EİKOZANOİDLER
• Eicosa:Yunanca 20
• 20 C’lu yağ asitleri türevleridir
• G proteine bağlı almaçlar üzerinden etki
gösteren yerel hormonlardır
• Çok sayıda fizyolojik yanıta neden olurlar
• Etkileri hücreden hücreye farklılıklar gösterir
• Yarılanma ömürleri çok kısadır
• Sentez bölgelerinde etkileri bittikten sonra
inaktif ürünlere metabolize olurlar
• Depolanmazlar
EİKOZANOİDLER
Araşidonik asit ve diğer prekürsör yağ asitleri
üzerine etki eden enzime göre incelenirler
• Siklooksijenaz ürünleri(Prostanoidler)
Prostaglandinler
Prostasiklinler
Tromboksanlar
• Lipoksijenaz ürünleri
Lökotrienler
Lipoksinler
• Sitokrom p450 monooksijenaz enzim ürünleri
Arachidonic Acid Metabolites:
Siklooksijenaz ürünleri(Prostanoidler)
PROSTAGLANDİNLER
• 1930 yılında İsveçli bilim adamı Von Evler
tarafından keşfedilmiştir
• İlk defa prostat bezi ve seminal vezikülden
ekstakte edildiği için bu isim verilmiştir
• Vucutta hemen hemen tüm dokularda
oluşarak yerel etki gösterirler
• Araşidonik asidin halkalaşması ile
meydana gelen prostanoik asit türevleridir
Prostanoik asit
• Doğal olarak bulunmaz
• C atomlarının numaralandırılmasında ve
PG’lerin isimlendirilmesinde kullanılır
• 5 atomlu bir halka ve halkaya bağlı 7 ile 8
karbonlu yan zincir içerir
ARAŞİDONİK ASİT
PROSTAGLANDİN’ler
• Halka yapısında var olan çift bağın yerine
ve halka üzerine bağlı olan gruplara göre
A’dan H’a kadar alfabetik harfler ile
isimlendirilir
• Tümü 15. C’da halka düzleminin altında
kalan OH- grubu taşırlar
• Sadece F tipinin α ve β izomerleri vardır
• Biyolojik olarak aktif olan α izomer olup
9. karbondaki OH grubu halka düzleminin
üzerindedir
• Vucutta en yaygın olanlar PGE1-3 ve PGF1-3 α
O
COOH
PGE2
(prostaglandin E2).
HO
OH
PGE2
Prostaglandins all have a cyclopentane ring.


A letter code is based on ring modifications (e.g., hydroxyl or keto groups).
A subscript refers to the number of double bonds in the two side-chains.
Thromboxanes are similar but have instead a 6-member ring.
Prostasiklinler(PG I) PG’lerden farklı
olarak ikinci bir halka daha taşırlar.
Tromboksanlarda ise (TX) 5’li halka yerine
6’lı bir eter halkası bulunur.
Yan zincirdeki çift bağ sayısıda serileri
belirler(1.,2.,3. seri gibi)
• Linoleat’tan 1. seri
• Araşidonattan 2.seri
• Linolenattan 3. seri prostanoidler’ler
sentez edilir
BİYOSENTEZ
ER’da 3 farklı basamak ile gerçekleşir
• Hücre membranlarından araşidonik asit
salınımı
• Araşidonik asit’in siklooksijenaz ve
peroksidaz(PG endoperoksit sentaz)
enzimleri ile oksidasyonu sonucu diğer
PG’ler için prekürsör olan PGH oluşumu
• PGH’ın hücrede var olan enzimlere bağlı
olarak diğer PG’lere ve TX’lere dönüşümü
Araşidonik asit salınımı
• Membran FL’lerinin yapısında bulunur
• Hücreye hormonal,nöronal,kimyasal ve
fiziksel bir uyarı geldiği zaman salgılanır
• Uyarıcılar özel hedef hücreleri etkiler
trombin;trombosit ve endotel
hücrelerini,bradikinin; renal tubuler
hücreleri etkiler
• Uyarı sonucu fosfolipaz A2 ve C aktiflenir
• Membran FL’lerinden araşidonat salınır
Araşidonik aside siklooksijenaz etkisi ve
PGH oluşumu
Diğer PG ‘lerin sentezi
Her hücre tipi sadece tek bir tip prostanoid
oluşturur
Araşidonat salınımının kontrolü
Kortizol bir inhibitör protein sentezini
başlatarak Fosfolipaz A2’yi inhibe
etmektedir.
