TÜRK HEMATOLOJ‹ DERNE∕‹
HematoLog
2012: 2
■
1
Dr. Meliha Nalçac›
İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Hematoloji Bilim Dalı, Çapa, İstanbul
e-posta: [email protected]
Tel: 0212 414 20 05-31900
Anahtar Sözcükler
Ring sideroblast, trombositoz, refrakter anemi, JAK 2, RARS-T
TROMBOS‹TOZUN EL‹K ETT‹∕‹ R‹NG
S‹DEROBLASTLI REFRAKTER ANEM‹
ÖZET
Dünya Sağlık Örgütü 2001 yılında hematopoetik neoplazmları sınıflandırmış, daha sonra 2008’de bu sınıflama yeniden düzenlenmiştir. Bu sınıflamalarda yer alan miyelodisplastik sendrom/miyeloproliferatif neoplazm
grubunda alt grup olarak sınıflanamayan miyelodisplastik sendrom/miyeloproliferatif neoplazm kavramı ortaya konmuştur (1,2). Sınıflanamayan
miyelodisplastik sendrom/miyeloproliferatif neoplazm kavramı içinde hem
sideroblast artışı hem de devamlı yüksek trombosit sayısı olduğu saptanan
az sayıda hastanın içine alındığı nadir görülen farklı bir tanısal kategori
tanımlanmıştır. Trombositozun eşlik ettiği ring sideroblastlı refrakter
anemi tanısı konan bu hastalarda son yıllarda esansiyel trombositemiye
benzer oranda JAK2 ve MPL mutasyonları saptanmıştır (1). Bu hastaların
miyeloproliferatif neoplazi olmaktan çok sınıflanamayan miyelodisplastik
sendrom/miyeloproliferatif neoplazmlar içinde bir ara sendrom olduğu
kabul edilmektedir (1). Trombositozun eşlik ettiği ring sideroblastlı refrakter anemi insidensi bilinmeyen, muhtemelen nadir görülen bir hastalıktır
(3).
Dünya Sağlık Örgütü 2008 ölçütlerine göre trombositoz (450000/mm3 ün
üzerinde) olan bir hastada, kemik iliğinde % 15 ve üzerinde ring sideroblast olması, kemik iliğinde blast oranının % 5’in altında bulunması ve
kemik iliğinde esansiyel trombositemiye benzer şekilde değişken morfolojili megakaryositik proliferasyonun saptanması trombositozun eşlik ettiği
ring sideroblastlı refrakter anemi (RARS-T) tanısı için gereklidir (3).
132
TROMBOS‹TOZUN EL‹K ETT‹∕‹ R‹NG S‹DEROBLASTLI REFRAKTER ANEM‹
JAK2 mutasyonu olan RARS-T’li olgularda prognozun daha iyi olduğu
bilinmektedir (1,3,4). Hastanın sitopenilerini artırmayacak şekilde esansiyel trombositemiye benzer tedaviler önerilmektedir (1,5).
TANIMLAMA
Miyeloid neoplazmlar içinde yer alan miyelodisplastik sendromlar (MDS)
inefektif hematopoez ve periferik sitopenilerle karakterize bir grup
hastalığı içerirken miyeloproliferatif neoplazmlar (MPN) ise, tipik olarak
olgun kan hücrelerinin aşırı yapımı ile tanımlanmaktadır. (1,2). MDS ve
MPN farklı hastalık grupları olarak belirlenmesine rağmen bazı ara olguların varlığı arada kesin sınırlar olmadığını ortaya koymaktadır. Hem MDS
hem MPN bulgularına sahip bu olguları sınıflandırmak zor olmaktadır (1).
Kombine sitopeni ve sitozlarla karakterize bu hastalıklarda kemik iliği hem
MDS benzeri inefektif, hem MPN benzeri efektif hematopoezden dolayı
hipersellülerdir (3).
Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) yaptığı sınıflamada MDS ve MPN arasında yer
alan MDS/MPN grubunu tanımlamıştır. Bu grupta klinik bulgular MDS ye
benzer şekilde displazili sitopeni veya MPN ye benzer şekilde organomegalili sitoz ya da her iki gruba benzer bulgular gösteren bir klinik tablo
şeklinde olabilir (3). MDS/MPN grubunda 4 subtip yer almaktadır. Bunlar
kronik miyelomonositer lösemi, jüvenil miyelomonositer lösemi, bcr-abl
negatif atipik kronik miyeloid lösemi ve sınıflandırılamayan MDS/MPN
başlığı altında sıralanmaktadır. Sınıflanamayan MDS/MPN grubu içinde yer
alan trombositozun eşlik ettiği ring sideroblastlı refrakter anemi moleküler ve klinik düzeyde hem miyelodisplastik hem de miyeloproliferatif özellikler taşıyan, miyeloid neoplazm olarak kabul edilmiş bir antitedir (2-8).
RARS-T ilk kez 2001’de sınıflanamayan MDS/MPN grubu içinde bir ara
sendrom olarak bildirilmiştir. 2006 yılından beri JAK2 ve MPL mutasyonlarının RARS-T olgularının bir çoğunda pozitif bulunduğu bildirilmektedir
(1,6). JAK2 ve MPL mutasyonları, RARS-T ve esansiyel trombositozda (ET)
benzer sıklıkta bulunmaktadır (1).
Bu iki hastalığın benzer yönleri değerlendirilirken sideroblastik anemi ve
ET tanılarının RARS-T ile ilişkisinin tarihçesini de gözden geçirmek gerekebilir. Epstein ve Godel tarafından 1934’de bildirilen trombositozlu, splenomegalisi olan, tekrarlayıcı deri ve mukoza kanamaları tanımlayan hasta
bildirilmiş ilk ET olgusu olarak kabul edilmektedir (1). Dameshek 1951’de
kronik miyeloproliferatif hastalık kavramını tarif etmiştir (7). Björkman
tarafından 1956’da bildirilen kemik iliğinde sideroblastların bulunduğu
idiopatik anemili 4 hasta bugün ring sideroblastlı refrakter anemi (RARS)
tanısı ile değerlendirdiğimiz hastalar için ilk örneklerdir. Bu grup hastalar
1982’de FAB sınıflamasına göre MDS olarak sınıflandırılmıştır (1). Trombositozu olan idiopatik sideroblastik anemili hastaların 1977’de yapılan
bir çalışma ile lösemik progresyon riski daha düşük olan daha iyi prog-
133
HematoLog
134
2012: 2● 1
nozlu hastalar olduğu gösterilmiştir (9). Gupta ve arkadaşları 1999’da MDS
olguları içinde trombositozun RARS tanılı hasta grubunda daha sık olarak
saptandığını, bu hastaların % 10-20’sinde trombositoz olduğu bildirmişlerdir (1,10,11). RARS-T 2001’de DSÖ sınıflaması içinde bir provizyonel
antite olarak yer almıştır (1,12). Tek dizide displazili edinsel sideroblastik
anemi (DSÖ ye göre RARS) klonal bir kök hücre hastalığıdır. RARS eritroid
displazi, mitokondrial ferritinin birikimi, eritrosit olgunlaşmasında defekt
ve anemi ile kendini gösterir. Bu hastaların bir kısmında aynı zamanda
trombositozda saptandığı için 2001 yılından beri bu hastalar RARS-T grubu
altında sınıflanmıştır. Klinik olarak RARS-T hem RARS ve ET bulguları hem
de miyelofibrozdaki bazı özellikleri gösterirler (13). RARS-T de bir klonal
hastalık olarak kabul edilmektedir (2).
ET yıllık insidensi 100 binde 0.59-2.53 arasında, MDS insidensi yılda 100
binde 12,6’dır. RARS olguları ise MDS olgularının % 10-15’i kadar olup
RARS insidensi yılda 100 binde 2 den fazla değildir. RARS-T insidensi bilinmemektedir. FAB sınıflamasına göre MDS hastalarının % 0.7’sinin RARS-T
tanılı hastalar olduğu düşünülmektedir. Tanı sırasında median yaş 7. dekat
olup, cinsiyet farklılığı mevcut değildir (3).
