışında yeni bir mantar ile gelişen infeksiyon veya tedavi başladıktan sonra 3 gün veya daha geç ortaya çıkan infeksiyon” “Primer olarak başlanan AF profilaksiyi takip eden 4 gün veya daha sonrasında gelişen infeksiyon.” Clinical Infectious Diseases 2004; 39:743–6 J Antimicrob Chemother 2012; 67: 2268 –2273 —  Anidilofungin tedavisi sırasında breakthrough enfeksiyon —  Maya ve küflerde ekinokandinlere direnç glukan sentezinin major subuniti, Fks1 bölgesinde iki aa. değişikliğinden dolayı m.g —  Bu mutasyonlar ekinokandinlere duyarlılığı azaltır. —  Vorikonazol tedavisi ve posakonazol profilaksilerinin kullanıma girmesinden sonra bu tip mantarlarla breakthrough infeksiyonlar arttığı bildirilmiş —  Akut viral myokardit nedeni ile izlenen hastada hastanın klinik bulguları nedeni ile invazif kandida infeksiyonu şüphesi ile flukonazol tedavisi başlanmış. —  Flukonazol tedavisi sırasında idrarda Candida glabrata izole edilmiş. —  3 gün flukonazol kullanan hastanın tedavisi direnç nedeni ile kaspofungine değiştirilmiş —  Kaspofungin tedavisinin 13. gününde T. asahii fungemisi gelişmiş. Vorikonazol tedavisi başlanmış. Ancak infeksiyon hızla ilerleyerek, MODS gelişmiş. —  «Hastada kaspofungin ve flukonazol için MIC değerleri yüksek saptanmış —  Vorikonazole yetersiz yanıt nedeni Geç tanı ve patojenin eradikasyonu için kısa süreli tedavi olarak değerlendirilmiş. T. asahii en sık belirlenen klinik izolat —  Erken tanının güç olması nedenli mortalite oranı yüksek —  Trichosporon spp. Candida türlerinden morfolojik ve histolojik olarak ayrımı ve erken tanısı çok zor —  Optimal antifungal tedavisi yok —  Bilinen antifungallere yüksek dirençli! —  Profilaktik düşük doz Liposomal AB alan allojenik transplant alıcısında pulmoner infiltrasyon ile Aspergillus antijenemisi gelişmiş —  Lipozomal AB dozu arttırılmış+kaspofungin eklenen hastada tedaviye yanıt alınamamış, —  Breakthrough kandidemi gelişen hastanın tedavisi vorikonazole değiştirilmiş. —  Hasta septik şok ile kaybedilmiş. —  Ölümünden kısa süre önce, Scopulariopsis brevicaulis bronşiyal kültürden izole edilmiş. —  Hastada persistan kandidemi belirlenmiş. —  Kan kültüründe Debaryomyces hansenii,( teleomorph of Candida famata) nedenli üreme —  Pankreasta kitle nedeni ile pankreatiko-­‐duodenektomi sonrası —  Candida glabrata peritoniti nedeni ile Kaspofungin tedavisi alan hastada —  C. parapsilosis ile kateter ilişkili infeksiyonu gelişmiş —  Hastada inferior vena cava kateter yerleşimi var! —  Santral venöz kateter çıkarılıp amfoterisin B lipid komplekse tedavi değiştirildi. Fungemi sonlandı. —  Tedavi başarısızlığı nedeni ilaç –ilaç ilişkisi —  Hasta fenitoin almakta, kaspofungin düzeyinde azalma —  Fenitoin tedavisi altında kaspofungin kullanımına dikkat edilmeli !!! —  Onkoloji-­‐hematoloji hastalarında breakthrough infeksiyon oranı —  tüm küf mantarlarında %7.3, —  sadece aspergilloz için %4.2 —  19 breakthrough infeksiyon —  13 aspergilloz, (10’unda Aspergillus galaktomannan serum ve BALda pozitif ) —  2 mukormikoz, —  1 fusaryoz, —  1 Hormographiella aspergillata infeksiyonu —  ve 2 olası IFI —  breakthrough IFH öncesi kaspofungin kullanım süresi ortalama 15 gün —  9 hasta 12 hafta içerisinde öldü. —  Uygunsuz serum düzeyleri duyarlı mantarlarda breakthrough infeksiyon gelişmesi için bir varsayım olabilir., (vorikonazolle bildirildiği gibi) —  Farmakokinetik çalışmalarda A. fumigatus için MIC değerleri alışılmışın üzerinde bulunmuş —  Bu çalışmada lösemik hastalarda