TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2014: 4■1
Anthony Haddad1, Paul Tyan2, Amr Radwan1,
Naji Mallat1, Ali Taher1
1American University of Beirut Medical Center, Department of Internal
Medicine, Beirut, Lebanon
2American University of Beirut Faculty of Medicine, Department of Physiology,
Beirut, Lebanon
e-posta: [email protected]
Anahtar Sözcükler
Demir şelasyonu, Demir yükü, İnefektif eritropoez, Talasemi,
Talasemi intermedia
Bu makale Dr. Şule Ünal tarafından İngilizce’den Türkçe’ye tercüme edilmiştir.
B TALASEMİ İNTERMEDİA: KUŞBAKIŞI
ÖZET
Βeta talasemi, β-globin zincirlerinin sentezindeki defekt sonucu gelişen α/β
dengesizliği, inefektif eritropoez ve kronik aneminin sonucu ortaya çıkar.
Talasemi spektrumu geniş olup, bir uçta hiçbir klinik bulgusu olmayan bireyler
varken, diğer uçta bulunan talasemi majorlu hastalar hayatın birinci yılında
derin anemi ve hayatta kalabilmek için düzenli transfüzyon gereksinimi ile
ağır seyir gösterebilir. Bu iki ucun arasında ise talasemi major hastaları kadar
ağır olmayan, ancak çok da hafif bir seyir göstermeyen hastaları tanımlamada
talasemi intermedia terminolojisi kullanılmaktadır. Son on yılda β-talasemi
intermedianın moleküler genetiği ve patofizyolojisi hakkındaki bilgilerimiz
hızla artmıştır. β-talasemi intermedianın, β-talasemi majorden farklı, kendine
özgü klinik başvuru özellikleri ve komplikasyonları olduğu netlik kazanmıştır.
Bu derlemede β-talasemi intermedianın temel tanımlamalarından hastaların
yaşam kalitesi gibi paramedikal konulara kadar meseleler ele alınmıştır.
Genetiği, patofizyolojisi ve bu hastalığa özgü komplikasyonlarına değinilmiştir.
Bu komplikasyonlar arasında kardiovasküler, hepatik, endokrin, renal, beyin
ve kemiklerle ilgili olanlar vurgulanmıştır. Ekstramedüller hematopoez de bu
makalede tartışılmıştır. Risk faktörleri özellikle vurgulanmış ve β-talasemi
intermedialı hastalarda morbiditeleri minimuma indirebilmek için kritik eşik
değerler belirtilmiştir. Değişik tedavi yaklaşımlarının iyi ve kötü taraflarına
ışık tutulmaya çalışılmış ve bazı spesifik farmakolojik ajanların hastalığın
progresyonu ve morbiditeleri üzerine etkisi tartışılmıştır. Son olarak bu
hastalardaki sağlık ilişkili yaşam kalitesi, çok daha ağır seyirli β-talasemi
majorlu hastalardaki ile karşılaştırılmıştır.
99
100
HematoLog
2014:4•1
GİRİŞ
Talasemik hastalıklarla ilgili ilk raporlar 1925’lere kadar gitmektedir. İlk
olgular anemi, tipik yüz görünümü ve diğer kemik değişiklikleri ile pediatrik
popülasyonda tanımlanmıştır. Sonrasında belirtilerin tek bir hastalığa
işaret ettiği hipotezi oluşmuştur (1) ve talasemi terimi ilk kez George
Whipple tarafından kullanılmıştır (2). Yıllar içerisinde Sir David Weatherall’ın
radyoaktif olarak işaretlediği retikülositleri kullanarak yaptığı çalışmalarla
α ve β zincirlerinin üretimindeki defekti göstermesi sonucunda hastalığın
genetiği, patogenezi ve globin zincir dengesizliği konusundaki araştırmalar
yoğunluk kazanmıştır (3-5). Bu teori uzun zaman önce ortaya atılmış olmakla
birlikte modern talasemi tanımına öncülük etmiştir. Β globin zincirlerinin
sentezlenmesindeki defekt sonucu α/β dengesizliği gelişmekte ve bu
da inefektif eritropoez ve kronik anemiye neden olmaktadır (6). Talasemi
fenotiplerindeki çeşitlilik tanıda zorlayıcı olabilmektedir. Talasemi spektrumu
geniş olup, bir uçta hafif hipokrom mikrositer eritrositlere yol açan, belirgin
bir klinik özelliğe neden olmayan talasemi minor varken, diğer uçta hastaların
hayatlarının ilk yıllarında derin anemiye neden olan ve hayatta kalabilmek için
düzenli transfüzyon alması gereken talasemi major (TM) hastaları yer alır (7).
Bu ikisinin arasında bulunan talasemi intermedia (TI) ise TM kadar ağır
olmayan, ancak talasemi minore göre daha ağır hastaları tanımlar. Talasemi
intermedia ifadesi ilk kez Sturgeon tarafından kullanılmıştır (8). Talasemi
intemedia transfüzyona bağımlı olmayan talasemiler, “Non-transfusion
Dependent Thalassemia” (NTDT), grubunda bulunmaktadır. Aynı grup
hastalıklar arasında Hemoglobin E/β talasemi, α talasemi intermedia
(Hemoglobin H hastalığı) da yer almaktadır. Transfüzyona bağımlı olmayan
talasemiler, Sub-Sahara Afrika’dan Akdeniz’i de içine alan bölgede yaygın
olup, aynı zamanda Güney ve Güneydoğu Asya’da görülmektedir.
Son yıllarda dünya genelinde sıklığında azalma eğilimi olsa da, özellikle
Akdeniz popülasyonunda prevalans ve taşıyıcılık hızlarının yüksek
olması nedeniyle talasemiler major bir halk sağlığı sorunu olma özelliğini
korumaktadır (9).
GENETİK: TANIMLARIN KAVRANMASI
Her ne kadar son yıllarda TI hastalarındaki araştırmalardan elde edilen
bilgilerimiz artmış olsa da hastalığın tanısı klinik özelliklere göre
konulmaktadır. Talasemi intermedianın geniş klinik spektrumu farklı başvuru
yakınmaları ile gelmelerine neden olabilmektedir. Bazı hastalar hemoglobin
düzeyleri 7-10 g/dL arasında, hayatlarının büyük kısmında asemptomatik
olarak kalabilmeyi başarırken, diğerleri çocukluk döneminde bulgu vermeye
başlayıp normal büyüme sağlayabilmek için düzenli transfüzyon almaya
gereksinim duymaktadırlar (Tablo 1) (10).
Hematolojinin temel kavramlarından biri normal bir hemoglobin fizyolojisinin
sağlanabilmesi için eşit miktarda α ve β-globin zincirlerinin bulunması
gereğidir. Talasemi majorlu bazı hastalarda β-globin zinciri hiç yokken (β0),
TI’daki genetik defekt nedeniyle hastalardaki β-globin zincir sentezinde
parsiyel bir azalma söz konusudur. Hastalık sıklıkla homozigot ya da bileşik
B TALASEMİ İNTERMEDİA: KUŞBAKIŞI
Hemoglobin
düzeyi
7-10 g/dL
HPLC Elektroforezi
HbA2 > %4
Moleküler özellikler
Fizik incelemede
olabilecek bulgular
HbF %10-50
Hafif/sessiz mutasyon
α- talasemi ko-inheritansı
Herediter persistan HbF, δβ-talasemi, Gγ XMN1
polimorfizmi
Splenomegali
Orta ya da ağır düzeyde hepatomegali
Büyüme geriliği
Yüz kemiklerinde genişleme
Maksiller sinuslerde obliterasyon
Üst çenede protrüzyon
heterozigot bir mutasyon sonucu gelişir (11). Daha nadir olarak genetik
defekt sadece bir gende olup, dominant kalıtım söz konusudur (12).
