TÜRK HEMATOLOJ‹ DERNE∕‹
HematoLog
2012: 2
■
1
Dr. Burhan Turgut
Namık Kemal Üniversitesi, Tıp Fakültesi,
İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji BD
e-posta: [email protected]
Tel: 0282 250 55 00
Anahtar Sözcükler
Hipereozinofilik sendrom, klonal eozinofili,
FIP1L1-PDGFRA, miyeloproliferatif neoplazm
H‹PEREOZ‹NOF‹L‹K SENDROMLAR
ÖZET
Sekonder eozinofili kategorisine sokulamayan ve sıklıkla hipereozinofilik
sendrom (HES) olarak adlandırılan primer hipereozinofililer, moleküler patogenezlerinin daha iyi anlaşılmasıyla beraber, klonal eozinofili ve
idiyopatik eozinofili kategorilerine ayrılarak incelenmektedir. İdiyopatik
eozinofili içinde değerlendirilen HES organ hasarı varlığı ile tanımlanmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü’nün sınıflandırmasında klonal eozinofili “eozinofilinin ve mutasyonların (PDGFR α/β veya FGFR1) eşlik ettiği
miyeloid/lenfoid neoplazmlar” ve “kronik eozinofilik lösemi-diğer şekilde
belirlenmemiş” kategorilerinden oluşmaktadır. Hipereozinofilide eozinofillerin yaptığı doku hasarı sonucu her sistemi etkileyen klinik bulgular
ortaya çıkabilmekte özellikle kardiovasküler sistemin etkilenmesi önemli
morbitide ve mortalite nedeni olabilmektedir. Primer eozinofilinin tanısal
yaklaşımında, çevresel kandan FIP1L1-PDGFRA gen füzyonunun taranması
ilk basamak test olmalıdır. Bu testin negatifliğinde, çok daha nadir rastlanılan ve genelde konvansiyonel sitogenetik ile de gösterilebilen diğer
mutasyonlar (PDGFRA’nın diğer genlerle füzyonları, FGFR1 ve PDGFRB
genlerindeki bozukluklar) araştırılmalıdır. Son olarak; çevresel kan lenfosit
fenotiplemesi/T hücre reseptör gen çalışmaları, lenfosit-variant hipereozinofili tanısı için yapılmalıdır. PDGFRA ve PDGFRB mutasyonlarında
imatinib genellikle etkilidir. FGFR1 mutasyonları ile ilişkili eozinofililer ise,
tirozin kinaz inhibitörlerine yanıtsızdırlar ve agresif bir klinik seyir gösterirler. HES’in ana tedavisi kortikosteroidlerdir. Hidroksiüre ve interferon-α
dirençli olgularda tedaviye eklenebilir.
81
82
HematoLog
2012: 2● 1
Sonuç olarak, altta yatan moleküler bozuklukların ortaya konulması ile
primer eozinofililer gün geçtikçe daha iyi anlaşılmakta ve tedavi edilebilmektedirler.
Tan›m, S›n›fland›rma ve Epidemiyoloji
Çevresel kanda eozinofil yüzdesi %3-5; mutlak sayısı 350-500/µL arasındadır (1). Çevresel kanda eozinofil artışını ifade eden eozinofili; hafif
(üst limit 1500/ µL), orta (1500-5000/µL arası) ve ağır olarak (>5000/µL)
derecelendirilerek incelenmektedir (1,2). Hipereozinofili terimi genellikle
1500/µL üzerindeki değerler için kullanılmaktadır (3). Eozinofili, nonhematolojik (sekonder veya reaktif) ve hematolojik (primer veya klonal)
bozukluklarda ortaya çıkabilir ve organ hasarına yol açma potansiyeli vardır. Eozinofilinin en sık sebepleri; helmintik parazit enfeksiyonları, atopik
ve alerjik hastalıklar ve ilaç yan etkileridir. Vaskülitler karsinomlar, T hücreli
nonHodgkin Lenfoma ve Hodgkin lenfomada da eozinofili sekonder olarak ortaya çıkabilmektedir (3). Pratikte yoğun tanısal araştırmaya rağmen
nedeni belirlenemeyen kronik eozinofili durumlarında hipereozinofilik
sendrom (HES)’lardan bahsedilir. Son yıllarda eozinofilik sendromların daha
iyi anlaşılmasıyla sekonder eozinofili kategorisine sokulamayan eozinofilik durumlar klonal ve idiyopatik kategorilerine ayrılarak incelenmektedir.
HES, daha dar anlamda, idiyopatik eozinofili içinde değerlendirilmektedir
(3). Organ hasarı yokluğunda HES terimi yerine idiyopatik eozinofili terimi
tercih edilmelidir (3). Çocuklarda, çok nadir olarak, doğumsal eozinofili
durumları olabileceği akılda bulundurulmalıdır.
