TÜRK HEMATOLOJ‹ DERNE∕‹
HematoLog
2012: 2
■
1
Dr. Murat O. Arcasoy
Duke University, School of Medicine,
Hematology-Medical Oncology,
Durham, North Carolina, USA
e-posta: [email protected]
Tel: 0919 668 53 50
Anahtar Sözcükler
Miyeloproliferatif kanser, sitokin, JAK2, kinaz inhibitoru
KRON‹K M‹YELOPROL‹FERAT‹F HASTALIKLARIN
SINIFLAMASI
Kronik miyeloproliferatif hastalıklar (KMH), kemik iliğindeki mültipotansiyel hematopoetik kök ve progenitör hücrelerde ortaya çıkan genetik
mütasyonlar dolayısıyla hücre yapımının anormal bir şekilde artması ve
periferik kanda olgun hücrelerin sayısında kalıcı ve ilerleyen bir artış ile
dikkati çekerler. KMH terimi ilk kez 1951 senesinde William Damashek
tarafından öne sürülmüş olup, birbirine klinik ve biyolojik benzerlikleri
olan dört klasik miyeloproliferatif hastalığı ‒ polisitemia vera (PV), esansiyel trombositoz (ET), primer miyelofibroz (PMF) ve kronik miyeloid lösemiyi
(KML) ‒ tarif etmek icin kullanılmıştır (1). Daha ender görülen kronik nötrofilik lösemi, kronik eosinofilik lösemi, sistemik mastositoz, atipik KML
gibi hastalıklar daha sonradan KMH kapsamına alınmıştır (2). Ayrıca, hem
miyeloproliferatif ve hem de miyelodisplastik sendrom (MDS) bulgularının görüldüğü kronik miyelomonositik lösemi (KMML) gibi hastalıklar ve
spesifik moleküler defektlerin görüldüğü hipereosinofilik sendromlar da
KMH’lar ile yakından ilişkilidir.
Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) 2008 miyeloid kanserler sınıflamasına
göre, KMH terimi kronik miyeloproliferatif “kanserler” (KMK) terimi ile
değiştirilmiştir (Tablo 1) (3,4). Ayrıca, mastositoz KMK kapsamına alınmış
ve kronik eosinofilik lösemi (KEL), altta yatan spesifik moleküler defekt
(BCR-ABL1, PDGFRA, PDGFRB, veya FGFR1) bulunmaması şartıyla, KMH’lar
içine dahil edilmiştir. BCR-ABL1-negatif KMH’lar gurubu düşünüldüğünde,
BCR-ABL1-pozitif KML dışındaki PV, ET, PMF’u ve klasik olmayan diğer
KMH’ları kapsar. DSÖ 2008’e göre, PV, ET ve PMF tanısı için JAK2 ve ben1
2
HematoLog
2012: 2● 1
zeri aktive edici mutasyonlar (trombopoetin reseptörü MPL mütasyonu)
kullanılmış, kemik iliği morfolojik bulguları tanı ölçütleri içinde ağırlık
kazanmış ve ET tanısı için trombosit sayısı ≥450,000’e indirilmiştir (3).
DSÖ 2001 ve 2008 sınıflamalarına göre PV, ET and PMF tanısı için öne
sürülen tanı ölçütleri daha sonradan eleştiri görmüştür (5). Örneğin, PV
tanısında ve ET ile ayırıcı tanısında eritrositozun ölçülmesi ve gösterilmesi için DSÖ’nün öngördüğü gibi hemoglobin değerleri değil, mümkünse
kırmızı kan hücresi kitlesi ve plazma volümü ölçülmesi gerektiği vurgulanmıştır (6-8). Tartışılan diğer bir konu da ET ve pre-fibrotik PMF ayırıcı
tanısının komplex hematopatolojik ve morfolojik ölçütlere bağlı olarak
güvenilir ve tekrarlanabilir bir şekilde farklı hematopatologlar tarafindan
prospektif olarak uygunlanabilmesidir (5,9-12). Bazı retrospektif çalışmalarda prognoz açısından erken pre-fibrotik PMF ve ET ayırıcı tanısının
önemli olabileceği gösterilmiştir (13,14). Son olarak, DSÖ sınıflandırmasına göre KML hızlanmış ve blast fazı tanımlamasının imatinib tedavisi
devrinde yeniden değerlendirilmesinin gerektiği vurgulanmıştır (3,15,16).
