TÜRK HEMATOLOJ‹ DERNE∕‹
HematoLog
2012: 2
■
1
Dr. ‹brahim C. Haznedaro¤lu
Hacettepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi,
İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Ünitesi, Ankara
e-posta: [email protected]
Tel: 0312 305 15 42
Anahtar Sözcükler
Kronik miyeloid lösemi, nilotinib, dasatinib, imatinib
tirozin kinaz inhibisyonu
KRON‹K FAZ KRON‹K M‹YELO‹D LÖSEM‹’DE ‹K‹NC‹
NES‹L T‹ROZ‹N K‹NAZ ‹NH‹B‹TÖRÜ KULLANIMI
ÖZET
Philadelphia kromozomu (+) kronik miyeloid lösemi (KML) miyeloid
öncül hücrelerin artmış proliferasyonu ve azalan apoptozisi ile seyreden
bir klonal neoplastik malign hastalıktır. Erken kronik faz KML’de birinci
basamak imatinib tedavisine yanıt değerlendirmesi European LeukemiaNet
(ELN) ölçütlerine göre dikkatli biçimde yapılmalı ve imatinib yanıt yetersizliği, intoleransı, direnci, başarısızlığı hallerinde ikinci nesil tirozin kinaz
inhibitörlerinden birine (dasatinib veya nilotinib) geçilmelidir. İmatinib
intoleransı olan hastalarda hematolojik toksisite dışında çapraz intolerans
olmadığı için ikinci nesil ajanlardan herhangi biri klinik tabloya ve hasta
özelliklerine göre seçilebilir İmatinib yetmezliği veya başarısızlığında ikinci
nesil TKİ seçiminde, BCR-ABL kinaz alan mutasyonları ve hastadaki eşlik
eden diğer hastalıklar göz önünde bulundurulmalıdır. İkinci nesil TKİ tedavisine optimal yanıt veren ve aynı zamanda transplant için uygun bir hastada, farmakoterapi ile devam etmek ya da transplanta gitmek hala klinik
ikilemdir. İkinci nesil TKİne direnç ve BCR-ABL T315I mutasyonu allojeneik
transplantasyon için mutlak endikasyondur. Üçüncü nesil TKI ponatinib
(AP24534) henüz onaylanmamış olup ön araştırmalarda T315I mutasyonu
olan hastalarda etki göstermiştir ve ileride ikinci nesil TKI’ye direnç gösteren hastalarda da transplanta kadar kullanılabilecek gibi görünmektedir.
20
KRON‹K FAZ KRON‹K M‹YELO‹D LÖSEM‹’DE ‹K‹NC‹ NES‹L T‹ROZ‹N
K‹NAZ ‹NH‹B‹TÖRÜ KULLANIMI
G‹R‹
Kronik miyeloid lösemi (KML), miyeloid öncül hücrelerin artmış proliferasyonu ve azalan apoptozisi ile seyreden bir klonal neoplastik hastalıktır.
Hastalık gelişim ve seyrinde temel patogenetik olay Philadelphia kromozomu (t(9;22)(q34;q11)) varlığıdır. KML’nin günümüzdeki tedavisi kronik
tirozin kinaz inhibisyonudur. Halen ülkemizde mevcut oral tirozin kinaz
inhibitörleri (TKI) imatinib, dasatinib, ve nilotinib olarak sayılabilir. Erken
kronik faz KML’de birinci basamak imatinib tedavisine yanıt değerlendirmesi European LeukemiaNet (ELN) ölçütlerine göre dikkatli biçimde yapılmalı (Tablo 1) ve imatinib yanıt yetersizliği, intoleransı, direnci, başarısızlığı hallerinde ikinci nesil tirozin kinaz inhibitörlerinden birine (dasatinib
veya nilotinib) geçilmelidir (Şekil 1). İkinci nesil TKI kullanımı sırasında
da hastanın klinik, hematolojik, sitogenetik, ve moleküler izlemi dikkatli
biçimde yapılmalı ve yeterli yanıt alınmadığında uygun donörü bulunan
KML hastaları allojeneik kök hücre transplantasyonu açısından değerlendirilmelidirler.
Mevcut klinik pratikte İmatinib başlanan KML hastalarında üç nedenle
ikinci nesil tirozin kinaz inhibitörlerinden birine (dasatinib veya nilotinib)
geçilmektedir.
