TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2014: 4■1
Dr.O.
Zeynep
Dr.
AlphanKarakaş
Küpesiz
İstanbul Üniversitesi
İstanbul
Tıp
Fakültesi,
Akdeniz Üniversitesi
Tıp Fakültesi,
Çocuk
Sağlığı
ve Hastalıkları
Hematoloji
Onkoloji Bilim
Dalı,Bilim
İstanbul,
Türkiye Türkiye
AnabilimÇocuk
Dalı, Pediatrik
Hematoloji
Onkoloji
Dalı, Antalya,
e-posta:
e-posta: [email protected]
[email protected]
Anahtar
Anahtar Sözcükler
Sözcükler
Alfa talasemi, Genetik,
Klinik,Major,
Sessiz
alfa talasemi
taşıyıcı, Tanı
Ağır alfa talasemi
Beta talasemi
Laboratuvar
bulguları,
taşıyıcı, Hb H hastalığı, Hb Barts, Hidrops fetalis
BETA TALASEMİ MAJORDE TANI
ÖZET
Beta talasemi, hemoglobin sentezinde bozulmayla ilişkili olarak erişkin
hemoglobin beta globin zincirinin az yapılmasına ya da yapılmamasına bağlı
ortaya çıkan hastalıktır. Klinik özellikleri nedeniyle talasemi hastalığı düşünülen
olguda basit laboratuvar testleri ile tanı koymak zor değildir. Anamnez,
fizik bakı ve tam kan sayımının yanında periferik yaymadaki eritrositlerin
görünümü klinisyeni talasemiye doğru yönlendirebilir. Laboratuvar testleri
tam kan sayımı, periferik yayma, hemoglobin elektroforezi ve beta globin
geni mutasyon taramasından oluşmaktadır. Bu bölümde beta talasemi major
hastalığının tanısında önem taşıyan laboratuvar özellikleri dikkate alınmıştır.
GİRİŞ
Homozigot beta talasemi iki farklı klinik ile, talasemi major veya talasemi
intermedia olarak karşımıza çıkabilir. Beta talasemi major ile doğan bebekler,
henüz beta globin zincir sentezi artmadığı için doğumda tamamen normal
kliniğe sahiplerdir. Sağlıklı çocuklarda erken postnatal dönemde hemoglobin
(Hb) F yüksek düzeydeyken, hayatın altıncı ayından sonra beta globin sentez
artışıyla beraber Hb A hakim hemoglobin haline gelir. Talasemide beta globin
zincirinin yapımının bozuk olması hastalığa özgü klinik belirti ve bulguların
6 ay ile 2 yaş arasında ortaya çıkmasına neden olur. Talasemi intermediada
ise transfüzyon ihtiyacı az da olsa daha sonraki zamanda ortaya çıkar (1).
Talasemi majorün düzenli transfüzyon ile izlenmesi veya uygun tedavi
almaması klinik özelliklerini değiştirmektedir.
94
BETA TALASEMİ MAJORDE TANI
Olgularda inefektif eritropoez ve eritrositlerin ömrünün kısalması (20
günden az) sonucunda ağır anemi tablosu ortaya çıkar (2). Talasemili
infantlarda büyüme geriliği, ilerleyen solukluk, beslenme sorunları ve
irritabilite ile birlikte dalak ve karaciğerin büyümesine bağlı karında şişlik
kendini gösterir. Düzenli transfüzyonun yapılmayan olgularda klinik
özellikler belirginleşir. Büyümede gerilik, sarılık, solukluk, kas güçsüzlüğü,
genu valgum, hepatosplenomegali, bacak ülserleri, ekstrameduller
hematopoeze bağlı kitle oluşumları ve kemik değişiklikleri ortaya çıkar.