HES insidensi iyi bilinmemektedir. “International Classification of Disease
for Oncology” sınıflandırmasının kullanıldığı “the Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) database”’ın 2001 ile 2005 arası verilerinden
HES insidensi 100.000’de 0,036 olarak belirlenmiştir (4). Yine aynı verilerden erkek/kadın oranı 1,47, en sık görüldüğü yaşlar 65-74 arası olarak
belirlenmiştir (4). Mayo Klinik’te yapılan bir prevalans çalışmasında, primer
eozinofili hastalarının %14’ünde FIP1L1-PDGFRA tespit edilmiştir. Oysa
PDGFRB ve FGFR1 translokasyonları ileri derecede nadirdir. İlginç olarak,
nadir durumlar dışında, bütün bildirilen FIP1L1-PDGFRA ilişkili klonal
eozinofililer erkek hastalardır.
Klonal eozinofili, altta yatan miyeloid malignitenin histolojik, sitogenetik
veya moleküler bulgusunun varlığı ile idiyopatik eozinofiliden ayrılır (3).
Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)’nün Hematolojik Maligniteleri Sınıflandırma
Sistemi’nde klonal eozinofili için 2 ayrı alt kategori tanımlanmıştır (5);
1. Eozinofilinin ve mutasyonların (PDGFR α/β veya FGFR1) eşlik ettiği
miyeloid/lenfoid neoplazmlar.
2. Kronik eozinofilik lösemi, diğer şekilde belirlenmemiş
Klonal eozinofili ayrıca DSÖ tarafından tanı ölçütleri belirlenmiş diğer
miyeloid neoplazmlara (kronik miyeloid lösemi, miyelodisplastik send-
H‹PEREOZ‹NOF‹L‹K SENDROMLAR
romlar, kronik miyelomonositik lösemi, sistemik mastositoz gibi) da eşlik
edebilir.
Hipereozinofilik sendrom terimi, daha önce ifade edildiği gibi, sekonder
eozinofili dışındaki klonal ve idiyopatik eozinofili sendromlarını kapsayacak şekilde kullanılagelmektedir. Buna karşın HES’in güncel tanımı Tablo
1’de verilmiştir.
Klonal ve idiyopatik eozinofili arasında her zaman kesin bir ayrım yapmak
zordur. Bazı durumlarda HES tanısı alan bir hastada altta yatan miyeloid
bir neoplazm ortaya çıkabilir. Yine bazı HES olgularında eozinofil monoklonalitesi gösterilebilmekte ve DSÖ tarafından tanımlanan miyeloid neoplazmlara progresyon görülebilmektedir (6-8). Ayrıca, mutasyon analizi
yapılmayan dönemde HES olarak tanı konmuş hastalara, FIP1L1-PDFRApozitif klonal eozinofili tanısı sıklıkla konmaktadır (3). HES, hipereozinofili
derimi ile karıştırılmamalıdır; hipereozinofili basitçe 1500/µL’den yüksek
eozinofil sayısını ifade eder, organ hasarı şartı yoktur (3).
Hipereozinofiliye ba¤l› klinik bulgular
Halsizlik, bitkinlik, öksürük nefes darlığı, miyalji, anjioödem, rinit bulguları,
döküntü ve ateş hipereozinofiliye bağlı en çok ortaya çıkan semptomlardır
(9). Klonal eozinofili ve HES’de, eozinofiliye bağlı doku hasarı vardır. Bütün
organlar eozinofiliden etkilenebilir. Hipereozinofili hastalarının takibinde
en sık ortaya çıkan klinik bulgular dermatolojik tutuluma (%69) bağlıdır
(10). Daha sonra pulmoner (%44) ve gastrointestinal (%38) bulgular gelir
(10). Eozinofiliye bağlı kardiyomiyopati, %20 oranında bildirilmiştir (11).
İlerleyici kalp yetmezliği, eozinofilik organ hasarının en tipik örneğidir; çok
basamaklı patofizyolojik bir süreç sonucu gelişir. Eozinofillerin kardiak
dokuyu infiltrasyonu ve toksik maddelerin salınımı söz konusudur. Trombosit agregatları oluşumuna yol açan endokardial hasar mural trombus
oluşumuna ve emboli gelişimine yol açar. Daha sonraki evrede endokardial
fibrozis sonucu restriktif kardiyomyopati gelişebilir (12). Mural endokardial
trombozis ve fibrozis mitral ve triküspit kapakları etkileyerek yetmezliğe
yol açabilir (13). Pnömonit, dermatit, sinüzit, santral sinir sistemi tutulumu
veya periferik nöropati, gastrointestinal inflamasyon eozinofillerin doku
hasarı yapıcı etkisine bağlı olarak ortaya çıkabilir (3). Ayrıca, klonal eozinofili, genellikle sitopeni ve hepatosplenomegaliyle beraberdir (3).
Tablo 1
■
HES Tanı Ölçütleri (3)
1. En az 6 ay süreyle 1.500/µL veya daha yüksek eozinofil sayısı (eozinofil
düşürücü tedavi gerektiren semptomların varlığında bu süre geçerli olmaz)
2. Sekonder ve klonal eozinofilinin dışlanması
3. Organ tutulum bulgusu varlığı
4. Fenotipik olarak anormal ve/veya klonal T lenfositlerinin yokluğu
83
84
HematoLog
2012: 2● 1
Eozinofili değerlendirilirken hedef organ hasarını ortaya koyacak çalışmalar (tam kan sayımı, akciğer grafisi, ekokardiografi, serum troponin düzeyi,
solunum fonksiyon testleri, gastrointestinal endoskopi, deri biyopsisi,
sinüs grafisi, nörolojik sistemle ilgili görüntülemeler gibi) yapılmalıdır.