1. İmatinib İntoleransı
2. İmatinib Direnci
3. İmatinibe Suboptimal Yanıt
1. ‹matinib ‹ntolerans›
İmatinib intoleransı olan hastalarda hematolojik toksisite dışında çapraz
intolerans olmadığı için ikinci nesil ajanlardan herhangi biri klinik tabloya
Tablo 1 ■ Erken Kronik Faz kml’de Birinci Basamak İmatinib Tedavisine Yanıt
Değerlendirmesi
21
22
HematoLog
2012: 2● 1
ve hasta özelliklerine göre tıpkı imatinib başarısızlığı seçim ölçütlerinde
olduğu gibi seçilebilir (Şekil 1). Seçimde ilaçların yan etkileri ve hastada
varolan komorbiditeler göz önünde tutulabilir.
2. ‹matinib Direnci ve ‹kinci Basamak Tedavi
ELN tavsiyelerine göre imatinib doz artırılması, ikinci nesil TKİleri ve allojenik kök hücre transplantasyonu imatinib dirençli olgular için tedavi seçenekleridir. Birçok hasta yüksek doz imatinibe kayda değer bir yanıt elde
edemez ve yanıt veren hastaların da çok büyük bir kısmı başlangıçtaki iyi
yanıtlarını zaman içinde kaybederler. Bu yüzden, imatinib tedavisine başarısız olan hastalar için, tedaviyi ikinci nesil TKİne değiştirmek daha iyi bir
seçenek olabilir (Tablo 2) (2-7). İkinci nesil TKİne direnç ve BCR-ABL T315I
ekil 1 ■ İmatinib başarısızlığında ikinci basamak tedavide başlanacak ikinci nesil
tirozin kinaz inhibitörü (Dasatinib veya Nilotinib) seçim ölçütleri.
Tablo 2 ■ İntolerans ya da Başarısızlıktan Dolayı İmatinib Takiben Kullanılan
Dasatinib ve Nilotinib Sonuçları
KRON‹K FAZ KRON‹K M‹YELO‹D LÖSEM‹’DE ‹K‹NC‹ NES‹L T‹ROZ‹N
K‹NAZ ‹NH‹B‹TÖRÜ KULLANIMI
mutasyonu transplantasyon için mutlak endikasyondur. İkinci nesil TKİ
tedavisine optimal yanıt veren ve aynı zamanda transplant için uygun bir
hastada, farmakoterapi ile devam etmek ya da transplanta gitmek hala klinik ikilemdir. İkinci nesil TKİ seçiminde, BCR-ABL kinaz alan mutasyonları
ve hastadaki eşlik eden diğer hastalıklar göz önünde bulundurulmalıdır.
BCR-ABL tirozin kinaz domen mutasyonlarının değerlendirmesi imatinib
dirençli olgularda tavsiye edilmektedir (1). Y253F/H (imatinib ve nilotinib dirençli), E255K/V (imatinib ve nilotinib dirençli), F359V/C (nilotinib
dirençli), F317L (dasatinib dirençli), V299L (dasatinib dirençli) ve T315I
(mevcut tüm TKİlara dirençli) klinik olarak en önemli mutasyonlardır (8).
Geniş çaplı bir çalışmada, imatinib dirençli/ BCR-ABL mutasyonlu hastaların % 43’ü ikinci nesil TKİne direnç ile ilgili bir ya da daha fazla mutasyona, dasatinib ya da nilotinib dirençli mutasyon, sahipti (8). Klinik olarak
ilgili mutasyonların oranı, kronik faz KML hastalarında % 35 idi. Nilotinib
dirençli mutasyonların frekansı (Y253H, E255K/V, ve F359V/C) kronik faz
olgularında ~ % 21 idi, V299L mutasyonu nadirdi. Diğer dasatinib dirençli
mutasyonu, F317L, barındıran hastalar % 6 oranında idi. T315I mutasyonu
ise imatinib dirençli/ BCR-ABL mutasyonlu kronik faz KML hastalarında %
7.5 oranında görüldü.