İskelet değişiklikleri uzun kemiklerdeki deformitenin yanında tipik
kraniyofasiyal görünüm (frontal öne çıkıklık, malar belirginleşme, deride
kahverengi pigmentasyon, burun kökünde basıklık, mongoloid göz
görünümü, maksiller hipertrofiye bağlı üst dişlerde düzensizlik) dikkati
çeker (3). Splenomegali sonucunda eritrositler daha fazla dalakta tutulmaya
başlar ve zamanla hipersplenizm tablosu yerleşir. İnefektif eritropoez ve
eritrositlerin erken parçalanması hiperbilirübinemiye ve kolelitiazise neden
olur (2).
İskelet değişiklikleri kranyum, uzun kemikler ve ellerde oluşur. Kranyumda
diploik mesafenin genişlemesi ve subperiostal kemik gelişimi nedeniyle
radyolojik incelemede fırçamsı görünüme neden olur. Kortikal incelme ve
yoğunluk azalması el ve ayaklarda da görülür (3,4).
Tanı yaşı transfüzyon bağımlı beta talasemi olgularında 8,4±9,1 ay,
transfüzyon bağımsız olgularda 17,4±11,8 aydır. Tanı anındaki ortalama
hemoglobin düzeyleri transfüzyon bağımlı grupta 8,28 gr/dl, hafif seyreden
grupta ise 9,16±1,2 olarak bulunmuştur (5). Transfüzyon başlanmayan
ağır seyirli homozigot β0 talasemi olguları genellikle 3-4 yaşlarına kadar
yaşarken homozigot β+ talasemi olguları çocukluk çağının sonlarına kadar
yaşayabilirler (6). Düzenli transfüzyon programı uygulanarak en düşük
hemoglobin seviyesi 9,9-10,5 gr/dL arasında tutulan olgular 10-12 yaşlarına
kadar normal büyüme gösterirler. Bu dönemden sonra şelasyona uyum
düzeyine göre demir yüküne ikincil önemli komplikasyonlarla karşı karşıya
kalırlar (4).
İyi transfüzyon programı uygulanan olgular 10-11 yaşlarına kadar sorunsuz
seyreder. Daha sonraki dönemde pubertal büyüme atağının gerçekleşmemesi
ve seksüel matürasyonda gecikme saptanır. Şelasyon uyumu iyi olan olgular
bu dönemde normal pubertal gelişim ve büyüme gösterirler. Yaş ilerledikçe
şelatörlere ait yan etkiler kendine göstermeye başlar (4). Talasemi intermedia
ve talasemi majorün klinik özellikleri birbirine benzerlik göstermektedir.
Beta talasemi olgularının yaklaşık %10’u talasemi intermediadır. Genetik
olarak bu olgular delta-beta talasemi, homozigot veya compound
heterozigot β0 talasemi ve/veya β+ talasemi mutasyonları taşımaktadırlar.
Talasemi intermediada solukluk, sarılık, kolelitiazis, hepatosplenomegali,
orta veya ağır düzeyde iskelet değişiklikleri, bacak ülserleri, ekstramedüller
hiperplastik eritroid ilik kitleleri, osteopeni, osteoporoz ve eritrosit lipid
membran bozukluğuna bağlı tromboza eğilim görülmektedir (4).
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
KLİNİK
95
96
HematoLog
2014:4•1
HEMATOLOJİK LABORATUVAR ÖZELLİKLERİ
Tam kan sayımı cihazı ile mikrositik anemi özellikleri saptanır. Hemoglobin
7 gr/dL’nin altındadır. Ortalama eritrosit hacmi (OEH) 50-70 fL ve ortalama
eritrosit hemoglobini (OEHb) 12-20 pg arasındadır. Talasemi intermediada
ise Hb 7-10 gr/dL, OEH 50-80 fL ve OEHb 16-24 pg bulunur (1).