Araşidonik aside lipoksijenaz etkisi ile
lökotrienler ve lipoksinler oluşur
LT (A-F),LX(A-E)
• Halka içermeyen bileşiklerdir
• Türün altındaki sayı yapıdaki çift bağ
sayısını belirler(LTA4)
LİPOKSİJENAZ ÜRÜNLERİ
(Lökotrienler,Lipoksinler)
• Sentezde 5,12 ve 15 lipoksijenaz enzimleri görev
yapar
• Araşidonik aside hidroperoksi grupları katılır
5 HPETE: Bazofil,polimorfnükleer lökositler ve
makrofajlarda oluşan ürün
12 HPETE: Trombositlerde,pankreatik ada
hücrelerinde, böbrek glomerül hücrelerinde
15HPETE :Retikülosit,eozinofil veT hücrelerinde
• HPETE bileşikleri aktif değildir
• İndirgenerek aktif bileşikler olan lökotrienler
dönüşür
• 5 lipoksijenaz etkisiyle önce LTA4 sonra
diğerleri oluşur
• Diğerlerinin sentezinde glutatyon gereklidir
Özet olarak
Biyolojik Etkileri
Prostaglandinler
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Düz kas agonistidirler.PGF2 doğumu başlatmak için kullanılır
İnflamasyonda rol oynarlar
İmmunolojik olarak T ve B hücre fonksiyonunu azaltırlar
Renal kan akımını ve renin salınımını artırırlar
Midede asit salgısını azaltırlar
Bazı hücrelerde cAMP’yi artırır bazılarında azaltırlar.PGE1 yağ
hücrelerinde lipolizi cAMP’yi azaltarak gerçekleştirir
Bazı hormonların sentez ve salgılanmasını kolaylaştırırlar
(ACTH,Growth hormon,LH,TSH,steroid hormonlar)
Bazı hormonların etkilerini düzenlerler
Ağrı yapıcı etkileri vardır
• Prostasiklinlerden vucutta etkin olan PGI2 dir
damar çeperindeki hücrelerde yapılırlar.
koroner arterlerde güçlü vazodilatör etki
gösterirler. Trombosit agregasyonunu inhibe
ederler.Böbrek kan akımını ve renin
salınımını artırırlar
• Tromboksanlar trombositlerde sentez edilirler
yarılanma süreleri çok kısadır.Trombosit
agregasyonuna ve damar düz kaslarında
vazokonstrüksiyona neden olurlar. TxA2 aktif
TxB2 inaktiftir
Lökotrienler
• Konjuge trien ailesidir
• Şiddetli kas kasıcıdırlar
• Astma patogenezi ile ilişkili oldukları
düşünülmektedir
• Lökotrien C4,D4 ve E4 karışımı anaflaksi maddesi
(SRS-A) olup solunum kaslarının histaminden
1000 defa daha güçlü kasılmasını sağlar
• İnflamasyon,kemotaksi ve allerjik tepkimeler ile
ilişkilidirler
Lipoksinler(LX)
•
•
•
•
•
Konjuge tetraen ailesidir
Lipoksijenazların birleşik etkisiyle oluşurlar
Moleküle biden fazla O2 katılır
LXA4 den LXE4’e kadar türleri vardır
Vazoaktiftirler
• Aşırı üretimleri sonucu,ağrı, inflamasyon,
ateş,bulantı ve kusmadan oluşan oluşan
bir grup belirti görülür
YIKIM
• Akciğerlerde yıkım önem taşır
• Tüm memeli dokularında bulunan 15hidroksiprostaglandin dehidrogenaz ile
oksitlendikten sonra β oksidasyona
uğrarlar.
• Kısmi yıkım sonucu çift karboksilli asitler
oluşur
• Yıkım ürünleri idrarla dışarı atılır
Tedavide kullanım alanları
•
•
•
•
•
Gebeliğin önlenmesi
Miadında doğumun başlatılması
Mide ülserinin tedavisi
Yangı ve kan basıncının denetlenmesi
Astım ve nazal konjesyonun giderilmesi
Overview
 Eicosanoids are a large group of
autocoids with potent effects on virtually
every tissue in the body
 these agents are derived from
metabolism of 20-carbon, unsaturated
fatty acids (eicosanoic acids).
– The eicosanoids include:
1. the prostaglandins
2. thromboxanes
3. leukotrienes
4. hydroperoxyeicosatetraenoic acids
(HPETEs)
5. hydroxyeicosatetraenoic acids (HETEs).