Talasemi intermedia hastalarının TM’ye göre daha hafif seyirli olmasının
arkasında sıklıkla üç farklı mekanizmanın birbirleriyle ilişkisi sorumludur.
Bunlardan ilki, daha hafif ya da sessiz bir β zincir mutasyonu sonucu az
düzeyde de olsa β zincir sentezinin olması ve α/β dengesizliğinin daha
hafif olmasıdır. İkincisi, gama zincirinin daha fazla sentezlenmesine neden
olan başka genetik faktörlerin bulunması sonucu bu globin zincirlerinin
fazla α zincirleri ile birleşmesidir. Üçüncüsü ise, beraberinde α-talasemi
mutasyonlarının da kalıtılmasıdır. Bu sayede α zincir sentezi de azalarak
α/β dengesizliği azalmaktadır (13). Triplike ya da kuadriplike α genotipi ile
heterozigot β mutasyonu birliktelikleri de TI fenotipine neden olabilmektedir.
Bunların dışında kemik, demir ya da bilirubin metabolizmasını ilgilendiren
polimorfizmler de hastalık fenotipinde belirleyici olmaktadır. Bunlar tersiyer
modifiye edici faktörler başlığı altında gruplanmaktadır.
PATOFİZYOLOJİ
Hemoglobin molekülü sıklıkla 2 α ve 2 β zincirinden oluşmaktadır ve normal
hemoglobin fonksiyonunun sağlanabilmesi için α ve β zincirlerinin eşit
miktada sentezlenmesi ve bu oranda bir dengesizlik olmaması gerekmektedir.
Βeta talasemide β zincirlerinin hiç sentezlenemesi ya da az sentezlenmesi
sonucu α zincirleri lehine bir dengesizlik gelişmekte ve fazla α zincirleri
eritrositlerin içerisinde birikmektedir. Bu birikim membran üzerinde oksidatif
strese neden olmakta ve sonuç olarak hücre lizisi gelişmektedir (14).
Bu olaylar dizgisi inefektif eritropoez kavramının temelini oluşturur. Bunun
sonucunda gelişen ekstramedüller hematopoez ve kemik iliği hipertrofisi, yüz
kemiklerinde genişleme, maksiller sinüslerde obliterasyon ve bunun sonucunda
üst çenede protrüzyona neden olur. Tüm bunlar talasemik yüz dediğimiz tipik
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Tablo 1. β-Talasemi intermedianın özellikleri ve bulguları
101
102
HematoLog
2014:4•1
görünüme yol açar. Aynı zamanda uzun kemiklerin kortekslerinde incelme ve
patolojik kırıklara da neden olabilmektedir (15-17).
Aneminin nedeni inefektif eritropoez olmakla birlikte, hemolizin anemi
dışında başka sonuçları da vardır. Kronik anemi, sürekli olarak artmış demir
absorbsiyonuna neden olmakta ve buna bağlı kardiyak, hepatik, endokrin vb.
komplikasyonlara yol açmaktadır. İnefektif eritropoez, kronik anemi ve demir
yüklenmesi triadı TI’da görülen morbiditelerin bel kemiğini oluşturur.
KOMPLİKASYONLAR
Talasemi intermedialı hastalar, TM hastaları ile karşılaştırıldığında TI’ya özgü
komplikasyonlar kolaylıkla ayıredilebilir. Bu komplikasyonlar kronik anemi,
inefektif eritropoez ve demir yüklenmesi triadına bağlı olarak gelişmektedir
(17-22). Bu komplikasyonları net olarak anlayabilmek, sağaltımlarının
doğru planlanabilmesi için önemlidir. Komplikasyonların bir özeti Şekil
1’de sunulmuştur. Tablo 2’de ise spesifik komplikasyonlar ve sağaltımları
özetlenmiştir.
Hepato-Bilier Komplikasyonlar
Eritrositlerin stabil olmaması nedeniyle akselere hemolize uğraması sonucu
hastalar safrataşı geliştirmeye eğilimlidir. Bu nedenle semptomatik olan tüm
safrataşları kolesistektomi ile tedavi edilmelidir. Önemli bir değerlendirme
de splenektomiye gidecek hastaların safra taşı varlığı açısından operasyon
öncesinde
değerlendirilmesidir.
Çünkü
splenektomize
hastalarda
gelişebilecek kolesistit hayatı tehdit edici olabilir (23). Bu hastalardaki demir
birikiminin büyük kısmı karaciğerde gerçekleştiğinden, özellikle de şelasyon
almayan hastalarda daha fazla görülmek üzere hepatik demir birikimine
bağlı fibrozis, siroz ve en son olarak da hepatoselüler kanser gelişme riski
artmıştır. Riskin yüksek demir yükü ve yüksek serum ferritini olan hastalarda
daha fazla olduğu gösterilmiştir. Lübnan ve İtalya’dan yayınlanan olgu
raporlarında Hepatit C negative TI’lı hastalarda hepatoselüler kanser ve
karaciğer demir yüklenmesi arasındaki ilişkiye dikkat çekilmiştir (24,25).
Ekstramedüller Hematopoez
Ekstramedüller hematopoez dolaşımın sağlanması için gereken ihtiyacın
karşılanabilmesinde kemik iliğinin yetersiz kalması sonucu gelişen bir
fizyolojik kompansetuvar olaydır (26). Ekstramedüller hematopoez,
transfüzyon ihtiyacı olmayan TI hastaları başta olmak üzere kronik hemolitik
anemisi olan hastalarda daha sıktır (26,27). Dalak, karaciğer, lenf nodları,
timus, kalp, meme dokusu, prostat, geniş ligamentler, böbrekler, adrenal
bezler, plevra, retroperitoneal dokular, cilt, periferik ya da kranial sinirler,
spinal kanal başta olmak üzere hemen hemen tüm organlarda görülebilir
(28-32). Bu bölgelerin gestasyon süresince fetusta aktif hematopoez
görevi olduğu düşünülmektedir. Ekstramedüller hematopoez sıklığı TM
hastalarında %1 kadarken, TI hastalarında %20’lere kadar çıkabilmektedir
(26,33,34). Ekstramedüller hematopoez olguların %11-15’inde paraspinal
lokalizasyonda bulunmaktadır (27,35).
Paraspinal ekstramedüller hematopoez psödotümörler olarak karşımıza
çıkar ve spinal basıya neden olarak değişik nörolojik bulgulara yol açabilir.
103
B TALASEMİ İNTERMEDİA: KUŞBAKIŞI
Spesifik
komplikasyon
Sağaltım
Hastalık ilişkili/
Demir ilişkili
Pulmoner
hipertansiyon
Sildenafil sitrat, bosentan (az
çalışmada orta düzeyde yarar)
Demir ve hastalık
ilişkili
Ekstramedüller
hematopoetik
psödotümörler
Radyasyon
Hastalık ilişkili
Cerrahi
Hidroksiure
Transfüzyon
Kemik hastalıkları
Kalsiyum ve vitamin D
destekleri, diğer koruyucu
metodlar
Hastalık ilişkili
Endokrinopatiler
TM’deki gibi hormone tedavileri
Demir ve hastalık
ilişkili
Tromboz ve
serebrovasküler
olaylar
Risk değerlendirme modelleri
Bifosfonatlar-pratiğe göre
Düzgün demir şelasyonu
Asetilsalisilik asit ya da
trombositoz için anti-platelet
tedaviler
Gelişmiş trombozlar için DMAH
Bacak ülserleri
Hipertransfüzyon
Demir ve hastalık
ilişkili
Kolelitiazis
Kolesistektomi
Hastalık ilişkili
Splenomegali
Endike olduğunda splenektomi
Hastalık ilişkili
Demir yüklenmesi
Düzgün demir şelasyonu ve
düzenli monitorizasyonu
Demir ve hastalık
ilişkili
Karaciğer
komplikasyonları
(fibrozis, siroz, kanser)
Hepatiti önlemek için yeterli
transfüzyon
Demir ve hastalık
ilişkili
Destek tedaviler: Topikal BF,
pentoksifilin, çinko desteği,
bacak elevasyonu
Demir şelasyonu
Malignite gelişimi için
monitorizasyon
TM: Talasemi major, DMAH: Düşük moleküler ağırlıklı heparin, BF: Büyüme faktörü
Ancak hastaların %80’inden fazlasında hastalar asemptomatik olup,
radyolojik değerlendirmeler sırasında tesadüfen tespit edilmektedirler (3638). Erkek:kız oranı 5:1’dir (39). Hastalar sırt ağrısı, bacak ağrısı, parastezi,
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Tablo 2. Talasemi intermediada spesifik komplikasyonlar ve sağaltımları
104
HematoLog
2014:4•1
propriosepsiyonda bozulma, abartlı ya da canlı derin tendon refleksleri,
Babinksi cevabı, Laseque bulgusu, paraparezi, parapleji, klonus, spastik
yürüme, “urgency” bulgusu ve gaita inkontinası gibi değişik şekillerde
yakınma ve bulgularla gelebilir (40).