Talasemi majorda periferik yayma incelendiğinde eritrositlerde ağır mikrositoz
ve hipokromik anemi yanında düşük ortalama eritrosit hacmi ve ortalama
eritrosit hemoglobin miktarında azalma mevcuttur. Periferik yaymada
mikrositoz, hipokromi, anizositoz, poikilositoz (gözyaşı eritrositler, uzun
şekilli eritrositler), eritroblastlar (normoblast), kaba bazofilik noktalanmalar
ve hedef hücreler görülür. Periferik yayma özellikleri ve diğer bulgular ayırıcı
tanıda jüvenil kronik myeloid lösemi (splenomegali, anemi, Hb F yüksekliği,
normoblast görülmesi), malarya (hemoliz, splenomegali), ağır demir eksikliği
anemisi ve konjenital diseritropoetik anemiyi dikkate almayı gerektirir (4).
Kaba bazofilik noktalanma talasemi için patognomonik olmadığı gibi kurşun
zehirlenmesinde, pirimidin 5’ nükleotidaz enzim eksikliğinde, megaloblastik
anemide, miyelodisplastik sendromlarda, kemoterapi sonrasında da
görülebilir. Ancak demir eksikliği anemisi ve kronik hastalık anemisinde
görülmez. Bazofilik noktalanma alfa ve beta talasemi ayrımı yapmakta da
yardımcı olmaz. Morfolojik bulgular talasemi tanısı konmasında tek başına
yeterli değildir ve HPLC, Hb H boyası, moleküler testler gibi tetkikler ile
doğrulanması gereklidir (7).
İmmünoelektron mikroskopla yapılan incelemelerde alfa globin tetramerlerinin
(α4) eritrosit sitoplazması içinde çökelerek oluşturduğu inklüzyon cisimcikleri
gösterilmiştir. Geniş, tek ve yuvarlak şekilli bu inklüzyon cisimine “Fessas
cisimcikleri” denir (8). Fessas cisimcikleri rutin çevresel kan yaymasında
genellikle görülmezler sadece supravital boyamada eritroid öncül hücreleri
içinde inklüzyon cisimcikleri şeklinde görülebilirler. Ancak bazen Wright
boyamada çevresel kan yaymasındaki polikromatofilik eritrositler veya
çekirdekli eritrositler ile kemik iliğindeki eritroblastlarda kırmızı inklüzyon
cisimciği görülebilir. Eritrosit içi DNA artıklarının oluşturduğu inklüzyon
cisimleri olan Howell-Jolly cisimcikleri, splenektomi sonrası çevresel kan
yaymalarında izlenebilir (9).
Hemoglobin analizinin elektroforetik veya kromatografik tekniklerle yapılması
tanının doğrulanması için gereklidir. Bugün için yaygın olarak kullanılan
test yüksek performans likit kromatografi yöntemidir. Homozigotlarda
HbF’in hemoglobinin büyük kısmını oluşturduğu gösterilebilir. Beta globin
zincirindeki mutasyona göre bir miktar HbA yapılmışsa, beta+ talasemi
ya da hastanın transfüze edilmiş olabileceğini düşündürür. Transfüzyon
öncesi yapılan değerlendirmelerde HbA saptanamaz ise ß0, bir miktar HbA
gösterilebiliyorsa ß+ talasemi denir (Tablo 1). Hb elektroforezi ve kromatografi
ile talasemi ile tanısal karışıklığa yol açabilecek Hb S, C, E, O-Arab ve Lepore
saptanabilir (10).
Talasemi tanısı koymak için kemik iliği aspirasyonu gerekli değildir ancak
yapılmışsa eritroid seride hiperplazi ve diseritropoez bulgularına rastlanır.