Serum troponin düzeyi artışının HES’li hastalarda kardiyomiopati ile ilişkili
olduğu gösterilmiştir (14).
Primer eozinofilide sitogenetik ve moleküler anormallikler
Primer eozinofilinin laboratuvar değerlendirmesine çevresel kanda FIP1L1PDGFRA gen füzyonunun taranması ile başlanmalıdır (RT-PCR veya FISH
ile). FIP1L1 ve PDGFRA genleri arasındaki bölge ile hidrid oluşturan FISH
probları kullanılarak, FIP1L1-PDGFA füzyonu oluşumuna yol açan, 4q12’de
800-kb uzunluğunda bir delesyonunun varlığı tespit edilebilir (15). Bu
delesyona uğrayan bölgede CHIC2 geni yerleştiği için yaygın olarak kullanılan bu teste CHIC2 için FISH testi ismi verilmektedir (16). Artmış serum
triptaz düzeyi FIP1L1-PDGFRA pozitif hastalık ile ilişkilidir; dolayısıyla
bu mutasyonun bakılamadığı durumlarda faydalı bir test olabilir (17).
FIP1L1-PDGFRA, histopatolojik olarak sistemik mastositoz tanısı konmuş
eozinofili ile karakterize olgularda da tespit edilebilmektedir (18). FIP1L1PDGFRA füzyonu ayrıca bazı eozinofili ile birlikte olan AML ve T-hücreli
lenfoblastik lösemi olgularında bildirilmiştir (19).
FIP1L1-PDGFRA füzyonu yokluğunda, primer eozinofililer ile ilişkili diğer
moleküler anormallikler (4q12➞ PDGFRA’nın FIP1L1 dışındaki diğer
genlerle füzyonu, 8p11-13➞ FGFR1 ve 5q31➞ PDGFRB) araştırılmalıdır.
FIP1L1-PDGFRA füzyonu konvansiyonel sitogenetik ile gösterilemezken
eozinofili ile ilişkili diğer anormalliklerin çoğu gösterilebilir (3). Çok nadir
olmasına rağmen (<%1) PDGFRB’deki değişikliklerin (5q31-33 etkilendiği
değişiklikler, en sıklıkla ETV6-PDGFRB füzyonu oluşumuna yol açan t(5;12),
sitogenetik olarak tanımlanmış CMML ve diğer miyeloid neoplazmlarda
(atipik KML, juvenil miyelomonositik lösemi, MDS/MPN gibi) varlığının
tespiti, imatinibe yanıtlılığı göstereceği için, oldukça kritiktir (20). FGFR1
genini etkileyen füzyonlarla ilişkili eozinofilik neoplazmlar, aynı şekilde
oldukça nadirdir. Bu olgularda, 8p11-13’i etkileyen translokasyonların
eozinofili ve miyeloid hiperplazi ile karakterize lenfoblastik lenfoma ilişkisi ilk olarak 1995’de tanımlanmıştır ve önceleri 8p11 miyeloproliferatif
sendrom veya kök hücre lösemi/lenfoma olarak adlandırılmıştır. Takiben
1998’de ZNF198-FGFR1 füzyon geni bir kaç grup tarafından keşfedilmiş
ve FGFR1’in başka füzyon eşleri de tanımlanmıştır (21-24).
Kronik eozinofilik lösemi, di¤er ekilde belirlenmemi
Primer eozinofili düşünülen bir olguda, PDGFRA/B veya FGFR1 genlerinde
değişimler yoksa buna karşın miyeloid bir malignitenin sitogenetik ve/
veya morfolojik bulguları varsa ve diğer miyeloid malignitelerden (DSÖ
tarafından tanımlanmış) biri olarak sınıflandırılamıyorsa, “kronik eozinofilik lösemi-diğer şekilde belirlenmemiş” (CEL-NOS) tanısı düşünülmelidir
H‹PEREOZ‹NOF‹L‹K SENDROMLAR
(3). CEL-NOS, HES’den nonspesifik klonal sitogenetik anormalliklerin varlığı veya blastlarda artışın (çevresel kanda >%2 veya kemik iliğinde >%5,
fakat her ikisinde <%20) gösterilmesi ile ayrılabilir (3).
