ANTİFUNGAL TEDAVİ KLAVUZLARI Prof. Dr. Mahmut Töbü Ege Ün. Tıp Fakültesi Erişkin Hematoloji Bilim Dalı Akış Şeması •  Fungal enfeksiyonda risk faktörleri •  IDSA Klavuzu •  ECIL Klavuzu •  Alman klavuzu (DGHO) IFE Riski IFI Riski
+ P
Yüksek R
O
F
Orta L
A
K
Sİ Düşük Primer risk faktörleri
Sekonder risk
faktörleri1
Nötropeni > 14 gün Allo KHN (kordon kanı, HLA uyumsuz) Allo KHN + GVHD varlığı Akut Lösemi /MDS indükksiyon ve kurtarma Nötropeni 7-­‐14 gün Allo KHN (HLA uyumlu) Akut Lösemi konsolidasyon/ intensifikasyon + Komorbidite İmmunsupresif Tedavi Çevresel faktörler Nötropeni < 7 gün Otolog KHN 1 Sekonder risk faktörlerinden en az birinin varlığı risk grubunu arHrır. Barberan J. Rev Esp Quimiter 2011; 24: 263 IFE için Sekonder Risk Faktörleri Komorbidite İmmunsupresif tedavi Çevresel faktörler Yaş > 65 İleri evre hastalık Fungal enfeksiyon öyküsü Demir yüklenmesi Metabolik asidoz Kontrolsüz hiperglisemi CMV enfeksiyonu Respiratuar virüs enf. KOAH Böbrek yetm. Karaciğer yetm. Malnütrisyon Genehk polimorfizm (MBL, TLR4-­‐2…) Uzun süreli korhkosteroid kullanımı Alemtuzumab Yüksek doz ARA-­‐C Anh-­‐TNF ilaçlar Yüksek doz TBI Yakın çevrede inşaat HEPA filtre olmayışı MBL: Mannan binding lecKn, TLR-­‐2: Toll like receptors Barberan J. Rev Esp Quimiter 2011; 24: 263 KANIT DÜZEYLERİ DÜZEY AÇIKLAMA I En az bir adet, iyi düzenlenmiş randomize , kontrollü veri mevcut II En az bir adet iyi düzenlenmiş ancak randomize olmayan klinik veri III Konuyla ilgili uzmanların deneyim ve olgularına dayanan görüşü ÖNERME DÜZEYLERİ DERECE AÇIKLAMA A Etkinlik ve klinik yarar için güçlü kanıt Kuvvetle önerilir B Etkinlik için güçlü ya da orta kanıt ama klinik yarar için sınırlı kanıt-­‐ Genelde önerilir C Etkinlik için yetersiz kanıt, veya etkinlik yan etki yada maliyet açısından yeterli değil-­‐ Opsiyonel D Etkinliği karşı veya istenmeyen etki yönünde orta derecede kanıt-­‐ Genelde önerilmez E Etkinliği karşı veya istenmeyen etki yönünde güçlü kanıt-­‐ Asla önerilmez IFI’ da Tedavi Yaklaşımı Belirteçler aranır Kolonizasyon Hastalık yok Yüksek riskli hasta Proflaksi Belirh ve bulgular Empirik tedavi Preemphf tedavi Hastalık Tedavi Sekel Anhfungal Tedavi Yaklaşımı PROFLAKTİK Hastalık bulgusu olmaksızın yüksek risk taşıyan olgular EMPİRİK Ateşli olgu antb tedavisi sonrası ve mikrobiyolojik testler negahf iken; 3-­‐5 günden uzun süren ateş (yüksek riskli olguda) veya 5-­‐7 günden uzun süren ateş (orta riskli olguda) Hastanın kliniğinde bozulma belirgin ise ateş süresine bakılmaksızın an9fungal tedavi başlanmalı PREEMPTİF Pozihf Galaktomannan tes9 veya BT ile Akciğer veya sinüste fungal enfeksiyon bulgusu DOĞRUDAN Enfeksiyon odağı varlığı ve olası yada kanıtlanmış IFE Barberan J. Rev Esp Quimiter 2011; 24: 263 Yüksek riskte Empirik anhfungal tedavi nasıl olmalı? –  Beklenen Nötropeni süresi 7 günden fazla ise –  4-­‐7 günlük anhbiyohk tedavisi sonrası devam eden veya tekrarlayan ateş var ise Anhfungal verilmelidir (A-­‐I) •  Küf proflaksisi alan hastada farklı sınıf anhküf ilaç verilmeli (B-­‐III) Freifeld A.G. IDSA CID 2011 •  Preemphf anhfungal tedavi yüksek riskli nötropenik hastaların bir alt grubunda empirik anhfungal tedaviye bir alternahfKr •  4-­‐7 gün geniş spektrumlu anhbiyohk tedavisine rağmen –  Ateşi olan fakat klinik olarak stabil olan –  Fungal enfeksiyona ait hiçbir klinik, sinüs ve toraks BT bulguları göstermeyen –  İnvaziv fungal enfeksiyona ait serolojik testleri negahf olan –  Vücudun herhangi bir bölgesinde mantar izole edilmeyen hastalarda anhfungal ilaçlar verilmeyebilir (B-­‐II) •  Eğer bu olası invaziv fungal enfeksiyon göstergelerinden herhangi biri tanımlanırsa, anKfungal tedavi başlanmalıdır Freifeld A.G. IDSA CID 2011 Tersten düşünürsek… •  PreempKf anKfungal tedavi – 
– 
– 
– 
– 
yüksek riskli nötropenik hastada 4-­‐7 gün geniş spektrumlu antbiyohk tedavisine rağmen ateşi olan ve serolojik testleri pozihf veya akciğer BT ile invaziv fungal infeksiyona ait bulguların varlığında anhfungal tedavi başlanmalıdır Freifeld A.G. IDSA CID 2011 Düşük riskte tedavi •  Düşük riskli olgularda invaziv fungal enfeksiyon riski düşüktür •  Ruhn empirik anhfungal tedavi önerilmez (A-­‐III) Freifeld A.G. IDSA CID 2011 Empirik Anhfungal Tedavi •  4 günlük empirik anhbiyohk tedavisi sonrası ateşi devam eden •  veya tekrarlayan durumda ilk olası fungal enfeksiyon kanı` olarak anhfungal tedavinin başlanmasıdır (A-­‐I) Freifeld A.G. IDSA CID 2011 4 günden uzun süren ateşi olan yüksek riskli hasta Günlük muayene & öykü Kan kültürleri-­‐ gereğinde tekrarı Şüpheli enfeksiyon bölgelerinden kültür Açıklanamayan ateş • Klinik stabil • Nötrofil ar`yor: myeloid düzelme Gözle; Klinik, mikrobiyolojik veya radyolojik veriler yeni infeksiyonu düşündürmediği sürece anKmikrobial değişiklik yapma Açıklanamayan ateş • Klinik stabil • Myeloid düzelme hemen beklenmiyor • Akciğer ve sinüs BT taramayı değerlendir Diğer sayfaya bakınız Belgelenmiş infeksiyon • Klinik anstabil • İnfeksiyon semptom ve bulguları kötüleşiyor Muayene ve infeksiyon bölgesi için görüntüleme (BT, MR) Kötüleşen infeksiyon bölgeleri için kültür, biyopsi, direnaj; bakteriyel, viral ve fungal patojen için Antb doz ve spektrumunu gözden geçir Empirik anKfungal tedavi eklemeyi düşün Hemodinamik bozukluk nedeniyle antb tedavisini genişlet Freifeld A.G. IDSA CID 2011 Açıklanamayan ateş • Klinik stabil • Myeloid düzelme hemen beklenmiyor • Akciğer ve sinüs BT taramayı değerlendir Maya proflaksisi-­‐ flukonazol alan PreempKf yaklaşım; Akciğer / sinüs BT ve galaktomannan sonucuna göre anKfungal başla AnK küf ile Empirik anKfungal tedavi; Ekinokandin Vorikonazol Amfoterisin B Küf proflaksisi alan Empirik anKfungal tedavi; Farklı sınıf anK küf ilaç ile değişKr Freifeld A.G. IDSA CID 2011 •  88 olgu, 117 febril nötropenik atak •  Akut lösemi, MDS tedavisi alan-­‐ ANC <500/mm3 en az 10 gün beklenen veya •  Allo-­‐Tx olguları •  Anhmikrobial proflaksi: Flukonazol (400 mg/gün) ve Levofloxacin (400 mg/gün) İnvaziv Aspergillosis Tedavisi ‘Preemphf’ Tedavi Yüksek riskli hematolojik hasta Günlük GM izlemi ve Klinik değerlendirme OD index 2x ≥ 0.5 5 gün süren nötropenik ateş, antb ted dirençli veya tekrarlayan Torkas BT ve BAL X-­‐R de yeni infiltr. veya invaziv mikoz Semptom ve bulgusu Kültür (+) veya Mikroskopide küf Toraks BT (± Sinüs BT) İnvaziv mukoz Halo bulgusu AKpik lezyon Normal Bronkoskopi ve BAL Geniş spektrumlu AnKfungal tedavi (+) (-­‐) AnKfungal tedavisiz İzlem Maertens et al.CID 2005; 41:1242 İnvaziv Aspergillosis Tedavisi Galaktomannan ve BT uygulaması 117 Ateşli atak Günlük galaktomannan tayini 5 gün süren ateş 2 x >0.5 BT BAL negahf Anhfungal (Lip AmB 5 mg/kg IV) hpik BT Anhfungal verme Maertens et al.CID 2005; 41:1242 İnvaziv Aspergillosis Tedavisi ‘‘Klasik empirik yaklaşım’’ 136 Tedavi episodu 19 ateş yok 117 Ateşli atak 30 Kalıcı ateş % 35 5