Bacak Ülserleri
Bacak ülserleri tedavi edilmeyen ya da düzenli takibi olmayan TI’lı
hastaların üçte birinde görülebilen sık bir komplikasyondur. Sıklıkla hayatın
ikinci dekadında ortaya çıkarlar ve genellikle medial ya da lateral malleol
etrafındadırlar. Minor bir travma sonrası belirip, hızla büyüyebilirler (41).
Zor iyileşme, rekürens gösterme, kronikleşme, estetik problemlere yol
açma gibi özellikleri nedeniyle hem hasta hem de hekim için tedavisi zor bir
komplikasyondur (42).
Talasemik bacak ülserlerinin etiolojisi multifaktöriel olup ana mekanizma
anemiye sekonder doku hipoksisi ve fötal hemoglobinin oksijene afinitesinin
yüksek olmasıdır (43).
Ülser oluşumuna neden olan diğer faktörler arasında şunlar bulunmaktadır:
a) Hasta eritrositlerin membranlarının rijid olması ve endotele daha fazla
bağlanma özelliği göstermesi gibi anormal reolojik davranışlar,
b) Venöz staz ve olası sağ kalp yetmezliğine bağlı lokal ödem,
c) Tekrarlayıcı lokal travma ve cilt enfeksiyonları,
d) Hiperkoagulabilite ve protrombotik yatkınlık (44).
Hiperkoagulabilite
Bugüne kadarki en geniş epidemiolojik çalışmada 8860 talasemili hasta (6670
TM ve 2190 TI) analiz edilmiştir ve tromboembolik olay (TEO), TI’lı hastalarda
TM’li hastalara göre 4,38 kat daha fazla sıklıkta olarak rapor edilmiştir (45).
Talasemi intermedialı hastalarda hiperkoagulabilitenin birden fazla nedeni
bulunmaktadır. Bunlar arasında dolaşımdaki hemolize uğramış eritrositlerin
prokoagulan aktivite göstermesi, artmış platelet aktivasyonu, koagulasyon
faktör defektleri, anti-trombotik faktörlerin deplesyonu ve endotelial
inflamasyon sayılabilir (46). Bu etmenler splenektomili hastalarda daha sık
görülür (46). Klinik çalışmalarda splenektomili TI hastalarının splenektomisiz
olanlara göre TEO geliştirme riskinin daha yüksek olduğu doğrulanmıştır
(45,47-49). OPTIMAL CARE çalışmasında, splenektomili olguların 73/325’i
(%22,5) TEO geliştirirken, splenektomi yapılmamış olanların 9/259’unda
(%3,5) TEO görülmüştür (p<0,001) (47).
Bir başka çalışmada ise splenektomili TI hastalarında TEO gelişiminde yüksek
çekirdekli eritrosit ve trombosit sayısı da etkili bulunmuştur. Bu hastaların
pulmoner hipertansiyon (PH) geliştirme ve hiç transfüzyon almamış olma
olasılığı da daha yüksektir (50).
Sessiz Beyin Enfarktları
Her ne kadar TI hastalarında inme nadir olsa da, bir çalışmada manyetik
rezonans görüntüleme (MRG) ile hastaların %37,5’inde sessiz beyin enfarktları
rapor edilmiştir (51). Yakın zamanda 30 splenektomili TI’lı erişkin hastada
sessiz beyin enfarktı sıklığı %60’larda bildirilmiştir ve hastaların tamamında
subkortikal beyaz cevher etkilemiş olarak bulunmuştur (52).
B TALASEMİ İNTERMEDİA: KUŞBAKIŞI
Pulmoner-Hipertansiyon
Talasemi intermedialı hastalarda PH gelişmesinde anahtar rol hemolize aittir.
Kronik hemoliz nitrik oksit deplesyonuna neden olmaktadır. Bu deplesyonda
nitrik oksidin harcanması, arjinin katabolizması, endojen nitrik oksit
sentezlenmesinin inhibisyonu da rol oynamaktadır. Bundan başka kronik
hemoliz platelet aktivasyonuna neden olmakta ve endotelin-1 salınımını
arttırmaktadır (56,57). Bu olayların hepsi sonuç olarak endotelial disfonksiyon,
artmış vasküler tonus, inflamasyon, hiperkoagulabilite ve tüm bunların
sonucunda gelişen vasküler remodeling ve pulmoner damarlanmalardaki
bozulma ile neticelenmekte, tüm bunlar hemolitik anemi ilişkili PH gelişimine
neden olmaktadır (56,58).
Talasemi intermedialı hastalara ait otopsi sonuçlarının yayınlandığı geniş bir
seride pulmoner arterlerde, dolaşımdaki trombosit agregatlarına bağlı olduğu
düşünülen trombotik lezyonlar bulunmuştur (59). Benzer şekilde splenektomili
iki talasemi hastasında pulmoner arteriollerde ve mikrosirkülasyonda
başlıca bileşeni trombositler olan çok sayıda mikrotrombüs görülmüştür
(60). Splenektomili TI hastalarında yüksek oranda görülen PH sıklığı kronik
tromboembolik durumla ilişkilendirilmiştir (61,62). Ayrıca splenektomi
olmuş TI’lı hastaların dolaşımında eritrosit kaynaklı mikropartiküller tespit
edilmiştir (63). Bunların PH gelişimine katkıda bulunup bulunmadığının
araştırılması yerinde olacaktır. Derchi ve ark.’nın yakın zamanda yaptığı bir
çalışmada talasemik hastalarda ilk kez PH gelişimi sağ kalp kateterizasyonu
ile gösterilebilmiştir. Yine bu çalışmada PH sıklığının TI hastalarında TM’li
olanlara göre daha yüksek olduğu bildirilmiştir (64).
Renal Komplikasyonlar
Farklı renal hücre tiplerinin hipoksiye farklı dirençleri bulunmaktadır
(65). In-vitro ve hayvan çalışmalarında hipoksinin tübüler ve endotelial
hücrelerde apoptozise neden olabileceği gösterilmiştir (66-68). Diğer invitro çalışmalarda hipoksinin fibrojenik olabileceği görülmüştür. Bunun
sonucu olarak fibroblastlar aktive olup, geride kalan renal hücreler arasında
ekstraselüler matriks artışına yol açmaktadır (69-72). Böylece kronik hipoksi
proksimal tübüler disfonksiyon ve interstisiyal fibrozise neden olmakta
ve başka renal risk faktörlerinin de bulunması durumunda progresif renal
hastalığı ortaya çıkmaktadır.