Lenfosit - variant hipereozinofili
Lenfosit-variant hipereozinofili, anormal T hücre popülasyonunun artışı ile
karakterizedir (25). Anormal T hücre popülasyonu çevresel kan immünfenotiplemesi veya T hücre reseptör (TCR) geni değişikliklerini gösteren
çalışmalar ile gösterilebilir (3). Bu sendromda klonal ve reaktif süreçlerin
karışımı ile karakterize bir durum vardır. Durum klonaldir; çünkü anormal T
lenfosit oluşumu vardır, reaktiftir; çünkü T hücrelerden salınan eozinopoetik büyüme faktörlerine bağlı reaktif eozinofili vardır (3). Bu hastalar, tipik
olarak, deriye ait bulgu ve semptomlara sahiptirler. Hipergammaglobinemi
ve IgE yüksekliği diğer sık karşılaşılan bulgulardır (26). Bu lenfositlerin
immünfenotipik bulguları şu şekilde olabilir: Çift negatif olgunlaşmamış
T lenfositler (örn. CD3+CD4- ve CD8-) veya TCR’nin doğal bir komponeti
olan CD3’ün yokluğu (örn. CD3-, CD4+). Ek immünfenotipik anormallikler;
CD3-, CD4+ hücrelerde artmış CD5 ekspresyonu, yüzey CD7 ekspresyonunun ve/veya CD27 ekspresyonunun kaybı şeklinde olabilir (25).
Primer eozinofide tan›
Sekonder eozinofili olarak düşünülmeyen bir eozinofili hastasında 5 tane
tanısal olasılık düşünülmelidir.
1. Eozinofilinin ve mutasyonların (PDGFR α/β veya FGFR1) eşlik ettiği
miyeloid/lenfoid neoplazmlar
2. Diğer DSÖ tanımlı bir miyeloid malignite ile ilişkili klonal eozinofili
3. Kronik eozinofilik lösemi, diğer şekilde belirlenmemiş
4. Lenfositik variant hipereozinofili
5. İdiyopatik eozinofili (HES dahil)
Tanıya ulaşmak için; çevresel kan yayması, kemik iliğinin morfolojik incelemesi, sitogenetik analiz, FIP1L1-PDGFRA taramasını içeren moleküler
çalışmalar ve çevresel kan lenfosit fenotiplemesi/TCR gen çalışmalarının
yapılması ve sonuçların dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi gerekir. Primer (klonal) eozinofililerin DSÖ tanı ölçütleri Tablo 2 de verilmiştir (27).
TEDAV‹
Semptomsuz hasta
Hipereozinofilisi olan bir hasta semptomsuzsa en iyi yaklaşım tanısal
çalışmalar tamamlanıp belli bir tanı konana kadar tedavinin ertelenmesidir.
Tanısal değerlendirme sonucunda imatinibe hassas moleküler anormalliği
olan bir klonal eozinofili tespit edildiğinde tedaviye erkenden başlamak
gereklidir. Çünkü bu hastalarda semptomların ortaya çıkışı ve agresif has-
85
86
HematoLog
2012: 2● 1
Tablo 2 ■ 2008 Dünya Sağlık Örgütü’nün Eozinofilik Bozukluklar Sınıflandırması
ve Tanı Ölçütleri
Eozinofili ve PDGFRA, PDGFRB veya FGFR1 anormalliklerinin elik etti¤i
miyeloid ve lenfoid neoplazmlar
FIP1L1-PDGFRA ile ilikili eozinofilinin elik etti¤i MPN tan› ölçütleri
Bariz eozinofilinin eşlik ettiği miyeloproliferatif bir neoplazm
+
FIP1L1-PDGFRA füzyon geni varlığı
ETV6-PDGFRB füzyon geni veya di¤er PDGFRB de¤iimleri ile ilikili MPN
tan› ölçütleri
Sıklıkla bariz eozinofili ve bazen nötröfili veya monositoz ile karakterize
miyeloproliferatif neoplazm
+
t(5;12)(q31-32;p12) veya variant bir translokasyon varlığı veya bir ETV6PDGFRB füzyon geni veya PDGFRB değişimlerinin gösterilmesi
FGFR1 de¤iimleri ile ilikili MPN veya akut lösemi tan› ölçütleri
Bariz eozinofili ve bazen nötrofili veya monositoz ile karakterize bir
miyeloproliferatif neoplazm veya akut miyeloid lösemi veya öncü T-hücreli
veya öncü B hücreli lenfoblastik lösemi/lenfoma (genellikle çevresel kan
veya kemik iliği eozinofilisi ile ilişkili)
+
t(8;13) (p11;q12) veya ya miyeloid hücrelerde yada lenfoblastlarda veya her
ikisinde gösterilen, FGFR1 değişimlerine yol açan variant bir translokasyon
varlığı
Kronik eozinofilik lösemi, di¤er ekilde belirlenmemi
1. Eozinofili (eozinophil sayısı >1.500µL)
2. Ph kromozomu veya BCR-ABL füzyon geni veya diğer miyeloproliferatif
neoplazmlar (PV, ET, PMF, sistemik mastositoz) veya MDS/MPN (KMML veya
atipik KML) yokluğu
3. t(5;12)(q31-q35;p13) veya diğer PDGFRB değişimlerinin yokluğu
4. FIP1L1-PDGFRA füzyon geni veya diğer PDGFRA değişimlerinin yokluğu
5. FGFR1 değişimlerinin yokluğu
6. Çevresel kan ve kemik iliğinde %20’den az blast sayısı ve inv(16)(p13q22)
veya t(16;16)(p13;q22) veya diğer AML tanısal bulgularının yokluğu
7. Klonal sitogenetik veya moleküler genetik anormallik varlığı veya çevresel
kanda %2’den veya kemik iliğinde %5’den fazla blast varlığı
talığa ilerleme kaçınılmazdır. Bu hastalarda tirozin kinaz inhibitör tedavisi
tam klinik ve moleküler remisyonla sonuçlanır ve lösemiye transformasyon
dahil hastalığa bağlı gelişecek komplikasyonları engellenir (3, 28).