değerlendirme
dışı
82 Ateşi düşen 11 relaps 41 hasta Empirik anhfungal tedavi adayı Maertens et al.CID 2005; 41:1242 İnvaziv Aspergillosis Tedavisi ‘‘Preemphf’’ Tedavi 136 atak 19 ateş yok (+) % 7.7 % 16 117 ateşli atak 82 ateş düştü 9 hasta şüpheli BT 10 seropozihf % 8.3 19 hasta preemphf anhfungal tedavi Maertens et al.CID 2005; 41:1242 İnvaziv Aspergillosis Tedavisi ‘‘Preemphf’’ Tedavi •  Genel mortalite % 18 (16 / 88 olgu) –  Fungal neden % 8 (7 olgu) –  Diğer nedenlere bağlı % 10 •  Sadece 1 zygomikoz olgusuna tanı konulmamış •  IFI olan hastalarda 12 haxalık sağkalım %63 Preemp9f tedavi ilaç kullanım oranını azaltmakta Maertens et al.CID 2005; 41:1242 •  Empirik tedavi; antb ted. rağmen 4. gün sebat eden veya 4-­‐14 gün arası tekrarlayan ateş (14 gün sonrası çalışma dışı). •  Preemphf tedavi; Klinik, görüntüleme veya GM ile fungal enf. kanıy •  İlk aşama anhfungal Am B (1 mg/kg) veya Lip AmB (3 mg/kg) •  Primer son nokta: nötropeni sonrası 2. haxada sağkalım •  Sekonder son nokta: IFI sıklığı, yan etkiler, ilaç tükehmi ve maliyet Empirik kol (n:
150) Preemphf kol (n: 143) Primer tanı AML ALL Lenfoma MM 89 8 39 4 98 3 36 6 Anhfungal profilaksi / Yok Am B Flu Itra 63 47 17 10 68 51 19 6 18 (11-­‐28) 17 (12-­‐26) Nötropeni süresi Cordonnier et al. CID 2009;48:1042 Yüksek risk Febril Nötropenik hasta Empirik kol (n: 150) Preemphf kol (n: 143) Genel sağkalım 146 (%97) IFI * 4 (2.7) IFI’ a bağlı 0 (% 0) mortalite Fark (% 95 CI) p 136 (% 95) -­‐2.2 0.3 13 (9.1) -­‐ 6.4 < 0.02 3 (% 2.1) -­‐ 2.1 0.11 * IFI gelişen 17 olgunun 12’ sinde IFI indüksiyon tedavisi sırasında gelişmiş, çoğu preemphf grupta Ort. nötropeni süresi: 18 gün (5-­‐69 gün) Cordonnier et al. CID 2009;48:1042 Preemphf tedavi ile IFI sıklığı artmasına rağmen mortalite etkilenmiyor Cordonnier et al. CID 2009;48:1042 Aspergillosis n: 12 Kanıtlanmış: 2 Olası: 10 (SSS tutulumu: 1) Candida n: 5 C. albicans: 3 C. tropicalis: 1 Tür saptanamayan: 1 Cordonnier et al. CID 2009;48:1042 •  İndüksiyon kemoterapisi alan hastalarda empirik tedavi daha uygun •  Preemphf tedavi, konsolidasyon tedavisi ve otolog KİT alan hastalarda daha uygun Cordonnier et al. CID 2009;48:1042 Cc: Steven Spielberg IDSA Guideline İnvaziv aspergillosis •  Dirençli invaziv aspergillosis -­‐ tedavisi güç Öneriler •  İlaç dozu değerlendirilmeli •  İntrevenöz tedaviye geçme •  İlaç düzeyi ölçümü •  İlaç sını{nın değişKrilmesi •  Kombinasyon tedavisi ? IDSA Guideline İnvaziv aspergillosis -­‐ Primer tedavi •  İnvaziv aspergillosis düşünülen vakalarda anKfungal tedavinin erken başlaması önerilir (BIII) •  primer tedavide çoğu olguda ilk önerilen tedavi vorikonazoldür (AI) •  Ciddi olgularda vorikonazol PE form önerilir (AIII) •  L-­‐AmB nin 3 mg