Hemen bütün KMH’lar, kemik iliğindeki mültipotansiyel hematopoetik
kök hücreleri ve progenitörlerin klonal ve malin proliferasyonu sonucunda eritroid, miyeloid ve/veya megakaryositik hücrelerin progresif olarak
birikmesi ve periferik kan elemanlarının hastalığın tipine bağlı olarak artışı
ile seyrederler (17). Genelde, hematopoetik sitokinlere bağımlı olmadan
veya aşırı sitokin duyarlılığı nedeniyle normal regülasyon mekanizmaları
dışında kalarak her üç hücre dizisinde altta yatan hastalığa bağlı olarak
persistan bir artış görülebilir. KMH’ın çoğunda sitoplazmik veya reseptör protein tirozin kinazlarda translokasyon veya mütasyona bağlı olarak
intrasellüler sinyal molekülleri aktive olur ve anormal proliferasyona yol
açar (18). Örneğin bu artış, PV’de dominan ve spesifik bir eritrositoz, ve
ET’de non-spesifik izole trombositoz görülmesine yol açar. PV, ET ve PMF
hastalıklarına neden olan spesifik mütasyonlar henüz tanımlanmamıştır. KML’de ise spesifik olarak görülen Philadelphia kromozomu, t(9;22)
(q34;q11) translokasyonu ve BCR-ABL1 füzyonu nedeniyle ABL1 tirozin
kinazının aktivasyonuna ve hastalığın bütün klinik ve laboratuvar bulgularına yol açar.
BCR-ABL1-negatif olgularda JAK2-V617F mütasyonunun 2005 yılında
keşfi ile beraber, JAK2 geninin 14’üncü eksonunda görülen bu mütasyonun her üç klasik KMH’da görülebildiği ‒ PV’de %95, ET ve PMF’de ~%50
‒ortaya çıkmıştır. Böylece, JAK2-V617F’nin, KMH şüphesi ile değerlendirilen olgularda altta yatan bir KMH göstergesi olduğu, fakat spesifik bir hastalığın tanısını tek başına koymadığı anlaşılmıştır. PV düşünülen olgularda
JAK2-V617F negatif ise, JAK2 ekson 12 mütasyonu %3 oranında görülebilir. ET ve PMF düşünülen olgularda, JAK2-V617F mütasyonu negatif
ise MPL-W515L/K mütasyonu %5 oranında pozitif olabilir. Bu mütasyonlar
hem periferik kanda nötrofillerde hem de kemik iliği hücrelerinde DNA
veya RNA düzeyinde araştırılabilir.
KRON‹K M‹YELOPROL‹FERAT‹F HASTALIKLARIN SINIFLAMASI
BCR-ABL1 mütasyonunun KML’ye neden olduğunun bilinmesi ve bu
mütasyonu hedefleyen tirozin kinaz inhibitoru (TKI) imatinib ve diğer
TKI’lerinin bu hastalığı hematolojik, sitogenetik ve moleküler remisyon
halinde kontrol edebilmesi, BCR-ABL1-negatif KMH’larda benzer bir moleküler defektin araştırılmasına yol açmıştır. JAK2 mütasyonlarının hastalığı tek başına başlatan mütasyonlar olmadığı ortaya çıkmıştır. Aynı JAK2
mütasyonunun değişik fenotipi olan kronik miyeloid kanserlerde (PV, ET
ve PMF) bulunabilmesi ve ailevi KMH olgularında JAK2 mütasyonunun her
zaman bulunmaması, diğer hastalık başlatıcı mütasyonlar olduğuna işaret
eder. JAK2 mütasyonlarının miyeloproliferasyona yol açma mekanizmaları
ve sinyal fonksiyonları henüz çalışma altındadır (19). JAK2 ve MPL dışında,
BCR-ABL1-negatif KMH’larda, TET2 (20), LNK (21), IDH1/IDH2, ASXL1,
EZH2, CBL, IKZF1, ve DNMT3A genlerinde mütasyonlar bulunmuştur (22).
KMH’larda FDA’dan onay almış ruxolitinib gibi yeni TKI tedavileri, daha
Tablo 1
■
Miyeloid Kanserler
Dünya Sa¤l›k Örgütü (DSÖ) 2008 s›n›fland›rmas› (3,4)
Kronik miyeloproliferatif hastalıklar/kanserler (KMH)
Kronik miyeloid lösemi BCR-ABL 1 pozitif (KML)
Polisitemia vera (PV)
Esansiyel trombositoz (ET)
Primer miyelofibroz (PMF)
Kronik nötrofilik lösemi (KNL)
Kronik eosinofilik lösemi ‒ sınıflandırılmamış (KEL)
Mastositoz
KMH ‒ sınıflandırılamamış
Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
Refrakter sitopeni - tek hücre dizisinde
Refrakter anemi - halka sideroblastlı
Refrakter sitopeni - mültidizi displazili
Refrakter anemi - artmış blastlı
MDS – izole del (5q)
MDS ‒ çocuklukta
MDS ‒ sınıflandırılamamış
MDS/KMH
Kronik miyelomonositik lösemi (KMML)
Atipik kronik miyeloid lösemi – BCR-ABL 1 negatif
Juvenil miyelomonositik lösemi (JMML)
MDS/KMH - sınıflandırılamamış
Refrakter anemi - halka sideroblast ve trombositozlu
Eosinofili ile seyreden miyeloid ve lenfoid kanserler
PDGFRA defektli miyeloid ve lenfoid kanserler
PDGFRB defektli miyeloid kanserler
FGFR1 defektli miyeloid ve lenfoid kanserler
Akut miyeloid lösemi ve ilişkili miyeloid kanserler
3
HematoLog
4
2012: 2● 1
çok JAK inhibisyonu üzerine eğilmiştir (23). KMH’ların klinik, laboratuvar
ve moleküler olarak daha da etkin şekilde sınıflandırılması ve hastalıkların moleküler mekanizmalarının daha detaylı bir şekilde anlaşılması yeni
tedavi hedeflerinin geliştirilmesini sağlayacaktır (24).