Biosynthesis
– Arachidonic acid, the most common
precursor of the eicosanoids, is formed by two
pathways:
1. Phospholipase A2-mediated production
from membrane phospholipids; this
pathway is inhibited by glucocorticoids.
2. Phospholipase C.
Eicosanoids are synthesized by two pathways:
1. The prostaglandin H synthase
(COX, cyclooxygenase) pathway produces:
A. thromboxane
B. the primary prostaglandins
– prostaglandin E, or PGE
– prostaglandin F, or PGF
– prostaglandin D, or PGD)
C. prostacyclin (PGI2)
2. The lipoxygenase pathway produces:
– HPETEs
– HETEs
– leukotrienes
• The eicosanoids all have short plasma
half-lives (typically 0.5—5 min).
• Most catabolism occurs in the lung.
• Metabolites are excreted in the urine.
• Thromboxane A2 (TXA2) is rapidly
hydrated to the less active TXB2.
• PGI2 is hydrolyzed to 6-keto-PGF1α.
– Various eicosanoids are synthesized
throughout the body
– synthesis can be very tissue specific:
• PGI2 is synthesized in endothelial and
vascular smooth muscle cells.
• Thromboxane synthesis occurs
primarily in platelets.
• HPETEs, HETEs, and the leukotrienes
are synthesized predominantly in mast
cells, white blood cells, airway
epithelium, and platelets.
Actions:
– Vascular smooth muscle
• PGE2 and PGI2 are potent vasodilators
in most vascular beds.
• Thromboxane is a potent
vasoconstrictor.
– Inflammation
• PGE2 and PGI2 cause an increase in blood
flow and promote, but do not cause,
edema.
• HETEs (5-HETE, 12-HETE, 15-HETE) and
leukotrienes cause chemotaxis of
neutrophils and eosinophils.
– Bronchial smooth muscle
• PGFs cause smooth muscle contraction.
• PGEs cause smooth muscle relaxation.
• Leukotrienes and thromboxane are
potent bronchoconstrictors and are the
most likely candidates for mediating allergic
bronchospasm.
 Uterine smooth muscle.
 PGE2 and PGF2a
 cause contraction of uterine smooth muscle
in pregnant women.
 The nonpregnant uterus has a more
variable response to prostaglandins
 PGF2a causes contraction
 PGE2 causes relaxation.
– Gastrointestinal tract
• PGE2 and PGF2a
• increase the rate of longitudinal
contraction in the gut and decrease
transit time.
• The leukotrienes
• are potent stimulators of gastrointestinal
smooth muscle.
• PGE2 and PGI2
• inhibit acid and pepsinogen secretion in
the stomach.
• Prostaglandins
• increase mucus, water, and electrolyte
secretion in the stomach and the
– Blood
• TXA2
• is a potent inducer of platelet
aggregation.
• PGI2 and PGE2
• inhibit platelet aggregation.
• PGEs
• induce erythropoiesis by stimulating the
renal release of erythropoietin.
• 5-HPETE
• stimulates release of histamine
• PGI2 and PGD
• inhibit histamine release.
Therapeutic uses
Induction of labor at term.
– Induction of labor is produced by:
 infusion of PGF2a (carboprost tromethamine)
[Hemabate] or
 PGE2 (dinoprostone) [Prostin E].
Therapeutic abortion:
A.Inducing abortion in the second
trimester:
 Infusion of carboprost tromethamine
or
 Administration of vaginal suppositories
containing dinoprostone
B.inducing first-trimester abortion:
• these prostaglandins are combined with
mifepristone (RU486)
Maintenance of ductus arteriosus
– is produced by PGE1 [Prostin VR] infusion
– PGE1 will maintain patency of the ductus
arteriosus, which may be desirable before
surgery.
Treatment of peptic ulcer.
– Misoprostol [Cytotec]
• a methylated derivative of PGE1
• is approved for use in patients taking
high doses of nonsteroidal
antiinflammatory drugs (NSAIDs) to
reduce gastric ulceration.
Erectile dysfunction:
 Alprostadil (PGE1) can be injected directly into
the corpus cavernosum or administered as a
transurethral suppository to cause vasodilation
and enhance tumescence.
transurethral suppository
injected directly into
the corpus cavernosum
Adverse effects of eicosanoids
• local pain and irritation
• bronchospasm
• gastrointestinal disturbances: nausea,
vomiting, cramping, and diarrhea.
Download

EİKOZANOİDLER