ile 10 mg dozları etkinlikleri aynı fakat yüksek doz daha toksik •  L-­‐AmB primer tedavide aternahf (AI) •  Kombinasyon tedavisi önerilmez (BII) IDSA, Walsh CID 2008 IDSA Guideline İnvaziv aspergillosis-­‐ kurtarma tedavisi İlaç Öneri LF-­‐AmB AII Posakonazol BII İtrakonazol BII Caspofungin BII Mikafungin BII IDSA, Walsh CID 2008 IDSA Guideline İnvaziv aspergillosis- kurtarma tedavisi •  Başlangıç tedavisinden başka ilaçlarla kurtarma tedavisi kombinasyonu uygulanabilir (BII) •  Küf mantarı akhf azol proflaksisi alan olgularda breaktrough invaziv aspergillosis. Bu olgulara yaklaşım başka grup anhfungal kullanımı temelinde olmalıdır (BIII) •  Büyük damar veya perikardiyumla komşu, hemophziye yol açan tek odak, plevral boşlukta veya kostalarda erozyona yol açan lezyona sahip hastada aspergillosis ile enfekte dokunun cerrahi çıkarylması yararlı olabilir (BIII) IDSA Guideline İnvaziv aspergillosis •  HSCT, AML ve MDS olgularında invaziv aspergillosis riski yüksek. Bu olgularda anhfungal (posakonazol) proflaksi önerilir (AI) Bozulmuş konak defansının iyileşhrilmesi invaziv aspergillosisin seyrini olumlu etkiler (AIII). IDSA, Walsh CID 2008 IDSA Guideline İnvaziv aspergillosis •  İnvaziv aspergillosisi başarılı bir şekilde tedavi edilen hastalarda, sonrası immunsupresyon alacak bir olguda anhfungal tedavinin yeniden başlanması mantar enfeksiyonu tekrarını önler (AIII). •  Sürekli nötropenisi olan hastanın nötropeniden çıkması veya yüksek doz korKkosterod alan hastanın steroid dozunun azalylması invaziv aspergillosisin iyileşmesine katkı sağlar. IDSA, Walsh CID 2008 IDSA Guideline İnvaziv aspergillosis •  Osteomyelit ve endokardit gibi nadir bölgelerdeki invaziv aspergillosiste AmB başlıca tedavidi (BII) Bu bölgeler için vorikonazol öneri (BII). •  Akciğerde tek pulmoner aspergillosis cerrahi rezeksiyonla en iyi tedavi (BIII). •  Kronik kaviter ve kronik nekrohzan pulmoner aspergillosis uzun süre ybbi tedavi gerekKrir (BIII). IDSA, Walsh CID 2008 Tedavi süresi •  İmmunsuprese hastada invaziv pulmoner aspergillosis tedavisi minimum 6 – 12 haxa olması önerilir •  Stabil hastalarda uzun süreli tedavide oral vorikonazol •  İmmunsuprese hastada tedavi immunsupresyon boyunca ve lezyon iyileşene kadar devam etmelidir (AIII) IDSA, Walsh CID 2008 Hasta izlemi •  Semptomlar, bulgu ve radyoloji (başlıca BT) •  BT izlemi hastanın durumuna göre değerlendirilmeli •  Pulmoner infiltrasyon volümü tedavinin ilk 7-­‐10 günü artabilir (özellikle nötropeniden çıkma dönemi) •  Galaktomannan düzeyinin progresif aryşı -­‐ kötü prognoz •  Galaktomannan anKjeninin anhfungal tedaviyi kesmek için bir kriter değil (BIII). IDSA, Walsh CID 2008 IDSA Pappas CID 2009 Nötropenik olmayan hastada kandidemi-­‐1 Flukonazol; yükleme 800 mg (12 mg /kg) sonrası 400 mg (6 mg/kg) Mikafungin; 100 mg/gün Anidulafungin; yükleme 200 mg-­‐ sonrası 100 mg/gün AI Orta ciddi hastalık yada azol tedavisi almış ise -­‐ Ekinokandin KriKk hastalık yok ve azol tedavisi almamış ise -­‐ Flukonazol AIII C. albikans gibi flukonazole duyarlı mantar izole edilmiş ise ekinokandin den flukonazole geç AII C. glabrata varsa ekinokandin ver. Duyarlılık testleri yapmadan Flukonazol veya