Anemi hipoksinin yaptığı renal bozukluklardan farklı mekanizmalarla
renal hasarlanmalara neden olmaktadır. Anemi renal hiperperfüzyon ve
glomerüler hiperfilrasyona neden olarak glomerülleri etkilemektedir (7375). Bunun mekanizmasının sistemik vasküler rezistansta azalma ve buna
bağlı olarak renal plazma akımında gelişen artış olduğu düşünülmektedir
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Yakın zamandaki çalışmalarda da splenektomili erişkin TI’lı hastalarda sessiz
beyin enfarktları, serebral büyük damar hastalıkları ve özellikle temporal
ve parietal loblardaki nöronal fonksiyonlarda azalmalar bildirilmiştir (53).
Büyük damar serebrovasküler hastalıkları ile yüksek transferrine bağlı
olmayan demir (Non-transferrin bound iron=NTBI) düzeyi arasında ilişki
bulunmuştur (54). Azalmış nöronal fonksiyon ise LIC değeri 15 mg demir/g
kuru ağırlığın üzerindeki karaciğer demir konsantrasyonu (LIC) değerleri ile
ilişkilendirilmiştir (55).
105
106
HematoLog
2014:4•1
(76). Bu durum kısa dönemde yararlı olabilir (77). Ancak uzun dönemde
glomerüler hiperperfüzyon deneysel ve klinik verilerin de desteklediği üzere
progresif olarak renal hasarlanmaya neden olmaktadır (78). Bu nedenle, TM
hastalarında da olduğu üzere kronik anemi glomerüler filtrasyon hızında
(GFR) progresif olarak azalmaya katkıda bulunmaktadır (79).
Biyolojik sistemlerde demir bir oksidatif stres kaynağıdır. Talasemi hastalarında
artmış intraselüler hemoglobin dışı demir serbest oksijen radikallerinin
oluşmasına neden olur. Bu radikaller farklı membran proteinlerine bağlanarak
onların morfoloji, fonksiyon ve yapısını değiştirebilir (80). Ayrıca serbest
demir, organellerin lipid çift zarında bulunan yağ asitlerindeki hidrojen
atomlarını kopararak, doğrudan lipid peroksidasyonuna neden olabilir (81).
Demir Yüklenmesi
Talasemi intermedialı hastalarda görülen klinik sekellerden sorumlu olan
başlıca üç faktör vardır: İnefektif eritropoez, kronik anemi ve demir yüklenmesi.
Demir yüklenmesi özellikle artmış intestinal demir abzorbsiyonuna bağlı
olmakla birlikte, bazı hastalık ilişkili komplikasyonları tedavide kullanılan
aralıklı transfüzyonlar da buna katkıda bulunmaktadır (18,19). Talasemi
intermedia hastalarında gelişen demir birikiminin patofizyolojisi herediter
hemakromatozisli hastalardakiyle benzerlik göstermektedir (56). Öte yandan
özellikle NTBI birikimi ile giden TM’li hastalarındakinden ayrılmaktadır. NTBI,
redükte oksijen formlarından hidroksil radikallerinin oluşmasında görev
alan güçlü bir katalizördür (20). Labil ya da “serbest” demir nispeten stabil
oksidanları güçlü radikallere dönüştürebilir. Yakın zamanda 168 şelasyon
almayan talasemi intermedialı hastada yapılan kesitsel bir çalışmada LIC
ve çok sayıda ciddi morbidite arasında ilişki olduğu gösterilmiştir. LIC
değerindeki her 1 mg demir/g kuru ağırlık artışın tromboz, PH, hipotirodi,
hipogonadizm ve osteoporozda artışa neden olduğu görülmüştür. LIC
değerleri 6-7 mg demir/g kuru ağırlığın üzerinde olan hastalarda bu
morbiditeler daha düşük değerleri olanlara göre daha fazla görülmüştür
(21). Yakın zamandaki 10 yıllık takip çalışması sonuçları da benzerdir. Bu
çalışmada 52 şelasyon uygulanmayan TI hastasında serum ferritin düzeyinin
800 ng/mL’nin üzerinde olmasının morbidite gelişimi bakımından risk
oluşturduğu görülmüştür (22).
TEDAVİ
Genel Bilgiler
Talasemi intermedia hastalarının tedavisi 3 büyük kategori altında
değerlendirilebilir. Bunlar transfüzyon, demir şelasyonu, splenektomi,
destek tedaviler ve psikolojik destek gibi konvansiyonel tedavilerdir (82).
Konvansiyonel olmayan tedaviler arasında gen tedavisi ve fötal hemoglobin
modulasyonu vardır. Öte yandan kök hücre nakli tek küratif ya da radikal
tedavi seçeneğidir. Talasemi intermedialı hastalarda yaşam kalitesi yakın
zamanda ilgilenilmeye başlanılmış bir konu olup, bu hastaların tedavi
almamaları durumunda daha fazla morbidite geliştireceği ve daha kötü
sağlık ilişkili yaşam kaliteleri olacağı aşikardır (83-85). Günümüzdeki tedavi
standardlarının çoğu kanıta dayalı tıp kapsamında olup, yılların tecrübeleri
B TALASEMİ İNTERMEDİA: KUŞBAKIŞI
Transfüzyon Tedavisi
Her ne kadar TM’li hastalarda düzenli kan transfüzyonları tedavinin en önemli
parçasını oluşturuyorsa da, TI hastalarında en zorlayıcı terapötik kararlardan
biri hastaya ne zaman transfüzyon yapılacağına karar vermektir (86).
Transfüzyona karar vermede anemiye bağlı gelişen büyüme ve gelişme
gerilikleri başlıca belirleyicidir. Çoğu TI hastasının enfeksiyon, gebelik ya da
cerrahi gibi durumlarda sporadik kan gereksinimi olmaktadır. Bu hastalar
klinik tablo buna işaret etmedikçe asla düzenli transfüzyon programına
alınmamalıdır. Düzenli transfüzyon programı büyüme geriliği, iskelet
deformiteleri, egzersiz intoleransı ve progresif splenomegaliye bağlı düşüş
gösteren hemoglobin değerleri olan hastalarda endikedir (Şekil 1) (86-88).
Kan transfüzyonlarına bağlı etkilenme en fazla pediatrik yaş grubunda
görülmektedir. Transfüzyon anemiyi düzeltmekle beraber hastalarda
alloimmunizasyon riskini de gündeme getirmektedir. Bu fenomen özellikle
transfüzyon rejiminin yaşamın 12. ayından sonra başlanması durumunda
nispeten daha sık olarak görülmektedir (89).
Bazı gruplar transfüzyon öncesinde subgrup uygunluğuna dikkat edilmesini
(90) ve 3-5 gün gibi kısa süreli olarak steroid kullanılmasını ve böylece
alloimmunizasyon riskinin azaltılmasını önermektedir.
Demir Şelasyonu
Transfüzyon tedavisi önemli bir başka sorunu da beraberinde getirir: demir
yüklenmesi. Intestinal demir absorbsiyonunun artmış olduğu NTDT hastalarında
transfüzyonel demir yükü de demir birikimine katkıda bulunur. OPTIMAL CARE
çalışması, transfüzyon ve beraberinde şelasyon tedavisi alan hastaların tek
başına transfüzyon tedavisi alan ya da hiçbir tedavi almayan hastalara göre daha
az sıklıkta komplikasyon geliştirdiğine ve bu nedenle uygun tedavinin önemine
dikkat çekmiştir (47). Transfüzyon almayan hastalarda demir yüklenmesi hızı
Şekil 1. Transfüzyon endikasyonları
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
sonucu geliştirilmiştir. Çok fazla tedavi olanağı olmasına rağmen bunların
bir kısmı deneysel ya da erken araştırma evrelerindedir. Mevcut tedavi
yaklaşımları arasında en önemlileri transfüzyon, demir şelasyonu, fötal
hemoglobin indüksiyonu ve kök hücre naklidir.
107
108
HematoLog
2014:4•1
2-5 g/yıl iken (91) transfuze edilen hastalarda bu miktar 7,5-15,1 g/yıldır (92).