aktivitenin sınırlı olması progressif malignensi ve şiddetli nötropeni ile de ilişkili olabilir. —  Önceki çalışmalarda malignansinin progresyonu da kötü klinik sonuçla ilişkili olarak gösterilmiştir. —  Bir diğer hipotez kaspofunginin özellikle nötropenik hastada in vivo etkinliğinin intrinsik olarak yetersizliği olabilir. —  Bir başka endikasyon için kaspofungin alan hastada aspergilloz için Fungusidal aktivitenin yokluğu nötropenik hastada düşük klinik etkinliğe neden olabilir. Bu nedenle Aspergilloz için breakthrough infeksiyon meydana gelebilir. —  Ekinokandinle kandida için yüksek dozlarda güvenlik profilinde mükemmel sonuçlar alınmıştır. Aspergilloz için yüksek dozla etkinliğin artıp artmayacağı çözümlenmemiş konu!! —  Kaspofungin 40 (%71), —  amphotericin B (AmB) desoxycholate 6 (%10) ve —  liposomal AmB 10 (%18) epizodda başlandı, —  6 hastada L-­‐AM yan etki nedeni ile kaspofungine geçildi. —  Ortalama antifungal süresi 9 gün —  izlemde 6 hastada ortalama 8 günden sonra invazif aspergilloz tanımlandı. —  Kaspofungin alanların 6/46 (13%) breakthrough gözlendi. —  AmB 0/16 (0%) hiçbirinde breakthrough gözlenmedi. —  (OR 3.1, p 0.32).. —  Sekonder profilaksi sırasında tekrarlayan invazif fungal infeksiyon gelişmesi için tanımlanmış risk faktörleri: —  Nötropeninin süresi —  Yüksek doz sitarabin —  Önceki antibiyotik tedavisi ile ilk IFI tedavisine parsiyel yanıt —  Önceden pulmoner IFI olan AML hastasında kemoterapinin devamı ; ' —  —  tedavisi sırasında Amfoterisine dirençli —  Aspergilloz mantar enfeksiyonu ile breakthrough —  — 
—  Beyinden alınan örnekte —  —  —  Our report of several breakthrough IMD mostly due to Aspergillus spp., in severely immunosuppressed patients, in —  addition to similar prior publications, leads to the recommendation to monitor carefully patients during prophylactic, empirical or directed therapy with caspofungin. This —  monitoring should include galactomannan testing and close —  clinical and radiological examination in persistence or recurrence of infection signs. —  Şiddetli immunosupresyonu olan uzun süre profilaktik ekinokandin alan hastalarda %2.4 oranında breakthrough infeksiyon —  Tekrarlayan kandidemi epizodu veya invazif kandidiyaz saptanır. —  Sıklıkla Candida albicans dışı, daha az sıklıkta invazif aspergilloz —  Candida tropicalis ve Candida glabrata —  Candida parapsilosis ekinokandin MIC’i yüksek —  Literatürde 17 olgu bildirilmiş —  Kandidada ekinokandine duyarlılık azalması ya da direnç!!!! —  Bu hastaların özellikleri: —  Şiddetli immunosupresyon (CD4 sayısı düşük, nötropenik, transplant alıcısı) —  Kandidemi —  İnvazif kandidiyaz yada kandidemi için rekürren epizodlar —  Uzamış ekinokandin teması —  Tedavi ve profilaksi gruplarında breakthrough infeksiyon için ikinci sık patojen aspergillozdu. —  Klinik olarak —  Pulmoner aspergilloz ilk sırada —  Dissemine aspergilloz ikinci —  Aspergillus fumigatus en sık —  Aspergillus ustus veya Aspergillus versicolor da gözlendi. —  Glukan sentaz kompleksin subunitleri, Fks1p and Fks2p, FKS1 ve FKS2 genlerince kodlanır. —  Bu genlerde mutasyonlar ekinokandin direncine neden olmakta. —  Hem konak hem de mikrobiyolojik faktörler yetersiz tedaviyi etkiler.! —  Mikafungin tedavisi sırasında breakthrough invazif kandidiyazin sıklığı kullanma endikasyonuna göre değişmiş. —  Febril nötropeni sırasında ampirik başlananlarda %2.9 —  Dökümante enfeksiyonda %0.2 —  Yüksek riskli hastalarda posakonazolle profilaksi İFİ ilişkili mortaliteyi