3. ‹matinibe Suboptimal Yan›t
Suboptimal yanıtı değerlendiren klinik çalışmalar göreceli olumsuz prognoz ile ilişkilendirmiştir. Hammersmith verisi, yanıtın elde edildiği zaman
dilimine bağlı olarak suboptimal yanıtlı olgularda daha kötü tam remisyon,
stabil tam remisyon, OS (Genel Sağkalım) ya da PFS (Progresyonsuz Sağkalım) sonuçlarını ortaya koymaktadır (9). Benzer sonuçlar GIMEMA çalışmasında da gözlenmiştir (10). Bu çalışma, 6. ya da 12. ayda suboptimal
yanıtlı hastalarda optimal yanıtlı hastalara gore daha kötü nihai TSY, MMY
ve EFS oranları oluştuğunu ortaya koymaktadır. Altıncı ayda suboptimal
yanıtlı hastaların prognozu (bu zaman noktasında minimal ya da minor
sitogenetik yanıt elde eden hastalar) IRIS çalışmasında da değerlendirildi (11). EFS oranı suboptimal yanıt elde eden hastalarda (% 58) optimal
yanıt elde eden hastalara (% 85-91) göre daha düşüktü. Altıncı yılda AF/
BK transformasyon olmaksızın, sağkalım oranları, sırası ile, % 85 ve %
94-97 idi. Elde edilen TSY değişiklikleri, suboptimal ve kısmi sitogenetik
yanıtlı hastalarda, sırası ile, % 54 ve % 87 idi. MD Anderson Kanser Merkezi
çalışma sonuçları da bu veriyi desteklemektedir (12). Bu çalışmada, 6.ayda
suboptimal yanıt elde eden hastaların sonuçları özellikle çok çarpıcıdır. Bu
olgular, imatinib tedavisine başarısız hastalar ile benzer olarak çok düşük
olasılıkta (% 30) nihai TSY, EFS ve transformasyonsuz sağkalım oranlarına
sahiptir. Transformasyon riski % 30 bulunmuştur.
Sonuç olarak, bu olgularda optimal yanıta erişimdeki belirsizlik ve olumsuz kümülatif prognoz nedeni ile tedavinin değiştirilmesi tercih edilmelidir. Bununla birlikte, bu modifikasyonun nasıl yapılacağı konusu net
23
24
HematoLog
2012: 2● 1
değildir. İmatinib doz arttırılması ya da ikinci nesil TKİlara değişim olası
seçeneklerdir. Eğer doz arttırılması tercih edilecek ise, imatinib plazma
seviyesi ve BCR-ABL kinaz domen mutasyonları testleri başarı olasığında
ipuçları verebilir. İmatinib dirençli mutasyon olmaması ve düşük seviyede
dirençli bir mutasyon varlığı oldukça yüksek olasılığa işaret etmektedir.
Suboptimal hastalar için Avrupa Lösemi Ağı tavsiyeleri aynı doz imatinib
tedavisine devam, ya da yüksek doz imatinib, dasatinib ya da nilotinibi
içermektedir (1).
İmatinib dirençli kronik faz KML hastalarının ikinci basamak tedavisi süresince, ikinci nesil TKİ başarısızlığı durumunda yani 3. ayda hiç sitogenetik
yanıt elde edemeyen, 6. ayda minimal ya da daha kötü sitogenetik yanıt
elde eden ya da 12. ayda kısmi sitogenetik yanıttan daha az yanıt elde eden
hastalarda alternatif tedaviler düşünülmelidir (Tablo 3).
Hematolojik toksisite ve bununla ilgili komplikasyonlar daha potent olmaları nedeni ile ikinci nesil TKİlarda daha sık ortaya çıkmaktadır. Dasatinib
tedavisi altında plevral efüzyon ve nilotinib tedavisi altında gelişen hiperglisemi, bilirubin, karaciğer enzimleri, lipaz ve amilaz artışlarını içeren
biyokimyasal anormallikler nadir değildir. Kronik faz KML’de günde iki kez
dasatinib 70 mg yerine günde tek doz dasatinib 100 mg uygulamasının
etkinliğe müdahele etmeksizin önemli ölçüde daha az plevral efüzyon ve
hematolojik toksisitelere neden olduğu bildirilmektedir (13-16).
Yakın dönemde ikinci nesil TKI’nin ilk basamakta kullanımı ile ilgili iki
randomize faz III çalışma yayınlanmıştır. Dasatinib Versus Imatinib Study
in Treatment-Naive CMLPatients (DASISION) (18) ve Evaluating Nilotinib
Efficacy and Safety in Clinical Trials–Newly Diagnosed Patients (ENESTnd)
(19) çalışmaları bu iki ilaca ilk basamak KML tedavisinde FDA ve EMA
onayları getirmiştir. Dasatinib ve Nilotinib bu çalışmalarda imatinibe göre
daha erken ve daha derin moleküler yanıtlar oluşturmuştur. Uzun dönem
izlem verilerine göre bu olumlu yanıt durumları ikinci nesil TKI tedavisinin
KML klinik seyrinde daha erken dönemlerde gündeme gelmesini sağlayabilir. Üçüncü nesil TKI ponatinib (AP24534) henüz onaylanmamış olup
Tablo 3 ■ ELN’E Göre Kronik Faz Kml’de İmatinib Dirençli Hastalarda İkinci
Basamak Tedavi Olarak Dasatinib ve Nilotinibe Yanıt Tanımları
KRON‹K FAZ KRON‹K M‹YELO‹D LÖSEM‹’DE ‹K‹NC‹ NES‹L T‹ROZ‹N
K‹NAZ ‹NH‹B‹TÖRÜ KULLANIMI
ön araştırmalarda T315I mutasyonu olan hastalarda etki göstermiştir ve
ileride ikinci nesil TKI’ye direnç gösteren hastalarda da transplanta kadar
kullanılabilecek gibi görünmektedir (20).