Kaynaklar
1. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood.
1951; 6:372-375.
2. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Proposals and rationale for revision of the
World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential
thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc
international expert panel. Blood. 2007; 110:1092-1097.
3. Swerdlow SH, Campo, E., Harris N.L., Jaffe E.S., Pileri S.A., Stein H., Thiele J.,
Vardiman J.W. (Eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and
Lymphoid Tissues. Lyon: International Agency for Research on Cancer (IARC);
2008.
4. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World Health
Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia:
rationale and important changes. Blood. 2009; 114:937-951.
5. Spivak JL, Silver RT. The revised World Health Organization diagnostic criteria
for polycythemia vera, essential thrombocytosis, and primary myelofibrosis: an
alternative proposal. Blood. 2008; 112:231-239.
6. Johansson PL, Safai-Kutti S, Kutti J. An elevated venous haemoglobin
concentration cannot be used as a surrogate marker for absolute erythrocytosis:
a study of patients with polycythaemia vera and apparent polycythaemia. Br J
Haematol. 2005; 129:701-705.
7. Turkington RC, Arnold EC, Percy MJ, Ranaghan LA, Cuthbert RJ, McMullin MF.
Comparison of diagnostic criteria for polycythaemia vera. Hematology. 2007;
12:123-130.
8. Cassinat B, Laguillier C, Gardin C, et al. Classification of myeloproliferative
disorders in the JAK2 era: is there a role for red cell mass? Leukemia. 2008;
22:452-453.
9. Thiele J, Kvasnicka HM, Zankovich R, Diehl V. Relevance of bone marrow features
in the differential diagnosis between essential thrombocythemia and early stage
idiopathic myelofibrosis. Haematologica. 2000; 85:1126-1134.
10.Thiele J, Kvasnicka HM, Facchetti F, Franco V, van der Walt J, Orazi A. European
consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity.
Haematologica. 2005; 90:1128-1132.
11.Gianelli U, Vener C, Raviele PR, et al. Essential thrombocythemia or chronic
idiopathic myelofibrosis? A single-center study based on hematopoietic bone
marrow histology. Leuk Lymphoma. 2006; 47:1774-1781.
12.Wilkins BS, Erber WN, Bareford D, et al. Bone marrow pathology in essential
thrombocythemia: interobserver reliability and utility for identifying disease
subtypes. Blood. 2008;111:60-70.
13.Kvasnicka HM, Thiele J. Prodromal myeloproliferative neoplasms: the 2008 WHO
classification. Am J Hematol. 2009; 85:62-69.
KRON‹K M‹YELOPROL‹FERAT‹F HASTALIKLARIN SINIFLAMASI
14.Barbui T, Thiele J, Passamonti F, et al. Survival and disease progression in
essential thrombocythemia are significantly influenced by accurate morphologic
diagnosis: an international study. J Clin Oncol. 2011; 29:3179-3184.
15.Cortes JE, Talpaz M, O’Brien S, et al. Staging of chronic myeloid leukemia in the
imatinib era: an evaluation of the World Health Organization proposal. Cancer.
2006; 106:1306-1315.
16.Yin CC, Medeiros LJ, Bueso-Ramos CE. Recent advances in the diagnosis and
classification of myeloid neoplasms--comments on the 2008 WHO classification.
Int J Lab Hematol. 2010; 32:461-476.
17.Tefferi A, Vainchenker W. Myeloproliferative neoplasms: molecular
pathophysiology, essential clinical understanding, and treatment strategies. J
Clin Oncol. 2011; 29:573-582.
18.Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, Bernard OA. New mutations
and pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2011; prepublished
online.
19.Ungureanu D, Wu J, Pekkala T, et al. The pseudokinase domain of JAK2 is a dualspecificity protein kinase that negatively regulates cytokine signaling. Nat Struct
Mol Biol. 2011.
20.Holmfeldt L, Mullighan CG. The Role of TET2 in Hematologic Neoplasms. Cancer
Cell. 2011;20:1-2.
21.Lasho TL, Pardanani A, Tefferi A. LNK mutations in JAK2 mutation-negative
erythrocytosis. N Engl J Med. 2010; 363:1189-1190.
22.Tefferi A. Mutations galore in myeloproliferative neoplasms: Would the real
Spartacus please stand up? Leukemia. 2011; 25:1059-1063.
23.Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, et al. Safety and efficacy of INCB018424, a
JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. N Engl J Med. 2010; 363:1117-1127.
24.Barbui T, Barosi G, Birgegard G, et al. Philadelphia-negative classical
myeloproliferative
neoplasms:
critical
concepts
and
management
recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2011; 29:761-770.
5
Download

2014-2015 taekwondo gençler niğde grubu