Trombositozun eşlik ettiği ring sideroblastlı refrakter anemi olgularının
esansiyel trombositozun ya da ring sideroblastlı refrakter aneminin bir
formu olup olmadığı veya ayrı bir hastalık olup olmadığı tartışma konusu
olmuştur (1,3). MDS inefektif hematopoeze bağlı sitopenilerle karakterizedir. Defektli eritropoez hipoproliferatif/suprese veya hiperproliferatif/
inefektif form şeklinde olabilir. Hipoproliferatif eritropoez kemik iliğinde
eritroid prekürsörlerin azalması ile karakterize olup, ileri evre MDS, hipoplastik MDS, bazı 5 q eksikliği olguları ve ileri derecede kemik iliği fibrozu
olan MDS li hastalarda görülür. İnefektif hiperproliferatif eritropoez ilikte
eritrosit haline olgunlaşamadan intramedüller apopitoza uğrayan eritroblastların artmış bulunması ile karakterizedir. Bu tip eritropoez tipik olarak
RARS da görülür, aynı zamanda RA nin bir alt tipinde ve bazen orta derecede blast artışı ile giden RAEB olgularında görülür (13).
TANI ÖLÇÜTLER‹
RARS-T 2001 DSÖ sınıflaması ile MDS ve MPN bulguları gösteren ancak
her iki gruba da tamamen yerleştirilemeyen bir hastalık olarak tanımlanmıştır. DSÖ 2001’de trombosit sayısının uzun süreli olarak 600000/mm3
ün üzerinde olması, kemik iliğinde ise ring sideroblast oranının % 15 ve
üzerinde bulunması, blast oranının % 5’in altında saptanması ve ET ye
benzer yapıda megakaryositik proliferasyon olması durumunu RARS-T
olarak tanımlanmıştır (1,14). Bu tanı için aynı zamanda bcr-abl negatifliği
bulunması ve trombositozla birlikte olduğu bilinen 3. kromozom ve 5.
kromozom anormalliklerinin de olmaması gereklidir (1,3).
TROMBOS‹TOZUN EL‹K ETT‹∕‹ R‹NG S‹DEROBLASTLI REFRAKTER ANEM‹
Patolog Shaw 2005’de trombositozlu ring sideroblastlar (RST) kavramını
ortaya atmış ve gerekli tanısal ölçütleri yeniden düzenlemiştir. RST tanısı
için gerekli bulunan bu ölçütler 6 aydan uzun süreli 500 bin/mm3’ün üzerinde trombositoz varlığı, kemik iliğinde %15 ve üzerinde ring sideroblast bulunması ve konvansiyonel tetkiklerle normal sitogenetik bulgular
saptanması şeklinde sıralanmaktadır. Tanı için trombositoz yapan diğer
nedenler ve alkolizm gibi ring sideroblast yapan nedenler dışlanmalıdır
(1,3,8,11). Shaw ölçütlerine göre ayrıca kemik iliğinde blast % 3’ün altında
olmalı, periferik kanda blast bulunmamalıdır. Burada anemiden söz edilmediği için RST ile RARS-T eşdeğer değildir. Anemi önemli bir farktır. RST
de erken evrede hemoglobinin normal olabileceği unutulmamalıdır (1,11).
Dünya Sağlık Örgütü 2008’de yaptığı sınıflamada da RARS-T nin bir provizyonel antite olarak kabul edilmesinin devamına karar vermiş, ancak tanı
ölçütleri içinde yer alan trombosit sayısını 600,000/mm3’den 450,000/
mm3’e indirmiştir (3,6). Buna göre provizyonel antite olarak kabul edilen
RARS-T için tanı ölçütleri periferik kan bulguları ve kemik iliği bulguları
şeklinde ikiye ayrılmıştır. Periferik kan bulguları uzun süreli 450,000/mm3
ve üzerinde trombosit sayısı olması, refrakter anemi bulunması, dolaşan
blast yokluğu, kemik iliği bulguları ise kemik iliğinde % 15 ve üzerinde
ring sideroblast olması, diseritropoezli inefektif eritroid proliferasyon,
büyük atipik megakaryosit proliferasyonu ve % 5’den az blast olması şeklinde sıralanmıştır (3,6).
Kemik iliğinde ring sideroblast varlığı anormal eritropoezi gösteren önemli
bir tanı ölçütüdür (15). Ring sideroblast demir yüklü mitokondrilerin Prusya
mavisi ile boyanarak gösterilebilir hale geldiği eritroblastlardır. Ring sideroblast eritroblast nükleusunun en az 1/3’ünü çevreleyecek şekilde ve en
az 5 siderotik granül içeren eritroblast olarak tanımlanmaktadır (2,16).