NTDT hastalarında diğer bir zorlayıcı karar da şelasyon tedavisine başlanacak
uygun zamanın belirlenmesidir. Taher ve ark., 2008 yılında yaptıkları bir
çalışmada TI hastalarında serum ferritininin gerçek demir yükünü yansıtmada
yetersiz olduğunu göstermişlerdir. MRG ile karşılaştırıldığında, ferritin LIC
değerlerini yansıtmada yetersiz kalmaktadır (93).
Bu bulgu vücut demirini ölçmenin önemine işaret etmektedir. R2 ve R2*
ölçümleri ile karaciğer demiri ve vücut demirinin korele olduğu gösterilmiştir
ve bu bilgi ışığında tedavinin yönlendirilmesi tercih edilen yaklaşım olmuştur
(93-95).
Yakın zamana kadar, demir şelasyonu başlanması için önerilen LIC kesim
noktası 7 ve üzeri olarak kullanılmaktaydı. Musallam ve ark.’nın yaptığı yeni
bir çalışmada ise LIC değerinin 7 olması durumunda da komplikasyonların
gelişebildiği ve bu medenle şelasyonun daha erken dönemde başlanması
gerektiği önerilmiştir (96). Talasemi İnternasyonel Federasyonu’nun son
önerisi şelasyonun LIC 5 ve serum ferritini 800 µg/L’nin üzerinde olduğu
durumlarda başlanmasıdır (Şekil 2). Talasemi intermedialı hastalarda
deferoksamin altın standart olmakla beraber kullanımındaki sınırlılıklar ve
yan etkileri ilaç endüstrisini başka seçenekler aramaya yönlendirmiştir. Bu
ilacın en önemli kısıtlılığı intravenöz ya da subkutan kullanım gerektirmesi
ve buna bağlı olarak hasta konforunu olumsuz etkilemesi ve yaşam kalitesi
üzerine olumsuz etkisi olmasıdır (97,98). Talasemi intermedialı hastalarda
deferoksaminin etkisi pek çok çalışmada test edilmiştir. Hatta 1988 yılında
Pippard ve Weatherall çalışmalarının sonunda her ne kadar deferoksamin
umut verici sonuçlara sahip olsa da bir oral demir şelatörüne olan ihtiyaca
dikkat çekmişlerdir. Deferipron kullanıma giren ilk oral demir şelatörüdür.
Küçük klinik çalışmalarda demir düzeyleri üzerine etkinliğine dair sonuçlar
sunulmuştur (99), ancak plasebo kontrollü daha geniş ölçekli bir deferipron
Şekil 2. Demir şelasyonu algoritması
B TALASEMİ İNTERMEDİA: KUŞBAKIŞI
HbF İndükleyiciler
Hemoglobin F indükleyicilerinin etki mekanizmalarından biri α globin ve
α dışı zincirleri arasındaki dengesizliği azaltmasıdır (86). Bu indükleyiciler
gama zincir genlerinin ekspresyonunu arttırmaktadır. Hemoglobin F
sentezini arttırmanın arkasındaki rasyonel, anemi belirtilerini azaltmak ve TI
hastalarının klinik durumunu iyileştirmektir (105).
Orta Doğu’da HbF indükleyici ajanlarla ilgili deneyimler azdır. Öte yandan
özellikle İran ve Hindistan’dan yapılan geniş serili çalışmalarda sonuçlar bazı
hastaların tamamen transfüzyon bağımsız hale geçmesi nedeniyle umut
vericidir (106-108).
Splenektomi
Tüm rehberlerde hekimlerin splenektomi kararını belli endikasyonlarla
sınırlaması gerektiği vurgulanmaktadır. Splenektomiden 5 yaşın altındaki
çocuklarda, fulminant bir seyir gösterebilecek post-splenektomi sepsis riski
nedeniyle kaçınılmalıdır (Tablo 3).
Ancak kanıta dayalı rehberlerde, splenektominin yerini alabilecek bir tedavi
kabul görene kadar çok sayıda TI hastasına splenektomi uygulanmaya devam
edilecektir. Splenektomi uygulanan hastalar TEO geliştiren TI’lı hastaların
büyük bir kısmını oluşturmaktadır (42).
Splenektomiye bağlı gelişebilecek başlıca istenmeyen etkiler sepsis, TEO,
trombofili, PH ve demir yüklenmesidir.
Yaşam Kalitesi
Kronik hastalıklarda yaşam kalitesi son derece önemlidir. Günümüzde tıp
sadece kronik hastalıkların tedavisi ile ilgilenmekle yetinmemekte, hastaların
hayatla içiçe ve günlük aktivitelerinde işlevsel olduklarından emin olmayı
da sağlamaya çalışmaktadır. Bunu tanımlamada “Health Related Quality of
Tablo 3. Splenektomi endikasyonları
Endikasyon
Yorum
Anemiye bağlı büyüme ve gelişme
geriliği
Sıklıkla 5 yaşın altında yapılması
önerilmez
Splenomegali
Sol üst kadran ağrısı, masif
splenomegaliye bağlı rüptür endişesi
Hipersplenizm
Lökopeni ve trombositopeni
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
çalışması olmaması nedeniyle mevcut bilgimiz henüz sınırlıdır. Daha yeni bir
ürün olan deferasiroks günde tek doz olarak uygulanan bir oral şelatördür.
Gün boyu şelasyon sağlama özelliğine sahip güvenli ve etkin bir profile
sahiptir (100,101). THALASSA çalışması TI hastlarında yapılmış ilk çok
merkezli, plasebo kontrollü çift kör randomize çalışma olma özelliğine
sahiptir ve deferasiroks ile demir yükünde azalma olduğuna işaret etmiştir
(102). Etkinlik ve güvenilirliğine dair başka çalışmalar ise devam etmektedir.
Oral şelatörler ailesine son katılan üye SHIRE Pharmaceuticals tarafından
geliştirilmiş olup, henüz deneysel aşamadadır ve umut verici sonuçları
raporlanmaktadır (103,104).
109
110
HematoLog
2014:4•1
Life” (HR-QoL) terimi kullanılmaktadır. Literatürde β-TI hastalarında HR-QoL
değerlendirilmesi ile ilgili veriler azdır. Musallam ve ark. 32 erişkin talasemi
intermedia hastasının (transfüzyon ve şelasyon uygulanmayan) HR-QoL
ölçümlerini 48 β-TM hastasınınki ile karşılaştırmıştır (109). Bu çalışmada tek
farklılık β-TM hastalarının bilinen talasemi tanılı ortanca sürelerinin daha uzun
olmasına ragmen, β-TI’lı hastaların daha fazla sıklıkta çoklu komplikasyon
geliştirmesidir. Bu sonuç bilinen hastalık süresi uzadıkça hastalar hastalığa
daha iyi adaptasyon geliştirdiği şeklinde yorumlanmıştır. Hastalık süresi kısa
olan hastalarda daha yüksek stres ve endişe tespit edilmiştir (109). Pediatrik
olguları içeren bir başka çalışmada da β-TI grubunda, β-TM’ye göre daha
bozuk HR-QoL bulunmuştur (110). Hastaların mental durumlarına odaklı bir
diğer çalışmada ise β-TI ve β-TM’li erişkin hastaların önemli bir kısmında
depresyon (Beck Depresyon Envanteri) ve anksiyete (State-Trait Anksiyete
Envanteri) tespit edilmiştir (111). Bu hastalardaki yüksek sessiz serebral
enfarkt riskinin bu bulgular üzerinde etkili olabileceği unutulmamalıdır (112).
Bununla birlikte, daha detaylı olarak geniş serilerde yapılacak çok merkezli
çalışmalarla hastanın yaşam kalitesinin hastalığın seyri üzerine etkisini ve
yaşam kalitesini iyileştirmek için neler yapabileceğimizi anlamamız daha
mümkün olabilecektir.