vorikonazole geçmeyin Başlangıçta flukonazol veya vorikonazol almış ve klinik olarak iyi ve kültür sonuçları negaKf ise azol tedavisine devam et BIII C. Parapisilosiste flukonazol önerilir. Başlangıçta ekinokandin almış ve klinik olarak iyi ve kültür sonuçları negaKf ise ekonokandin devam et BIII AmB (0.5-­‐1 mg/kg) veya LFAmB (3-­‐5 mg/kg/gün)tedavisi; diğer anKfungallere intolerans, yokluğu ve ulaşılamıyorsa AI Kültürde flukonazole yatkın mantar (C. albicans gibi) saptanmış ve hasta klinik olarak stabil ise AmB veya LFAmB’ den flukonazole geç IDSA Pappas CID 2009 Nötropenik olmayan hastada kandidemi-­‐2 Vorikonazol 400 mg (6 mg/kg) günde 2 kez ve 200 mg (3 mg/kg) günde 2 kez kandidemi için etkili ancak flukonazole göre avantajı az AI Vorikonazol seçilmiş olgularda C. Krusei ve vorikonazole duyarlı C. glabrata için oral tedavide kullan BIII Kandidemi tedevi süresi; kanda kandidanın temizlenmiş olduğunun gösterilmesi ve semptomların iyileşmesinden sonra 2 ha}a AIII Kandidemi hastalarında intravenöz kateterin çıkar`lması güçlü şeklilde önerilir AII IDSA Pappas CID 2009 Nötropenik hastada kandidemi Ekinokandin (caspofungin) 70 mg yükleme sonrası 50 mg/gün Mikafungin 100 mg/gün LFAmB (3-­‐5 mg/kg/gün) AII Anidulafungin 200 mg yükleme sonrası 100 mg/gün AIII AlternaKf -­‐ kriKk hastalığı olmayan ve azol tedavisi almamış ise Flukonazol 800 mg (12 mg/kg) yükleme sonrası 400 mg/gün Bu durumdaki hastada vorikonazol küf mantarını da kapsadığı için önerilir BIII C. glabrata -­‐ ekinokandin tercih. LFAmB alternaKf fakat daha az tercih. Vorikonazol veya flukonazol alan hasta, klinik olarak iyi ve kültür sonuçları negaKf ise azol tedavisine devam edilir BIII C. parapisilosis – Flukonazol veya LFAmB tercih. Hasta ekinokandin alıyorsa kültür negaKf, klinik iyi ise ekinokandin devam. C. krusei – ekinokandin, LFAmB veya vorikonazol ver BIII Kandidemi tedavi süresi persistan fungemi veya metastaKk komplikasyon yoksa AIII kandida kandan temizlenip, semptomlar ve nötropeni geçKkten sonra 2 ha}a İntravenöz kateter çıkar`lması güçlü şekilde önerilir BIII IDSA Pappas CID 2009 Empirik Tedavi: Nötropenik olmayan hastada, olası invaziv kandidiaziste Kandida ispatlanmış (proven) hastayla aynı. Flukonazol; yükleme 800 mg (12 mg /kg) sonrası 400 mg (6 mg/kg) Kaspofungin yükleme 70 mg/gün, sonrası 50 mg/gün Mikafungin; 100 mg/gün Anidulafungin; yükleme 200 mg-­‐ sonrası 100 mg/gün BIII Ekinokandin-­‐ yakın zamanda azol almış, orta-­‐ciddi hastalığı olan, C. glabrata BIII veya C. krusei riski yüksek ise AmB (0.5-­‐1 mg/kg) veya LFAmB (3-­‐5 mg/kg/gün)tedavisi; diğer anKfungallere karşı intolerans, yokluğu veya ulaşılamıyorsa BIII İnvaziv aspergillosis risk faktörleri taşıyan kriKk hastalarda ateşe ait diğer nedenler yoksa empirik anKfungal tedavi başlanmalı (risk faktörler, inv. candidiasis için seroloji ve nonsteril bölge kültürü değerlendirilmeli) BIII IDSA Pappas CID 2009 Empirik Tedavi: Nötropenik hastada, olası invaziv kandidiaziste LFAmB (3-­‐5 mg/kg/gün)tedavisi Kaspofungin yükleme 70 mg/gün, sonrası 50 mg/gün Vorikonazol 400 mg (6 mg/kg) günde 2 kez ve 200 mg (3 mg/kg) günde 2 kez BI AlternaKfler Flukonazol; yükleme 800 mg (12 mg /kg) sonrası 400 mg (6 mg/kg) İtrakonazol 200 mg (3 mg/kg) 3 kez/gün BI Alternahf AI AI AmB deoxycholate – toksisite yüksek Azoller, azol proflaksisi alan hastalarda empirik tedavide verilmemeli AI Turna kuşu; uğur, bereket, mutluluk ve refahın simgesi olduğu gibi, saflık, temizlik,dürüstlük, vefa, sadakat, sabır, sevgi, onur ve özgürlüğün de simgesi •  ECIL çalışma Grubu ECIL 3- update