JAK2 VE MPL MUTASYONLARI
JAK2-V617F hematopoetik hücrelerde ortaya çıkan bir somatik mutasyondur. Bu nokta mutasyonu JAK2 tirozin kinazın konstitütif aktivasyonuna ve
STAT5’in fosforilasyonuna yol açar. JAK2 V617F kinaz ekspresyonu in vitro
büyüme faktöründen bağımsız hücre çoğalmasına neden olur (8,17). JAK2
mutasyonu bcr-abl negatif MPN’lerin önemli bir kısmında saptanabilmektedir (1,8,17). Somatik JAK2 mutasyonu ET ve primer miyelofibrozda (PMF)
olguların yarısında, polisitemia verada (PV) ise, hemen hemen hepsinde
pozitif bulunmaktadır (1,4,17). RARS-T olgularında ise olguların % 31-100
ünde, ET ye benzer şekilde ortalama % 58’lik oranda JAK 2 pozitifliği saptanmıştır (1,3,10,12,14,15,18,19). JAK2 pozitif olan RARS-T olgularında
prognozun daha iyi olduğu bilinmektedir (1,3, 4,14). RARS- T olgularında
bu mutasyonun varlığında 5 yıllık sürvi % 86 iken, wild tip JAK de % 62’dir
(1). RARS-T tanılı hastalarda JAK2 mutasyonuna göre daha az sıklıkta MPL
W515L mutasyonları da saptanmaktadır (3,7). MPL geninin trombopoetin
reseptörünü kodladığı bilinmektedir (1).
135
HematoLog
136
2012: 2● 1
RARS-T de diğer MDS/MPN subtiplerinde olduğu gibi spesifik bir sitogenetik veya moleküler genetik bulgu bildirilmemiştir. Olguların %10-25’inde
spesifik olmayan sitogenetik anormallikler saptanmaktadır (3).
PROGNOZ VE TEDAV‹
RARS-T tanılı hastaların yaşam süresi ET’ye benzer şekilde olup, RARS
tanılı hastalara göre daha iyidir (2,6, 20). Prognozu benzer iki hastalık olan
ET ve RARS-T de kemik iliği morfolojisi benzerdir. ET’li hastalarda tespit
edildiği bilinen iki nokta mutasyonu JAK2 ve MPL mutasyonları RARS-T’de
de aynı sıklıkta bulunur. ET ve RARS-T arasındaki fark RARS-T da ring
sideroblastların kemik iliğinde % 15 ve üzerinde olmasıdır (1). JAK2 mutasyonu RARS-T’de prognozu etkileyebilir, fakat ring sideroblast olmasının
MDS de kendi başına prognoz üzerine etkisi yoktur (1).
Tedavi konusunda belirli bir fikir birliği mevcut değildir. Anemi ve nötropeni için destek tedavisi önerilirken, trombositoz nedeniyle aspirin tedavisi
yapılmasının ve sitoredüktif tedavi uygulanmasının gerekli olup olmadığı
açık değildir. Sitoredüktif tedavi anemiyi artırabilir (1,5). Bu hastalarda
trombohemorajik komplikasyon riski bilinmemektedir (1,13,20). PDGFRB
rearranjmanı olan MDS/MPN tanılı hastalarda imatinib kullanımı FDA
tarafından önerilmektedir. JAK2 pozitif olan venöz trombozlu bir RARS-T
olgusunda imatinib tedavisi ile parsiyel cevap elde edildiği bildirilmiştir (1).
Transfüzyona bağımlı 2 RARS-T olgusunda lenalidomid tedavisi ile transfüzyon bağımlılığının ortadan kalktığı ve hastalardan birinde JAK 2 kaybı
ile tam moleküler remisyon elde edildiği görülmüştür (5).
Kaynaklar
1. Wardrop D, Steensma DP. Is refractory anaemia with ring sideroblasts and
thrombocytosis (RARS-T) a necessary or useful diagnostic category. Br J
Haematol 2009; 144: 809-817
2. Luca M, Della Porta MG, Pietra D, Boveri E, Pellagatti A, Galli A et al. Molecular
and clinical features of refractory anemia with sideroblasts associated with
marked thrombocytosis Blood 2009; 114: 3538-3545
3. Hall J, Foucar K. Diagnosing myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm:
laboratory testing strategies to exclude other disorders. Int Jnl Lab Hem. 2010;
32: 559-571
4. Schmitt-Graeff AH, Teo SS, Olschewsk M, Schaub F, Haxelmans S,Kirn A et
al. JAK2 mutation status identifies subtypes of refractory anemia with ringed
sideroblasts associated with marked thrombocytosis. Haematologica. 2008; 93:
34-40
5. Huls G, Mulder AB, Rosati S,van de Loosdrecht AA, Vellenga E, de Wolf JT. Efficacy
of single agent lenalidomide in patients with JAK2 mutated refractory anemia
with sideroblasts and thrombocytosis. Blood 2010; 1162: 180
6. Vardiman JW, Thiele JT, Arber DA, Brunning RD, Borowitz MJ, Porvit A et al.
The 2008 revision of thje World health Organization classification of myeloid
neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009;
114: 937-951
TROMBOS‹TOZUN EL‹K ETT‹∕‹ R‹NG S‹DEROBLASTLI REFRAKTER ANEM‹
7. Tefferi A, Thiele J, Vardiman JW. The 2008 World Health Organization
Classification System for myeloproliferative neoplasms. Cancer. 2009; 115:
3842-3847
8. Renneville A, Quesnel B, Charpentier A, Terriou L, Crinquette A, Lai J-L et al.
High occurrence of JAK 2 V617F mutation in refractory anemia with ringed
sideroblasts associated with marked thrombocytosis.
Leukemia. 2006;
20:2067-2070
9. Streeter RR, Presant CA, Reinhard E. Prognostic significance of thrombocytosis
in idiopathic sideroblastic anemia. Blood 1977; 50: 427-432
10.Boissinot M, Garand R, Hamidou M, Hermouet S. The JAK2-V617F mutation
and essential thrombocytemia features in a subset of patients with refractory
anemia with ring sideroblasts (RARS). Blood 2006; 108: 1781-1782
11.Shaw GR. Ringed sideroblasts with thrombocytosis: an uncommon mixed
myelodysplastic/ myeloproliferative disease in older adults. Br J Haematl 2005;
131: 180-184
12.Gurevich I, Luthra R, Konoplew SN, Yin CC, Medeiros LJ, Lin P. Refractory anemia
with ring sideroblasts associated with marked thrombocytosis: a mixed group
exhibiting a spectrum of morphologic findings. Am J Clin Pathol 2011; 135:
398-403
13.Hellström-Lindberg E, Cazzola M. The role of JAK2 mutations in RARS and other
MDS. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008; 52-59
14.Gattermann N, Billiet J, Kronenwelt R, Zipperer E, germing U, Nollet F et al.
High frequency of the JAK2 V617F mutation in patients with thrombocytosis
and ringed sideroblasts more than 15% considered as MDS/MPD, unclassifiable.
Blood 2007; 109: 1334-1335
15.Steensma DP, Tefferi A. JAK2 V617F and ringed sideroblasts: nonnecessarily
RARS-T. Blood. 2008; 111: 1748
16.Mufti GJ, BennettJM, Goasguen J, Bain BJ, Baumann I, Brunning R et al. Diagnosis
and classification of myelodysplastic syndrome: International Working Group on
morphology of myelodysplastic syndrome consensus proposals for the definition
and enumeration of myeloblasts and ring sideroblasts. Haematologica. 2008;
93;1712-1717
17.Jekarl DW, Han SB, Kim M, Lim J, Oh EJ, Kim Y et al. JAK2 V617F mutation in
myelodysplastic syndrome, myelodsyplastic syndrome/myeloproliferative
neoplasm, unclassifiable, refractory anemia with ring sideroblasts with
thrombocytosis and acute myeloid leukemia Korean J Hematol 2010; 45: 46-50
18.Remacha AF. Occurrence of the JAK2 V617F mutation in the WHO provisional
entity: myelodysplastic/myeloproliferative disease, unclassifiable- refractory
anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis.
Haematologica. 2006; 91:719-720
19.Flach J, Dicker F, Schninger S, Kohlmann A, Haferlach T, Haferlach C. Mutations
of JAK2 and TET2 but not CBL are detectable in a high portion of patients with
refractory anemia with ringed sideroblasts and thrombocytosis. Haematologica.
2010; 95: 518-519
20.Bang SM: Is RARS-T a new disease entity or a subtype of RARS or ET? Korean J
Hematol. 2010; 45: 139-140
137
Download

HematoLog - Türk Hematoloji Derneği