SONUÇ
Her ne kadar TI hastalarının izlem ve tedavisindeki gelişmeler hızla ilerlemeye
devam ediyorsa da çoğu komplikasyonun tedavisinde kullanılabilecek
bir rehber bulunmamaktadır. Ayrıca bu komplikasyonların çoğu, erken
evrede yakalanırsa önlenebilecek ya da tedavi edilebilecek özelliktedir.
Bu nedenle şüphelenme eşiğinin düşük tutulması gerekir. Bu halk sağlığı
probleminin azaltılabilmesinin tek yolu evlilik öncesi taramaların yapılması
ve yeterli genetik danışmanlığın verilmesi ile mümkündür. Dünyada ve Orta
Doğu’da doğum hızları azalıyor olsa da, yeterli önleme politikaları anahtar
role sahiptir. Ek olarak son yıllardaki göç paternleri de talasemiyi dünya
çapında daha yaygın hale getirmektedir. Yeni terapötik seçenekler (JAK 2
inhibitörleri, hepsidin modülatörleri, apo-transferrin vb.) ortaya çıkmaktadır.
Hematopoetik kök hücre nakli ile ilgili deneyimler artmaktadır ve önümüzdeki
yıllarda sonuçlar daha da iyileşecektir. Yeni modalitelerin büyük kısmı henüz
araştırma aşamasındadır. Bu sahadaki yakın zamandaki araştırmaların
sayesinde, bilmediğimiz pek çok soru cevaplanmış ve fatalitelerin bir kısmının
önlenebilmesi mümkün olmuştur.
Kaynaklar
1. Cooley TB, Lee P. A series of cases of splenomegaly in children and peculiar
changes in bones; report of cases. Am J Dis Child. 1927;34:347-363.
2. Whipple GH, Bradford WL. Mediterranean disease-“thalassemia” (erythroblastic
anemia of Cooley); associated pigment abnormalities simulating hemochromatosis.
J Pediatr.1936;9:279-311.
3. Ingram VM, Stretton AO. Genetic basis of the thalassaemia diseases. Nature.
1959;184:1903-1909.
4. Weatherall DJ. Thalassaemia: the long road from the bedside through the laboratory
to the community. Transfus Med. 2011;21:218-223.
111
B TALASEMİ İNTERMEDİA: KUŞBAKIŞI
6. Weatherall DJ. The thalassemia syndromes. Tex Rep Biol Med. 1980;40:323-333.
7. Rund D, Rachmilewitz E. Β-thalassemia. N Engl JMed. 2005;353:1135-1146.
8. Sturgeon P, Itano HA, Bergren WR. Genetic and biochemical studies of intermediate
types of Cooley’s anaemia. Br J Haematol. 1955;1:264-277.
9. Cao A, Kan YW. The prevention of thalassemia. Cold Spring Harb Perspect Med.
2013;3:a011775.
10. Cappellini MD, Musallam KM, Cesaretti C, Taher A. Disorders of Erythropoiesis,
Erythrocytes and Iron Metabolism, Genoa, Italy: Carole Beaumont et al, editors,
Forum Service Editore, 2009.
11.Galanello R, Cao A. Relationship between genotype and phenotype. Thalassemia
intermedia. Ann N Y Acad Sci. 1998;850:325-333.
12.Weatherall DJ. Thalassaemia: the long road from bedside to genome. Nat Rev
Genet. 2004;5: 625-631.
13.Camaschella C, Mazza U, Roetto A, et al. Genetic interactions in thalassemia
intermedia: analysis of β-mutations, alpha-genotype, gamma-promoters, and
β-LCR hypersensitive sites 2 and 4 in Italian patients. Am J Hematol. 1995;48:82-87.
14.Olivieri NF. The β-thalassemias. N Engl J Med. 1999;341:99-109.
15.Cappellini M, Musallam K, Cesaretti C, Taher A. Thalassemia Intermedia, The
Hanbook, Chapter 12, 2009.
16.Camaschella C,
1995;80:58-68.
Cappellini
MD.
Thalassemia
intermedia.
Haematologica.
17.Cappellini MD, Cerino M, Marelli S, et al. Thalassemia intermedia: clinical aspects
and management. Haematologica. 2001;86:194-196.
18.Taher A, Hershko C, Cappellini MD. Iron overload in thalassaemia intermedia:
reassessment of iron chelation strategies. Br J Haematol. 2009;147:634-640.
19.Origa R, Galanello R, Ganz T, et al. Liver iron concentrations and urinary hepcidin
in β-thalassemia. Haematologica. 2007;92:583-588.
20.Hershko C. Pathogenesis and management of iron toxicity in thalassemia. Ann N Y
Acad Sci. 2010;1202:1-9.
21.Musallam KM, Cappellini MD, Wood JC, et al. Elevated liver iron concentration
is a marker of increased morbidity in patients with β thalassemia intermedia.
Haematologica. 2011;96:1605-1612.
22.Musallam KM, Cappellini MD, Daar S, et al. Serum ferritin levels and morbidity i
n beta
thalassemia intermedia: a 10-year cohort study [abstract]. Blood. 2012;120:1021.
23.Musallam KM, Taher AT, Rachmilewitz EA. β-thalassemia intermedia: a clinical
perspective. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2:a013482.
24.Musallam KM, Motta I, Salvatori M, et al. Longitudinal changes in serum ferritin
levels correlate with measures of hepatic stiffness in transfusion-independent
patients with β-thalassemia intermedia. Blood Cells Mol Dis. 2012;49:136-139.
25.Maakaron JE, Cappellini MD, Graziadei G, Ayache JB, Taher AT. Hepatocellular
carcinoma in hepatitis-negative patients with thalassemia intermedia: a closer
look at the role of siderosis. Ann Hepatol. 2013;12:142-146.
26.Taher A, Ismaeel H, Cappellini MD. Thalassaemia intermedia: revisited. Blood Cells
Mol Dis. 2006;37:12-20.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
5. Weatherall DJ, Clegg JB, Naughton MA. Globin synthesis in thalassaemia: an in vitro
study. Nature. 1965;208:1061-1065.
112
HematoLog
2014:4•1
27.Dore F, Cianciulli P, Rovasio S, et al. Incidence and clinical study of ectopic
erythropoiesis in adult patients with thalassemia intermedia. Ann Ital Med Int.
1992;7:137-140.
28.Aessopos A, Tassiopoulos S, Farmakis D, et al. Extramedullary hematopoiesisrelated pleural effusion: the case of β-thalassemia. Ann Thorac Surg. 2006;81:20372043.
29.Chuang CK, Chu SH, Fang JT, Wu JH. Adrenal extra- medullary hematopoietic
tumor in a patient with β-thalassemia. J Formos Med Assoc. 1998;97:431-433.
30.Kumar A, Aggarwal S, de Tilly LN. Case of the season. Thalassemia major with
extramedullary hematopoiesis in the liver. Semin Roentgenol. 1995;30:99-101.
31.Brannan D. Extramedullary hematopoiesis in anemias. Bull Johns Hopkins Hosp.
1927;41:104-135.
32.Ross P, Logan W. Roentgen findings in extramedullary hematopoiesis. AJR Am J
Roentgenol. 1969;106:604-613.
33.Logothetics J, Constantoulakis M, Exonomidou J, et al. Thalassaemia major
(homozygous eta thalassemia). A survery of 138 cases with emphasis on neurologic
and muscular aspects. Neurology. 1972;22:249-304.
34.Prabhakar S, Chopra J, Khosla VK, Dash S, Banerijee AK. Spinal compression in
homozygous β thalassemia. Surg Neurol. 1980;13:351-354.
35.Shin KH, Sharma S, Gregoritch SJ, Lifeso RM, Bettigole R, Yoon SS. Combined
radiotherapeutic and surgical man- agement of a spinal cord compression by
extramedullary hematopoiesis in a patient with hemoglobin E β thalassemia. Acta
Haematol. 1994;91:154-157.
36.Parsa K, Oreizy A. Nonsurgical approach to paraparesis due to extramedullary
hematopoiesis. J Neurosurg. 1995;82:657-660.