Sorular
•  İnvaziv candida ve invaziv aspergillosis için; –  ilk aşama opKmal anKfungal tedavi(ler) nedir? –  ikinci aşama opKmal anKfungal tedavi(ler) nedir? –  AnKfungal tedavinin süresi nedir? •  Candidemi /aspergillosis için in-­‐vitro duyarlılık testleri önerilmeli mi? •  Candidemi /aspergillosis için kombinasyon tedavisi için geçerli endikasyonlar neler? Update ECIL-­‐3, 2009 İnvaziv aspergillosis; primer tedavi İlaç Derece Açıklama Vorikonazol AI 2 x 6 mg/kg D1 sonra 2x 4 mg/kg (başlangıçta oral CIII) Ambisom BI Dozu 3-­‐ 5 mg/kg ABLC BII Dozu 5 mg/kg Kaspofungin CII Itrakonazol CIII AmB deoxycholate DI Kombinasyon DIII IV başla Update ECIL-­‐3, 2009 İnvaziv aspergillosis; kurtarma tedavisi İlaç Derece Açıklama Ambisom BIII Vorikonazol cevapsızlığında veri yok ABLC BIII Vorikonazol cevapsızlığında veri yok Kaspofungin BII Vorikonazol cevapsızlığında veri yok Posakonazol BII Vorikonazol cevapsızlığında veri yok Vorikonazol BII İlk aşamada kullanılmadı ise Itrakonazol CIII Yetersiz veri Update ECIL-­‐3, 2009 İnvaziv pulmoner aspergillosis; anhfungal kombinasyon •  İlk aşama –  Önerilmez
DIII –  Kaspofungin + lipid Am B –  Kaspofungin + vorikonazol –  Am B (herhangi biri) + azol CII CII veri yok •  Kurtarma Update ECIL-­‐3, 2009 Aspergillosis; cerrahi yaklaşım -­‐CIII •  Lezyon büyük damarlara komşu •  Tek lezyondan hemophzi (embolizasyon bir alternaKf) •  Santral sinir sistemi dahil lokalize ekstrapulmoner lezyon Update ECIL-­‐3, 2009 Aspergillosis; çözülmemiş sorular •  Tedavi süresi •  İlaç monitorizasyonu, özellikle azoller için yetersizlik ya da yan etkiler halinde endike olabilir İnvaziv kandidiasis •  C. glabrata; –  C. albikans dışında en sık görülen tür –  Azollere duyarlılık az, AmB ve ekinokandinlere duyarlı, •  C. krusei; azollere dirençli, AmB, vorikonazol ve ekinokandine duyarlı Update ECIL-­‐3, 2009 Kandidemi sırasında tür saptanmadan önce anhfungal öneriler; İlaç Tüm hastalar Hematolojik hastalar Micafungin AI BII Anidulafungin AI BII Kaspofungin AI BII Ambisom AI BII Diğer lipid AmB AII BII AmB deoxicholate AI* CIII* Flukonazol AI** CIII Vorikonazol AI*** BII * Eşlik eden nefrotoksik ilaç varsa DIII, renal yetmezlik varsa EIII ** Ciddi hastalar veya azol proflaksisi alanlar dışında *** Azol proflaksisi alanlar dışında Update ECIL-­‐3, 2009 Kandidemi sırasında tür saptandıktan sonra anhfungal öneriler; (1) Mikafundin Anidulafungin Kaspofungin Tüm hastalar Hematolojik hastalar C. albicans AI BII C. glabrata BI BII C. krusei BI BII C. albicans AI BII C. glabrata BI BII C. krusei BI BII C. albicans AI BII C. glabrata BI BII C. krusei BI BII Kandidemi sırasında tür saptandıktan Update ECIL-­‐3, 2009 sonra anhfungal öneriler; (2) Ambisome
Diğer lipid kompleks AmB
AmB deoxycholate
Flukonazol
Vorikonazol
Tüm hastalar
Hematolojik