azaltmakta —  Allojenik KİT yapılmasından sonra Şiddetli GVHD gelişen hastada profilaksinin 40 gününde gelişen —  Rhizopus microsporus pnömonisi —  Hastada Lip AB+ posakonazole geçilmesine rağmen 68. günde pulmoner hemoraji+şiddetli trombositopeni ile kaybedildi. —  Posakonazol profilaksisi alanlarda zigomikoza dikkat edilmeli! Fig. 1. (a) Computed tomography (CT) of the chest on admission showing a mass lesion in the right upper lobe. (b) Follow-­‐up CT on day 23 showing cavitation of the lesion and signs suggestive of perifocal bleeding. —  Kandida tedavisinde risk grubu çocuklardan erişkinlere kaymış. —  Özellikle 65 yas üstü riskli. Bunun nedeni özellikle diyabet, ICU yatışta artış ve imm sup ted kullanımında artış. —  Kr hastalıkların risk faktörü olduğunu unutmamalı. —  Flukonazol R değişmemiş (%7) —  %1 Ekinokandin rezistansı çıkmış. Bazı izolatlar hem flukonazol hem ekinokandine dirençli!! —  İzole edilen kandidaların 2/3’ü non albicans. —  Kaspofungin ve Lipozomal AB ile febril nötropenik hastalarda yanıt oranları benzer bulunmuş (37.5 -­‐53.8%), —  Ancak breakthrough fungal infeksiyonlar kaspofunginle yüksek olarak bildirilmiş 33.3 -­‐ 0%, (P<0.05) —  Mortalite kaspofungin alan grupta bu ektra gelişen infeksiyonlar nedeni ile yüksek bulunmuş. (6/24 -­‐ 2/49, (P=0.01), —  nötropenik hastada kaspofunginle yanıtın L-­‐AMB’ye göre daha yavaş olması —  Tedavi sırasında gelişen Breakthrough infeksiyonlar ile ilişkilendirilmiş —  Azoller özellikle yeni gruplar funfal patojenler için geniş spektrumlu, aspergilloz başlangıç tedavisinde polyenlerin yerine yerleşmişlerdir. —  Ancak toksisite ve ilaç-­‐ilaç etkileşimlerine dikkat edilmeli! —  İlaç tedavi düzeyleri ve toksisiteler yakın izlenmeli —  Kandidada ve -­‐ Aspergillusta direnç bildirilmiş —  Ekinokandinle güvenlik profilleri iyi, Kandidaya aktivitesi iyi, kandidiyazın primer tedavisinde önerilir. Kriptokok, mukor, fusaryum, Scedosporiuma etkisi yoktur. — Potansiyel toksisitelerine rağmen polyenler geniş spektrumu, uzun süreli kayıtları ve düşük direnç nedeni ile etkili —  Fusarium, A. terreus, A. ustus ve Scedosporium’a sınırlı aktivitesine dikkat edilmelidir. Yan etki değerlendirme ¢  Çeşitli AmpB preparatları karşılaştırma ¢  11 çalışma, 2193 olgu ¢  Lip. AB ile diğer AB preparatlarından daha düşük mortalite ve İFİ oranı (RR:1.57) ¢  İstenmeyen etkiler ¢  AmpB-­‐d en fazla yan etkiye sahip formulasyon ¢  En az yan etkiye sahip formulasyon Lipozomal amp-­‐B —  Özellikle azolles ve ekinokandinlerin immunsuprese hastada uzun süreli kullanımında klinisyen breakthrough infeksiyonla karşılaşabilir. —  Breakthrough IFI yönetiminde mümkün olduğunda infekte eden organizmanın uygun belirlenmesi optimal yönetim için kritik öneme sahiptir. Breakthrough funfal enfeksiyon için ne yapılmalı? —  Tanı ile ilgili değişiklikler gözden geçirilmeli —  Duyarlılık testleri yapılmalı —  Optimal antifungal seçilmeli —  Pulmoner invazif aspergilloz için kurtarma tedavisi —  Azoller için ilaç dozunun izlenmesi önemlidir. —  spesifik suboptimal farmakokinetiklerini değerlendirerek ve kiloya ayarlı i.v dozu uygulama —  Azollerden Lip-­‐AB ye ya da ekinokandinlere geçilmesi önerilir. —  IDSA rehberinde yeterli kanıt olmadığı için kombinasyon tedavisi önerilmemekte —  Kombinasyon tedavi; net bir karar olmamasına rağmen maya ve küflerle breakthrough infeksiyonda veya refrakter hastalıkta düşünebilir. — 
Trof et al. Intensive Care Med 2007; 33:1694–1703. 
Download

Breakthrough İnfeksiyonlar