Buna karşın, eozinofil sayısı ile ilişkisiz olarak, semptomsuz idiyopatik
eozinofili hastalarında erken ilaç tedavisini destekleyen veri yoktur. Bu
grup hastalar tedavisiz izlenebilir. Tedavisiz izlenme durumunda, kardiak
etkilenme önemli bir endişe kaynağı olduğu için, bu hastaların serum
H‹PEREOZ‹NOF‹L‹K SENDROMLAR
troponin düzeylerinin takibi ve periyodik olarak ekokardiyografi ile izlenmeleri önemlidir. Bu hasta grubu için, yeterli literatür verisi olmadığından,
hasta veya klinisyen, sadece gözlemle takipten huzursuz oluyorsa, eozinofil düşürücü tedavi de geçerli bir yaklaşımdır (3).
Semptomatik klonal eozinofili tedavisi
FIP1L1-PDGFRA füzyonu veya PDGFRA’nın diğer genlerle translokasyonları
ve PDGFRB değişimleri varlığında ilk düşünülecek ilaç imatinibtir. FIP1L1PDGFRA–pozitif klonal eozinofilide düşük doz imatinibin (100mg/gün)
yeterli olduğunu gösteren çok sayıda veri vardır; hatta remisyon devamı için
daha düşük dozlar da etkili olabilirse de moleküler nüksler olabileceğinden
idame tedavisinde de 100mg/gün dozu önerilmektedir (3, 29,30). İmatinibin sürekli kullanımı gereklidir, çünkü ilaç kesildiğinde nüks kaçınılmazdır
(3). FIP1L1-PDGFRA–pozitif klonal eozinofilide imatinib kullanımı ilaca
bağlı kardiojenik şoka neden olabilir, bu tablo kortikosteroid tedavisine
yanıtlıdır (31). Bu nedenle tedavi öncesi serum troponin düzeyine bakılması
ve ekokardiografi yapılması, kardiak tutulum varsa ilk birkaç hafta imatinib
ile beraber 1mg/kg dozunda prednisolon uygulanması önerilmektedir (3).
FIP1L1-PDGFRA pozitif hastalarda, KML’den farklı olarak imatinibe direnç
gelişimi çok nadir olarak bildirilmiştir. Bu nadir mutasyonların (örn T674I,
D842V) bazıları (T674I) diğer kinaz inhibitörlerine (nilotinib, sorafenib gibi)
duyarlı bulunmuştur (3,32). Ayrıca interferon (INF)-α’nın FIP1L1-PDGFRA–
pozitif klonal eozinofilide tam klinik remisyon sağladığı olgular bildirilmiştir (33), bu nedenle imatinib dirençli FIP1L1-PDGFRA–pozitif klonal
eozinofilide INF-α tedavisi başlanması mantıklıdır. Bu tedavinin yetersiz
kaldığı durumlarda mutasyon analizi yapılmalı ve T674I mutasyonu varlığında nilotinib veya sorafenib tedavisi başlanmalıdır (3). Her şeye rağmen
dirençli olgularda allogenik kök hücre transplantasyonu düşünülmelidir.
İmatinib, PDGFRB mutasyonları ile ilişkili klonal eozinofilide de etkilidir
(34, 35). Bu mutasyonlar büyük ölçüde kromozom 5q33 bölgesinin çok
sayıdaki diğer eş kromozom/genlerinden bir ile yaptığı translokasyonlar
sonucu ortaya çıkar. Bu mutasyonu taşıyan olgularda kullanılmış imatinib
dozları genelde daha yüksektir (400mg/gün) ve günümüzde daha düşük
dozların aynı etkiyi gösterip göstermeyeceği bilinmemektedir. FIP1L1PDGFRA–pozitif klonal eozinofilide olduğu gibi PDFGRB değişimleri olan
hastalarda INF-α tedavisi ile klinik ve sitogenetik remisyonlar sağlanabilir,
dolayısıyla imatinib direnci veya intoleransı olan olgularda interferon kullanılabilir (3, 36).
FGFR1-mutasyonlu eozinofili agresif seyirli bir hastalık (akut miyeloid
lösemiye ilerleme ile karakterize, eozinofili, lenfadenopati ve yüksek sıklıkta T hücreli lenfoblastik lenfomanın eşlik ettiği miyeloproliferasyon)
olarak ortaya çıkar (37). İmatinibe yanıtsız olan bu klonal eozinofilide
erkenden agresif bir kombinasyon kemoterapisi (örn. Hyper-CVAD) ardından allojenik kök hücre transplantasyonu uygulanması önerilmektedir (3).