hastalar
C. albicans
AI
BII
C. glabrata
BI
BII
C. krusei
BI
BII
C. albicans
AII
BII
C. glabrata
BII
BII
C. krusei
BII
BII
C. albicans
AI
CIII
C. glabrata
BI
CIII
C. krusei
BI
C. albicans
AI
CIII
C. glabrata
CIII
DIII
C. krusei
EIII
EIII
C. albicans
AI
CIII
C. glabrata
CIII
CIII
C. krusei
BI
CIII
*Eşlik eden nefrotoksik ilaç varsa DIII, renal yemezlik varsa EIII *
CIII
*
Update ECIL-­‐3, 2009 Kandidemide anhfungal tedavinin süresi •  1994-­‐2005 arası 12 çalışma •  3/12 prospekKf, randomize, çi} kör •  Toplam etkin tedavi süresi 10-­‐21 gün, (kurtarma tedavisinde 30-­‐60 gün) •  Lösemi/ nötropeni için özel bir çalışma yok •  Özellikle süreye odaklı planlanmış çalışma yok. Update ECIL-­‐3, 2009 Kandidemide anhfungal tedavinin süresi •  Nötropenik olmayan erişkinlerde son + kan kültür ve bulgular düzeldikten sonra en az 14 gün (BII) •  Nötropenik hastalar; son + kan kültür, bulgular nötropeni düzeldikten sonra en az 14 gün (CIII) Anhfungal duyarlılık testleri Hematolojik hastalarda anKfungal duyarlılık testleri gerçekleşKrilmeli –  Klinik yanıt veya mikrobiyolojik eradikasyon yokluğunda olası neden saptanmalı (AII) –  Başlangıç anKfungal tedaviyi değişKrmek için destek (BII) –  IV anKfungal tedaviden oral azol tedavisine geçmeyi desteklemek (AII) A. terreus -­‐ AmB dirençli (CIII) A. fumigatus – itrakonazol dirençli Cerrahi •  tek bir lezyondan kaynaklanan hemopKzi varlığında, •  pulmoner lezyon büyük damarlara biKşik •  santral sinir sistemi dahil lokalize tek lezyon varlığında düşünülmeli (CIII) Update ECIL-­‐3, 2009 Kandidemide kateter çıkarylması •  Hematolojik olmayan hastalar için kateter çıkar`lması ortak görüş (AII) •  Hematoloji hastalarında kanıt değeri daha düşük (BIII) •  C. Parapsilosis izole edildiğinde daima çıkar`lması önerilir (AIII) a Caspofungin ile Lip AmB karşılaş`rması b mukora karşı etkin deği c infüzyon ilişkili toksisite (ateş, Ktreme, hipoksi) d L-­‐AmB ile karşılaş`rıldığında % 10 sınır değer non-­‐inferiority sağlanamamış, fakat; asperglosis için ilk aşama, kandida için etkin tedavi, breaktrough IFI önlenmesi için etkin Maertens et al. BMT 2011; 46: 709 e Empirik tedavide azol proflaksisi alan hasta için etkisi sınırlı olabilir f Renal toksisite risk faktörleri (bozulmuş renal fonks, CyA veya takrolimus alan) yokluğunda B, varlığında D İnvaziv Aspergillozisin başlangıç Tedavisinde Caspofungin Hematolojik maligniteli hastalar •  129 hasta •  61 olgu mikolojik olarak dökümante edilmiş Invaziv aspergillozis ( olası ya da kanıtlanmış) •  Caspofungin std doz ile tedavi •  Çoğu akut lösemi; % 85 nötropenik •  Tam yanıt ya da Kısmi yanıt: 20/61 (% 33) •  12 haxalık sürvi: % 53 Viscoli et al. J An9microb Chemother 2009; 64:1274 İnvaziv Aspergillozisin başlangıç Tedavisinde Caspofungin Allogeneik HKH alıcıları •  42 hasta •  24 hasta mikolojik olarak dökümante edilmiş invaziv aspergillozis ( olası ya da kanıtlanmış) •  Caspofungin std doz ile tedavi •  Tam yanıt ya da Kısmi yanıt: 10/24 (% 42) •  12 haxalık sürvi: % 50 Caspofungin, Allo HKH alıcılarında dokümante edilmiş invaziv aspergillosis tedavisinde etkili ve iyi tolere edilmekte. Herbrecht et al. BMT 2010 •  Son 2 çalışma sonucu primer tedavide