37.Richter E. Extramedullary hematopoiesis with intraspinal extension in thalassemia.
Aktuelle Radiol. 1993;3:320-322.
38.Dore F, Pardini S, Gaviano E, et al. Recurrence of spinal cord com- pression from
extramedullary hematopoiesis in thalassemia intermedia treated with low doses of
radiotherapy. Am J Hematol. 1993;44:148.
39.Salehi SA, Koski T, Ondra SL. Spinal cord compression in βthalassemia: case report
and review of the literature. Spinal Cord. 2004;42:117-123.
40.Haidar R, Mhaidli H, Taher AT. Paraspinal extramedullary hematopoiesis in patients
with thalassemia intermedia. Eur Spine J. 2010;19:871-878.
41.Gimmon Z, Wexler MR, Rachmilewitz EA. Juvenile leg ulceration in β-thalassemia
major and intermedia. Plast Reconstr Surg. 1982;69:320-325.
42.Carina Levin, Ariel Koren. Healing of refractory leg ulcer in a Patient with thalassemia
intermedia and Hypercoagulability after 14 years of unresponsive therapy. IMAJ
2011;13:316-318.
43.Galanello R, Barella S, Turco MP, et al. Serum erythropoietin and erythropoiesis
in high- and low-fetal hemoglobin β-thalassemia intermedia patients. Blood.
1994;83:561-565.
44.Brandt HR, de Lorenzo Messina MC, Hirayama JT, et al. Prevalence of thrombophilia
associated with leg ulcers. Br J Dermatol. 2009;160:202-203.
45.Taher A, Isma’eel H, Mehio G, et al. Prevalence of thromboembolic events among
8,860 patients with thalassaemia major and intermedia in the Mediterranean area
and Iran. Thromb Haemost. 2006;96:488-491.
B TALASEMİ İNTERMEDİA: KUŞBAKIŞI
47.Taher AT, Musallam KM, Karimi M, et al. Overview on practices in thalassemia
intermedia management aiming for lowering complication rates across a region of
endemicity: the OPTIMAL CARE study. Blood. 2010;115:1886-1892.
48.Crary SE, Buchanan GR. Vascular complications after splenectomy for hematologic
disorders. Blood. 2009;114:2861-2868.
49.Cappellini MD, Robbiolo L, Bottasso BM, Coppola R, Fiorelli G, Mannucci AP.
Venous thromboembolism and hypercoagulability in splenectomized patients with
thalassaemia intermedia. Br J Haematol. 2000;111:467-473.
50.Taher AT, Musallam KM, Karimi M, et al. Splenectomy and thrombosis: the case of
thalassemia intermedia. J Thromb Haemost. 2010;8:2152-2158.
51.Manfre L, Giarratano E, Maggio A, Banco A, Vaccaro G, Lagalla R. MR imaging of the
brain: findings in asymptomatic patients with thalassemia intermedia and sickle
cell-thalassemia disease. AJR Am J Roentgenol. 1999;173:1477-1480.
52.Taher AT, Musallam KM, Nasreddine W, Hourani R, Inati A, Beydoun A. Asymptomatic
brain magnetic resonance imaging abnormalities in splenec- tomized adults with
thalassemia intermedia. J Thromb Haemost. 2010;8:54-59.
53.Taher AT, Musallam KM, Wood JC, Cappellini MD. Magnetic resonance evaluation
of hepatic and myocardial iron deposition in transfusion-independent thalassemia
intermedia compared to regularly transfused thalassemia major patients. Am J
Hematol. 2010;85:288-290.
54.Origa R, Barella S, Argiolas GM, Bina P, Agus A, Galanello R. No evidence of cardiac
iron in 20 never- or minimally- transfused patients with thalassemia intermedia.
Haematologica. 2008;93:1095-1096.
55.Li X, Jankovic J, Le W. Iron chelation and neuroprotection in neurodegenerative
diseases. J Neural Transm. 2011;118:473-477.
56.Gladwin MT, Vichinsky E. Pulmonary complications of sickle cell disease. N Engl J
Med. 2008;359:2254-2265.
57.Gladwin MT, Lancaster JR Jr, Freeman BA, Schechter AN. Nitric oxide’s reactions
with hemoglobin: a view through the SNO-storm. Nat Med. 2003;9:496-500.
58.AessoposA, FarmakisD, Tsironi M, et al. Endothelial function and arterial stiffness
in sickle-thalassemia patients. Atherosclerosis. 2007;191:427-432.
59.Sonakul D, Pacharee P, Laohapand T, Fucharoen S, Wasi P. Pulmonary artery
obstruction in thalassaemia. Southeast Asian J Trop Med Public Health.
1980;11:516-523.
60.Sumiyoshi A, Thakerngpol K, Sonakul D. Pulmonary microthromboemboli in
thalassemic cases. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1992;23:29-31.
61.Atichartakarn V, Likittanasombat K, Chuncharunee S, et al. Pulmonary arterial
hypertension in previously splenectomized patients with β-thalassemic disorders.
Int J Hematol. 2003;78:139-145.
62.Phrommintikul A, Sukonthasarn A, Kanjanavanit R, Nawarawong W. Splenectomy: a
strong risk factor for pulmonary hypertension in patients with thalassaemia. H
eart.
2006;92:1467-1472.
63.Habib A, Kunzelmann C, Shamseddeen W, Zobairi F, Freyssinet JM, Taher A. Elevated
levels of circulating procoagulant microparticles in patients with β- thalassemia
intermedia. Haematologica. 2008;93:941-942.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
46.Taher AT, Otrock ZK, Uthman I, Cappellini MD. Thalassemia and hypercoagulability.
Blood Rev. 2008;22:283-292.
113
114
HematoLog
2014:4•1
64.Derchi G, Galanello R, Bina P, et al. Prevalence and risk factors for pulmonary
arterial hypertension in a large group of β-thalassemia patients using right heart
catheterization: A Webthal(R) Study. Circulation. 2014;129:338-345.
65.Brezis M, Rosen S. Hypoxia of the renal medulla: its implications for disease. N Engl
J Med. 1995;332:647-655.
66.Tanaka T, Miyata T, Inagi R, et al. Hypoxia-induced apoptosis in cultured
glomerular endothelial cells: involvement of mitochondrial pathways. Kidney Int.
2003;64:2020-2032.
67.Khan S, Cleveland RP, Koch CJ, Schelling JR. Hypoxia in- duces renal tubular
epithelial cell apoptosis in chronic renal disease. Lab Invest. 1999;79:1089-1099.
68.Heyman SN, Khamaisi M, Rosen S, Rosenberger C. Renal parenchymal hypoxia,
hypoxia response and the progression of chronic kidney disease. Am J Nephrol.
2008;28:998-1006.
69.Norman JT, Orphanides C, Garcia P, Fine LG. Hypoxia- induced changes in
extracellular matrix metabolism in renal cells. Exp Nephrol. 1999;7:463-469.
70.Norman JT, Clark IM, Garcia PL. Hypoxia promotes fibrogenesis in human renal
fibroblasts. Kidney Int. 2000;58:2351-2366.
71.Zeisberg M, Strutz F, Müller GA. Role of fibroblast activation in inducing interstitial
fibrosis. J Nephrol. 2000;13(Suppl 3):111-120.
72.Nangaku M. Chronic hypoxia and tubulointerstitial injury: a final common pathway
to end-stage renal failure. J Am Soc Nephrol. 2006;17:17-25.
73.Ricchi P, Ammirabile M, Costantini S, et al. Splenectomy is a risk factor for
developing hyperuricemia and nephrolithiasis in patients with thalassemia
intermedia: a retrospective study. Blood Cells Mol Dis. 2012;49:133-135.
74.Quinn CT, Johnson VL, Kim HY, et al. Thalassemia Clinical Research Network. Renal
dysfunction in patients with thalassaemia. Br J Haematol. 2011;153:111-117.