87
88
HematoLog
2012: 2● 1
Midostaurin (PKC412) isimli bir küçük molekül, in vitro, ZNF198-FGFR1
füzyonundan kaynaklanan kinaz aktivitesini inhibe etmiş ve bir hastada bu
ajanla hematolojik ve sitogenetik yanıt sağlanmıştır (38).
Henüz DSÖ sınıflandırmasında PDGFRA/B ve FGFR1 kategorisinde yer
almamalarına rağmen, hipereozinofilili hastalarda diğer tekrarlayıcı genetik buzukluklar belirlenmiştir. Bunlar JAK2 (PCM1-JAK2 füzyonu) ve FLT3
(ETV6-FLT3 füzyonu) genlerindeki değişimlerdir (39, 40). Bu genlerin etkilendiği, standart karyotipdeki resiprokal translokasyonlardan (örn. JAK2
için kırılma noktası 9p24 ve FLT3 için 13q12) tahmin edilebilmektedir.
JAK2 inhibitörleri ve FLT3 inhibitörleri halen araştırma aşamasındadır.
DSÖ tanımlı miyeloid maligniteye eşlik eden eozinofilili hastalarda (e.g.,
AML, MDS, systemic mastocytosis, CML and other MPNs, MDS/MPN) tedavi
bu hastalıklara spesifik algoritmalara göre belirlenir (3).
Lenfositik variant hipereozinofilinin tedavisi
Bu tip eozinofilide genellikle yavaş bir seyir vardır. Buna karşın hastalarda
nadir olarak T hücreli lenfoma veya Sezary sendromu gelişebilir. Lenfositik variant hipereozinofilili hastaların tedavisine steroid ile başlanmalıdır.
Steroid tedavisine dirençli olgularda INF-α veya immünsupresif ajanlar
kullanılmalıdır. Hidroksiüre ve imatinibin bu tip eozinoilide etkili olması
ihtimali diğer miyeloproliferatif form eozinofililere göre daha azdır (41).
Hipereozinofilik sendrom tedavisi
Eozinofil granüllerinden salınan maddeler (major bazik protein, eozinofil
kationik protein, eozinofil kaynaklı nörotoksin gibi) doku hasarına yol
açarlar ve direkt veya indirekt olarak trombotik komplikasyonların gelişimine katkıda bulunabilirler. Hastalarda ne kadar süre ve ciddiyetteki eozinofilinin doku hasarına yol açabileceğini ön görmek zordur. Organ hasarı
olmadan belli bir eozinofil sayısına göre tedavi başlanmasını destekleyen
yeterli veri yoktur.
Tanım olarak organ hasarını içeren HES’de tedavi başlanmalıdır. Ana tedavi
kortikosteroidlerdir; genellikle 1mg/kg dozunda başlanır, 1-2 hafta bu
dozda kullanıldıktan sonra 2-3 aylık bir süre boyunca yavaşça azaltılır.
Steroid dozu 10mg/kg dozun üstünde olmasına rağmen semptomlar tekrarlarsa, hidroksiüre veya interferon, yüksek doz steroid ihtiyacını ortadan
kaldırmak için tedaviye eklenir (3, 42).
Bu tip tedavinin yetersiz kaldığı durumlarda bazı sitotoksik (kladribin)
veya nonsitotoksik (siklosporin) ilaçlar kurtarma tedavisi olarak kullanılmaktadır. Son zamanlarda imatinib ve 2 tane humanize monoklonal
antikor (mepolizumab ve alemtuzumab) üzerine dikkatler çekilmiştir.
Mepolizumab interlökin 5’i, alemtuzumab eozinofillerde eksprese olduğu
gösterilmiş olan CD52 antijenini hedefler (43, 44). İmatinib DSÖ tanımlı
HES’de genellikle etkisizdir. Buna karşın, yüksek dozlarda (400-800mg/
gün) imatinib ile başarılı sonuçlar alınmış olgular bildirilmiştir (45, 46). Bu
H‹PEREOZ‹NOF‹L‹K SENDROMLAR
nedenle dirençli HES’lerde monoklonal antikor tedavisi öncesi 2-4 hafta
süre ile imatinib tedavisinin denenmesi düşünülmelidir. Mepolizumab ve
alemtuzumab ile dirençli HES’lerde eozinofil sayısının düşürülebilmekte
fakat cevaplar antikorların kesilmesi durumunda ortadan kalkmaktadır (3).
İlaçlara dirençli HES veya klonal eozinofilide konvansiyonel veya azaltılmış
yoğunluklu allogenik kök hücre transplantasyonu düşünülmelidir (3).
Sonuç
Eozinofilik bozuklukların hücresel ve moleküler özelliklerinin daha iyi
anlaşılmasıyla, biyolojik olarak daha anlamlı, tedavi belirlemede işe yarayan, sınıflandırma şemaları geliştirilmiştir. Daha önce HES grubu içinde yer
alan ve kötü prognoza sahip pek çok hasta artık imatinib ve diğer yeni
ajanlarla tedavi edilebilmektedir.