Kaynaklar
1. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of
concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin
Oncol 27: 6041-6051, 2009.
2. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia
chromosome–positive leukemias. N Engl J Med 354: 2531-2541, 2006.
3. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable
hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid
leukemia after failure of imatinib therapy. Blood 109: 2303-2309, 2007.
4. Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, et al. Dasatinib induces durable
cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in
chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia 22: 12001206, 2008.
5. Kantarjian H, Pasquini R, Lévy V, et al. Dasatinib or high-dose imatinib for
chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib at a dose of 400
to 600 milligrams daily. Two-year follow-up of a randomized phase 2 study
(START-R). Cancer 115: 4136-4147, 2009.
6. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and
Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med 354: 2542-2551, 2006.
7. Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a
highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with
Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic
phase following imatinib resistance and intolerance. Blood 110: 3540-3546,
2007.
8. Branford S, Melo JV, Hughes TP. Selecting optimal second-line tyrosine kinase
inhibitor therapy for chronic myeloid leukemia patients after imatinib failure:
does the BCR-ABL mutation status really matter? Blood 114: 5426-5435, 2009.
9. Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, et al. European LeukemiaNet criteria for
failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early
chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood 112:
4437-4444, 2008.
10. Castagnetti F, Gugliotta G, Breccia M, et al. Suboptimal response to imatinib 400
mg daily for chronic myeloid leukemia in early chronic phase: a GIMEMA CML WP
analysis of 423 consecutive patients. Haematologica 94[suppl 2]: A0628, 2009.
11. Hochhaus A, O’Brien SG, Guilhot F, et al. Six-year follow-up of patients receiving
imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 23:
1054-1061, 2009.
12. Alvarado Y, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Significance of suboptimal response
to imatinib, as defined by the European LeukemiaNet, in the long-term outcome
of patients with early chronic myeloid leukemia in chronic phase. Cancer 115:
3709-3718, 2009.
25
26
HematoLog
2012: 2● 1
13. Kantarjian H, Cortes J, Kim DW, et al. Phase 3 study of dasatinib 140 mg once
daily versus 70 mg twice daily in patients with chronic myeloid leukemia
in accelerated phase resistant or intolerant to imatinib: 15-month median
follow-up. Blood 113: 6322-6329, 2009.
14. Saglio G, Kantarjian H, Hochhaus A, et al. Dasatinib 140 Mg Once Daily (QD)
Demonstrates Equivalent Efficacy and Improved Safety Compared with 70 Mg
Twice Daily (BID) in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Blast Phase
(CML-BP): 2-Year Data from CA180-035. Blood 112: A3226, 2008.
15. Shah NP, Kantarjian HM, Kim DW, et al. Intermittent target inhibition with
dasatinib 100 mg once daily preserves efficacy and improves tolerability in
imatinib-resistant and -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia. J
Clin Oncol 26: 3204-3212, 2008.
16. Shah NP, Kim DW, Kantarjian HM, et al. Dasatinib Dose-Optimization in Chronic
Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML-CP): Two-Year Data from CA180-034
Show Equivalent Long-Term Efficacy and Improved Safety with 100 Mg Once
Daily Dose. Blood 112: A3225, 2008.
17. Jabbour E, Fava C, Kantarjian H. Advances in the biology and therapy of patients
with chronic myeloid leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol 22: 395-407,
2009.
18. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al. Dasatinib versus imatinib in newly
diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 362:2260-70,
2010.
19. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al. Nilotinib versus imatinib for newly
diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 362:2251-9, 2010.
20. O’Hare T, Deininger MW, Eide CA, Clackson T, Druker BJ. Targeting the BCRABL signaling pathway in therapy-resistant Philadelphia chromosome-positive
leukemia. Clin Cancer Res. 2011;17:212-21.
Download

HematoLog - Türk Hematoloji Derneği