kaspofungin CIII CII German Society 2014 Tanısal yaklaşım ; klinik değerlendirme yanında mikrobiyolojik ve radyolojik değerlendirme yapılmalı (BIII), •  galaktomannan tesK -­‐haxada en az iki kez •  HRCT (akciğer ve sinüsler) yeterli anKbakteriyel antb tedavisine rağmen ateşi olan olgularda German Society 2014 İnvaziv Pulmoner Aspergillosis: Hemato-­‐onkoloji hastaları-­‐ İlk aşama tedavi İlaç Öneri Voriconazol AI L-­‐AmB AII Caspofungin CII Micafungin CII LC AmB CIII Anidulafungin + Vorikonazol CIII D-­‐AmB EI German Society 2014 İnvaziv Pulmoner Aspergillosis: Hemato-­‐onkoloji hastaları-­‐ İkinci aşama tedavi İlaç Öneri Voriconazol BII Caspofungin BII Posakonazol BII L-­‐AmB BII LC-­‐AmB BII Micafungin CIII Vorikonazol + Caspofungin CIII German Society 2014 İnvaziv Pulmoner Aspergillosis: Hemato-­‐onkoloji hastaları-­‐ CNS enfeksiyonu CNS enf. Öneri Voriconazol AII L-­‐AmB (≥ 5 mg/kg) BIII Cerrahi girişim AII German Society 2014 İnvaziv Candida enfeksiyonu :Candidemi Hemato-­‐onkoloji hastaları Nötropenik hasta Ekinokandin L-­‐AmB Nötropenik olmayan hasta Ekinokandin L-­‐AmB Vorikonazol Flukonazol BI BI AI AI AI AI German Society 2014 İnvaziv Candida enfeksiyonu : Hepatosplenik kandidiasis, Hemato-­‐onkoloji hastaları Nötropenik hasta L-­‐AmB / ABLC Ekinokandin Vorikonazol Nötropenik olmayan hasta Flukonazol* BIII BIII CIII BIII German Society 2014 Mucormycosis tedavisi; Hemato-­‐onkoloji hastaları İlk Aşama L-­‐AmB (≥ 5 mg/kg) ABLC Posakonazol Lipid-­‐içeren AmB + Caspofungin AII BII BII CIII İkinci Aşama Posakonazol L-­‐AmB (≥ 5 mg/kg) ABLC AII BII BII Ek cerrahi debritman AII German Society 2014 Kombinasyon tedavisi; Genellikle önerilmez ve sadece refrakter ve/veya ciddi hastalığı olanlarda düşünülebilir (CIII) Tedavi süresi; AnKfungal tedavi nötropeni süresince ve invaziv aspergillosis bulguları tamemen düzelene kadar veya lezyonlar geçene kadar, 12 haxaya kadar sürmeli (BII) German Society 2014 İntravenöz kateter Kemoterapi gastrointesKnal mukoza hasarı ile maya mantarları için başlıca giriş yeri. Bununla birlikte santral venöz kateter kolonize olabilir, nötropenik hastalarda bile çıkarylması önerilir (AII) Eğer kateter yerinde kalacaksa hasta ekinokandin veya L-­‐AmB ile tedavi edilmeli (CII), (bu ilaçların biyolojik ürünlerde minimal inhibitör konsantrasyonu daha iyi)
German Society 2014 İlaç düzeyi izlemi •  Triazoller için ilaç düzeyinin izlemi klinik yanıy iyileşhrmek için kullanılabilir (BII) •  Vorikonazol ve posakonazolün plasma düzeyinin saptanması aşağıdaki durumlarda önerilmekte –  şüpheli breaktrough enfeksiyonlu olgularında anKfungal tedaviye yanıt yokluğunda (etkin doz ve en az iki ha}alık sürede), –  İlaç ilişkili toksisite şüphesi –  bulany ishal nedeniyle sınırlı absorpsiyon –  PPI kullanımı gibi medikasyon •  Plazma düzeyleri; (BII) –  Vorikonazol düzeyi 1-­‐5 mg/mL. –  Posakonazol > 0.7 mg/mL. –  Flucytozin 30-­‐80 mg/mL (uygulamadan 2 saat sonraki düzey) İNVAZİV ASPERGİLLOSİS İÇİN TEDAVİ KLAVUZLARI İLAÇLAR AmB-­‐d Lipo AmB ABLC ITR POS VOR CAS MIC Kombinasyon IDSA ECIL 3 German Society D AI D BI BII CIII EI AII CIII AI AI CII Önerilmez Yapılmaz AI CII CII CIII 
Download

Tedavi Kılavuzları