Kaynaklar
1. Rothenberg ME. Eosinophilia. New Engl J Med 1998;338:1592–1600.
2. Pardanani A, Patnaik MM, Tefferi A. Eosinophilia: secondary, clonal and
idiopathic. Br J Haematol 2006;133:468–492.
3. Tefferi A, Gotlib J, Pardanani A.Hypereosinophilic Syndrome and Clonal
Eosinophilia: Point-of-Care Diagnostic Algorithm and Treatment Update. Mayo
Clin Proc 2010; 85: 158 - 164.
4. Crane MM, Chang CM, Kobayashi MG, et al. Incidence of myeloproliferative
hypereosinophilic syndrome in the Unites States and an estimate of all
hypereosinophilic syndrome incidence. J Allergy Clin Immunol 2010;126:179–
181.
5. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative
neoplasms: the 2008 World Health Organization criteria and point-of-care
diagnostic algorithms. Leukemia. 2008;22:14-22.
6. Chang HW, Leong KH, Koh DR, Lee SH. Clonality of isolated eosinophils in the
hypereosinophilic syndrome. Blood 1999;93:1651-1657.
7. Brown NJ, Stein RS. Idiopathic hypereosinophilic syndrome progressing to acute
myelomonocytic leukemia with chloromas. South Med J 1989;82:1303-1305.
8. Owen J, Scott JG. Transition of the hypereosinophilic syndrome to myelomonocytic
leukemia. Can Med Assoc J 1979;121:1489-1491.
9. Fauci AS, Harley JB, Roberts WC, et al. The idiopathic hypereosinophilic syndrome.
Clinical, pathophysiologic, and therapeutic considerations. Ann Intern Med
1982;97:78–92.
10.Gotlib J, Cools J, Malone JM, et al. The FIP1L1-PDGFRa fusion tyrosine kinase in
hypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemia: Implications for
diagnosis, classification, and management. Blood 2004;103:2879–2891.
11.Ogbogu PU, Bochner BS, Butterfield JH, et al. Hypereosinophilic syndromes: A
multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to
therapy. J Allergy Clin Immunol 2009;124:1319–1325.
89
90
HematoLog
2012: 2● 1
12.Weller PF, Bubley GJ. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood
1994;83:2759–2779.
13.Radford DJ, Garlick RB, Pohlner PG. Multiple valvar replacement
hypereosinophilic syndrome. Cardiol Young 2002;12:67–70.
for
14.Sato Y, Taniguchi R, Yamada T, et al. Measurement of serum concentrations
of cardiac troponin T in patients with hypereosinophilic syndrome: a sensitive
non-invasive marker of cardiac disorder [letter]. Intern Med. 2000;39:350.
15.Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J, et al. A tyrosine kinase created by fusion of
the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic
hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med 2003;348:1201–1214.
16.Pardanani A, Ketterling RP, Brockman SR, et al. CHIC2 deletion, a surrogate
for FIP1L1-PDGFRA fusion, occurs in systemic mastocytosis associated
with eosinophilia and predicts response to imatinib mesylate therapy. Blood
2003;102:3093–3096.
17.Klion AD, Noel P, Akin C, et al. Elevated serum tryptase levels identify a subset
of patients with a myeloproliferative variant of idiopathic hypereosinophilic
syndrome associated with tissue fibrosis, poor prognosis, and imatinib
responsiveness. Blood 2003;101:4660–4666.
18.Pardanani A, Brockman SR, Paternoster SF, et al. FIP1L1-PDGFRA fusion:
Prevalence and clinicopathologic correlates in 89 consecutive patients with
moderate to severe eosinophilia. Blood 2004;104:3038–3045.
19.Metzgeroth G, Walz C, Score J, et al. Recurrent finding of the FIP1L1PDGFRA fusion gene in eosinophilia-associated acute myeloid leukemia and
lymphoblastic T-cell lymphoma. Leukemia 2007;21:1183–1188.
20.Greipp PT, Dewald GW, Tefferi A. Prevalence, breakpoint distribution, and
clinical correlates of t(5;12). Cancer Genet Cytogenet 2004;153:170–172.
21.Xiao S, Nalabolu SR, Aster JC, et al. FGFR1 is fused with a novel zinc-finger gene,
ZNF198, in the t(8;13) leukaemia/lymphoma syndrome. Nat Genet 1998;18:84–
87.
22.Reiter A, Sohal J, Kulkarni S, et al. Consistent fusion of ZNF198 to the fibroblast
growth factor receptor-1 in the t(8;13)(p11;q12) myeloproliferative syndrome.
Blood 1999;92:1735–1742.
23. Popovici C, Adelaide J, Ollendorff V, et al. Fibroblast growth factor receptor 1
is fused to FIM in stem-cell myeloproliferative disorder with t(8;13). Proc Natl
Acad Sci USA 1998;95:5712–5717.
24.Smedley D, Hamoudi R, Clark J, et al. The t(8;13)(p11;q11–12) rearrangement
associated with an atypical myeloproliferative disorder fuses the fibroblast growth
factor receptor 1 gene to a novel gene RAMP. Hum Mol Genet 1998;7:637–642.