97
BETA TALASEMİ MAJORDE TANI
Hb tipi
Normal
Talasemi sendromları
Homozigot
ß0 talasemi
HbA
%96-98
0
HbA2
%2-3
%2-5
HbF
<%1
%95-98
Homozigot ß
veya Compound
heterozigot ß + / ß 0
talasemi
+
Taşıyıcı
ß Talasemi
minor
%10-30
%92-95
%2-5
>%3,5
%70-90
%0,5-4
BİYOKİMYA TESTLERİ
Talasemili hastaların biyokimyasal testleri değerlendirildiğinde, böbrek
fonksiyon testlerinin normal olduğu; bilirubin, aspartat aminotransferaz ve
laktat dehidrogenaz değerleri yükselebildiği görülür. Alanil aminotransferaz
genellikle normaldir. Eritropoetin seviyesi yüksektir ve solubl transferrin
reseptör seviyesi normalden 30 kat daha fazla artış gösterebilir.
Hipersplenizm bulguları olmadığı sürece lökosit ve trombosit sayısı normal
olarak bulunur (7).
MOLEKÜLER GENETİK ANALİZ
Yapılan çalışmalar ile her toplumda sık görülen mutasyonlar bilinmektedir.
Bu nedenle öncelikle PCR temelli testler yapılması bu mutasyonları hızla
saptanmasını sağlar. Bilinen mutasyonlar arasında bulunamazsa beta
globin gen sekans analizi gen üzerindeki diğer mutasyon taraması için
kullanılır (1).
AYIRICI TANI
Homozigot beta talasemi ile ayırıcı tanısı yapılması gereken bazı hastalıklar
mevcuttur.
Sideroblastik anemi kemik iliğinde görülen ring sideroblast, serum eritrosit
protoporfirin düzeyinde artış ve hem sentezinde defektin saptanmasıyla
kolaylıkla talasemiden ayırt edilir.
Konjenital diseritropoetik anemide HbF düzeyi yüksek değildir ve eritriod
öncü hücrelerde çekirdek defektleri mevcuttur.
Yüksek HbF düzeyi saptanan jüvenil myelomonositik lösemi, konjenital
ve aplastik anemi de benzer kliniği gösterebilir. Klinik ve laboratuvarın
değerlendirilmesi, ayırt edilmesinde yardımcıdır (1).
Sonuç olarak talasemi sendromları klinik, biyokimyasal ve genetik açıdan
farklılıklar gösterebilmektedir. Şüpheli olguların bu açıdan değerlendirilmesi
ile tanıya ulaşmak zor değildir.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Tablo 1. Beta talasemide hemoglobin özellikleri (>12 ay)
98
HematoLog
2014:4•1
Kaynaklar
1. Galanello R, Origa R. Beta-thalassemia. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:11.
2. Bain B. Haemoglobinopathy Diagnosis. Oxford, UK: Blackwell Publishing; 2006.
3. Aksoy M, Camlı N, Dinçol K, Erdem S, Dinçol G. On the problem of “rib-within-arib” appearance in thalassemia intermedia. Radiol Clin Biol 1973;42:126-133.
4. Wheatherall D. Tha Thalassemia Syndromes. 4 ed. Oxford, England: Blackwell
Science Ltd; 2001.
5. Cao A. Diagnosis of beta-thalassemia intermedia at presentation. Birth Defects
Orig Artic Ser 1988;23:219-226.
6. Boletini E, Svobodova M, Divoky V, Baysal E, Cürük MA, Dimovski AJ, Liang R, Adekile
AD, Huisman TH. Sickle cell anemia, sickle cell beta-thalassemia, and thalassemia
major in Albania: characterization of mutations. Hum Genet 1994;93:182-187.
7. Victor Hoffbrand DC, Edward Tuddenham, Anthony Green. Postgraduate
Hematology. Oxford: Blackwell Publishing; 2011.
8. Fessas P. Inclusions of hemoglobin erythroblasts and erythrocytes of thalassemia.
Blood. 1963;21:21-32.
9. Ford J. Red blood cell morphology. Int J Lab Hematol. 2013;35:351-357.
10. Cao A GR, Origa R. GeneReview Internet. Seattle: University of Washington.Accessed
January 06, 2014.
Download

HematoLog - Türk Hematoloji Derneği