75.Mastrangelo F, Lopez T, Rizzelli S, Manisco G, Corlianò C, Alfonso L. Function of
the kidney in adult patients with Cool- ey’s disease: a preliminary report. Nephron.
1975;14:229-236.
76.Davis LE, Hohimer AR. Hemodynamics and organ blood flow in fetal sheep
subjected to chronic anemia. Am J Physiol. 1991;261:R1542-R1548.
77.Lafferty HM, Anderson S, Brenner BM. Anemia: a potent modulator of renal
hemodynamics in models of progressive renal disease. Am J Kidney Dis. 1991;17
(Suppl 1):2-7.
78.Brenner BM, Lawler EV, Mackenzie HS. The hyperfiltration theory: a paradigm shift
in nephrology. Kidney Int. 1996; 49:1774-1777.
79.Ponticelli C, Musallam KM, Cianciulli P, Cappellini MD. Renal complications in
transfusion-dependent β thalassaemia. Blood Rev. 2010;24:239-244.
80.Sumboonnanonda A, Malasit P, Tanphaichitr VS, Ong-ajyooth S, Petrarat S,
Vongjirad A. Renal tubular dysfunction in alpha- thalassemia. Pediatr Nephrol.
2003;18:257-260.
81.Halliwell B, Gutteridge JM. Role of free radicals and catalytic metal ions in human
disease: an overview. Methods Enzymol. 1990;186:1-85.
82.Maakaron JE, Cappellini MD, Taher AT. An update on thalassemia intermedia. J Med
Liban. 2013;61:175-182.
83.Taher AT, Musallam KM, El-Beshlawy A, et al. Age-related complications
in treatment-naive patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol.
2010;150:486-489.
B TALASEMİ İNTERMEDİA: KUŞBAKIŞI
85.Musallam KM, Taher AT, Duca L, Cesaretti C, Halawi R, Cappellini MD. Levels of
growth differentiation factor-15 are high and correlate with clinical severity in
transfusion-independent patients with b thalassemia intermedia. Blood Cells Mol
Dis. 2011;47:232-234.
86.Taher AT, Musallam KM, Cappellini MD, Weatherall DJ. Optimal management of
beta thalassaemia intermedia. Br J Haematol. 2011;152:512-523.
87.Borgna-Pignatti C. Modern treatment of thalassaemia intermedia. Br J Haematol.
2007;138:291-304.
88.Borgna-Pignatti C, Marsella M, Zanforlin N. The natural history of thalassemia
intermedia. Ann NY Acad Sci. 2010;1202:214-220.
89.Spanos T, Karageorga M, Ladis V, Peristeri J, Hatziliami A, Kattamis C. Red cell
alloantibodies in patients with thalassemia. Vox Sang. 1990;58:50-55.
90.Hmida S, Mojaat N, Maamar M, Bejaoui M, Mediouni M, Boukef K. Red cell
alloantibodies in patients with haemoglobinopathies. Nouv Rev Fr Hematol.
1994;36:363-366.
91. Pippard MJ, Callender ST, Finch CA. Ferrioxamine excretion in iron-loaded man.
Blood. 1982;60:288-294.
92.Thalassemia International Federation. Guidelines for the clinical management of
thalassemia. 2004. http://www thalassaemia org cy/Publications htm.
93. Taher A, El Rassi F, Isma’eel H, Koussa S, Inati A, Cappellini MD. Correlation of
liver iron concentration determined by R2 magnetic resonance imaging with serum
ferritin in patients with thalassemia intermedia. Haematologica. 2008;93:15841586.
94. Wood JC, Enriquez C, Ghugre N, et al. MRI R2 and R2* mapping accurately estimates
hepatic iron concentration in transfusiondependent thalassemia and sickle cell
disease patients. Blood. 2005;106:1460-1465.
95.St Pierre TG, Clark PR, Chuaanusorn W, et al. Noninvasive measurement and
imaging of liver iron concentrations using proton magnetic resonance. Blood.
2005;105:855-861.
96.Musallam KM, Cappellini MD, Wood JC, et al. Elevated liver iron concentration
is a marker of increased morbidity in patients with β thalassemia intermedia.
Haematologica. 2011;96:1605-1612.
97.Treadwell MJ, Weissman L. Improving adherence with deferoxamine regimens for
patients receiving chronic transfusion therapy. Semin Hematol. 2001;38 (Suppl
1):77-84.
98.Cappellini MD. Overcoming the challenge of patient compliance with iron chelation
therapy. Semin Hematol. 2005;42 (Suppl 1):19-21.
99.Pootrakul P, Sirankapracha P, Sankote J, et al. Clinical trial of deferiprone iron
chelation therapy in β-thalassaemia/haemoglobin E patients in Thailand. Br J
Haematol. 2003;122:305-310.
100.Cappellini MD, Cohen A, Piga A, et el. A phase 3 study of deferasirox (ICL670),
a once-daily oral iron chelator, in patients with β-thalassemia. Blood.
2006;107:3455-3462.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
84.Musallam KM, Khoury B, Abi-Habib R, et al. Healthrelated quality of life in adults
with transfusion-independent thalassaemia intermedia compared to regularly
transfused thalassaemia major: New insights. Eur J Haematol. 2011;87:73-79.
115
116
HematoLog
2014:4•1
101.Vichinsky E, Onyekwere O, Porter J, et al. A randomized comparison of deferasirox
versus deferoxamine for the treatment of transfusional iron overload in sickle cell
disease. Br J Haematol. 2007;136:501-508.
102.Taher AT, Porter JB, Viprakasit V, et al. Deferasirox effectively reduces iron
overload in non-transfusion-dependent thalassemia (NTDT) patients: 1-year
extension results from the THALASSA study. Ann Hematol. 2013;92:1485-1493.
103.Rienhoff HY Jr, Viprakasit V, Tay L, et al. A phase 1 dose escalation study: safety,
tolerability, and pharmacokinetics of FBS0701, a novel oral iron chelator for the
treatment of transfusional iron overload. Haematologica. 2011;96:521-525.
104.Karimi M, Darzi H, Yavarian M. Hematologic and clinical responses of thalassemia
intermedia patients to hydroxyurea during 6 years of therapy in Iran. J Pediatr
Hematol Oncol. 2005;27:380-385.
105.Neufeld EJ, Galanello R, Viprakasit V, et al. A phase 2 study of the safety,
tolerability, and pharmacodynamics of FBS0701, a novel oral iron chelator, in
transfusional iron overload. Blood. 2012;119:3263-3268.
106. Olivieri NF. Reactivation of fetal hemoglobin in patients with β-thalassemia.
Semin Hematol. 1996;33:24-42.
107.Dixit A, Chatterjee TC, Mishra P, et al. Hydroxyurea in thalassemia intermedia–a
promising therapy. Annals of Hematology. 2005;84:441-446.
108.Panigrahi I, Dixit A, Arora S, et al. Do alpha deletions influence hydroxyurea
response in thalassemia intermedia? Hematology. 2005;10:61-63.
109.Musallam KM, Khoury B, Abi-Habib R, et al. Health-related quality of life in adults
with transfusion-independent thalassaemia intermedia compared to regularly
transfused thalassaemia major: new insights. Eur J Haematol. 2011;87:73-79.
110.Pakbaz Z, Treadwell M, Yamashita R, et al. Quality of life in patients with
thalassemia intermedia compared to thalassemia major. Ann N Y Acad Sci.
2005;1054:457-461.
111.Khoury B, Musallam KM, Abi-Habib R, et al. Prevalence of depression and anxiety
in adult patients with β-thalassemia major and intermedia. Int J Psychiatry Med.
2012;44:291-303.
112.Musallam KM, Taher AT, Karimi M, Rachmilewitz EA. Cerebral infarction in
β-thalassemia intermedia: Breaking the silence. Thromb Res. 2012;130:695702.
Download

HematoLog - Türk Hematoloji Derneği