25.Roufosse F, Cogan E, Goldman M. Recent advances in pathogenesis and
management of hypereosinophilic syndromes. Allergy 2004;59:673–689.
26.Roufosse F, Weller PF. Practical approach to the patient with hypereosinophilia.
J Allergy Clin Immunol. 2010;126:39-44.
27.Bain BJ, Gilliland DG, Horny H-P, et al.Chronic eosinophilic leukaemia, not
otherwise specified. In: Swerdlow S, Harris NL, Stein H, Jaffe ES, Theile J,Vardiman
JW, editors. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and
Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France:
IARC Press; 2008. pp 51–53.
H‹PEREOZ‹NOF‹L‹K SENDROMLAR
28.Klion AD, Robyn J, Akin C, et al. Molecular remission and reversal of myelofibrosis
in response to imatinib mesylate treatment in patients with the myeloproliferative
variant of hypereosinophilic syndrome. Blood 2004;103:473-478
29.Curtis CE, Grand FH, Musto P, et al. Two novel imatinib-responsive PDGFRA
fusion genes in chronic eosinophilic leukaemia. Br J Haematol 2007;138:77-81
30.Pardanani A, Tefferi A. Imatinib targets other than bcr/abl and their clinical
relevance in myeloid disorders. Blood. 2004;104:1931-1939.
31.Pardanani A, Reeder T, Porrata LF, et al. Imatinib therapy for hypereosinophilic
syndrome and other eosinophilic disorders. Blood. 2003;101:3391-3397.
32.Lierman E, Michaux L, Beullens E, et al. FIP1L1-PDGFRalfa D842V, a novel
panresistant mutant, emerging after treatment of FIP1L1-PDGF T674I
eosinophilic leukemia with single agent sorafenib. Leukemia. 2009;23:845-851.
33.Schöffski P, Ganser A, Pascheberg U, Büsche G, Gaede B, Hertenstein B.
Complete haematological and cytogenetic response to interferon alpha-2a of
a myeloproliferative disorder with eosinophilia associated with a unique t(4;7)
aberration. Ann Hematol 2000;79:95-98.
34.David M, Cross NC, Burgstaller S, et al. Durable responses to imatinib in
patients with PDGFRB fusion gene-positive and BCR-ABL-negative chronic
myeloproliferative disorders. Blood 2007;109:61-64.
35.Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al. Response to imatinib mesylate in
patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the
platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med 2002;347:481-487.
36.Luciano L, Catalano L, Sarrantonio C, Guerriero A, Califano C, Rotoli B. IFNinduced hematologic and cytogenetic remission in chronic eosinophilic leukemia
with t(1;5). Haematologica 1999;84:651-653.
37.Macdonald D, Reiter A, Cross NC. The 8p11 myeloproliferative syndrome: a
distinct clinical entity caused by constitutive activation of FGFR1. Acta Haematol
2002;107:101-107.
38.Chen J, DeAngelo DJ, Kutok JL, et al. PKC412 inhibits the zinc finger 198fibroblast growth factor receptor 1 fusion tyrosine kinase and is active in
treatment of stem cell myeloproliferative disorder. Proc Natl Acad Sci USA
2004;101:14479–14484.
39.Reiter A, Walz C, Watmore A, et al. The t(8;9)(p22;p24) is a recurrent
abnormality in chronic and acute leukemia that fuses PCM1 to JAK2. Cancer Res
2005;65:2662–2667.
40.Vu HA, Xinh PT, Masuda M, et al. FLT3 is fused to ETV6 in a myeloproliferative
disorder with hypereosinophilia and a t(12;13)(p13;q12) translocation. Leukemia
2006;20:1414–1421
41.Gotlib J. World health organization-defined eosinophilic disorders: 2011 update
on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2011;86:67788.
42.Butterfield JH. Interferon treatment for hypereosinophilic syndromes and
systemic mastocytosis. Acta Haematol 2005;114:26-40.
43.Yamaguchi Y, Hayashi Y, Sugama Y, et al. Highly purified murine interleukin 5
(IL-5) stimulates eosinophil function and prolongs in vitro survival: IL-5 as an
eosinophil chemotactic factor. J Exp Med 1988;167:1737-1742.
91
92
HematoLog
2012: 2● 1
44. Elsner J, Höchstetter R, Spiekermann K, Kapp A. Surface and mRNA expression of the CD52 antigen by human eosinophils but not by neutrophils. Blood
1996;88:4684-4693.
45.Wolf D, Gastl G, Rumpold H. Complete remission of an idiopathic hypereosinophilic syndrome while using imatinib [in German]. Dtsch Med Wochenschr.
2004;129:2104-2106.
46.Butterfield JH. Success of short-term, higher-dose imatinib mesylate to induce
clinical response in FIP1L1-PDGFRα-negative hypereosinophilic syndrome. Leuk
Res. 2009;33:1127-1129.
Download

HematoLog - Türk Hematoloji Derneği