Misoprostolün obstetrikte
kullanımı
Doç.Dr.Berna Dilbaz
SB Etlik Zübeyde Hanım Kadın
Hastalıkları EAH
Misoprostol
Prostaglandin E1 analoğu
CH3
OH
OCH3
HO
Kimyasal adı: (±) methyl 11 , 16-dihydroxy-16methyl-9-oxoprost- 13E-en-1-oate
Misoprostol
• NSAID’ların kullanımı sırasında gastrik
ülser gelişimini engellemek üzere lisans
almıştır . Gastrik parietal hücrelerde Gprotein reseptörleri üzerine etki ederek
gastrik asid sekresyonunu inhibe eder. Düşük
dozlarda gastrik hürelerden mukoza
koruyucu mukus salgısını arttırır.
Serrvikal olgunlaşma ve açılma
nasıl oluyor?
• Servikal açılma: ödem, lökosit infiltrasyon,
kollagen ağının bozulması, lökositlerden
salınan matriks metalloroteinlerle kollagen
dejenerasyonu ve total glikozamino
glikanlarda artma (GAG).
 Prostoglandinler
servikste kollagenaz
aktivitesini arttırır
 Serviksin elastaz,
gklikozaminoglikan,
dermatan sülfat ve
hyalüronik asit düzeylerini
değiştirir, servikal düz
kaslarda relaksasyon
sağlar
 İntasellüler kalsiyum
düzeyini yükselterek
myometriyal kaslarda
kasılmaya neden olur
Misoprostol
• Uterus düz kaslarının kontraksiyonunu
sağlar: Kanamayı azaltır, serviksi açar,
uterusu boşaltır.
Üreme Sağlığında Misoprostol kullanımı
•
•
•
•
•
•
•
•
Servikal yumuşama
1.-2. trimester abortuslar
Doğum indüksiyonu
Missed abortion
Intrauterine ex fetus
Inkomplet abortus
Postpartum kanamanın (PPK) önlenmesi
PPK tedavisi
Misoprostol veriliş yolları ve dozları:
• Oral, vajinal, sublingual, bukkal kullanımı
düşük indüksiyonunu sağlar
• Değişik dozları kullanılarak maksimum
etki elde edilmeye çalışılmıştır
Oral : Hızlı emilim (Tepe
değer 13-60 dak) 2 saat
sonra değerler düşer
Vajinal: Geç emilim ve
tepe değer (80 dakika) Geç
atılım
Sublingual : Hızlı emilim,
yüksek tepe değer, serum
düzeyi daha uzun sürede
düşmeye başlar
Bukkal :Geç emilim, düşük
tepe değer, vajinal gibi
uzun süre serumda mevcut
Rektal: Düşük tepe değer,
oral’e göre daha geç düşüş
Misoprostol Farmakokinetiği
Doz
Oral
Sublingual
Rektal
Vaginal
Değişik kullanımlarda tepe plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi (dk)
400 mcg
28-34
600 mcg
18-20
26
60-80
41
Tepe konsantrasyon (pg/ml)
400 mcg
227-288
600 mcg
328-381
575
125
184
AUC 4. saat (pg/saat/mL)
400 mcg
273
600 mcg
190
503
311
AUC 6. saat (pg/saat/mL)
400 mcg
300-403
744
434
Misoprostol yan etkileri
•
•
•
•
•
•
•
Yan etkiler:
Bulantı %10-15
Kusma %5
Diare %1
Titreme, ateş (%37-47)
Hiperpreksi (>40) %1-4
Yan etkiler doz bağımlı
Doğum İndüksiyonu:
Doğal Yöntemler:
Medikal nonhormonal:
Meme başı uyarısı
Cinsel ilişki
Stripping
Amniotomi
Akapunktur
Evening primrose oil
Lavman
Hint yağı
Otlar
Mekanik Yöntemler:
Medikal hormonal:
Balon dilatasyon
Laminaria
Sentetik osmolar dilatatör
Oksitosin
Relaksin
PGE1 (Misoprostol
PGE2 ((Dinoprostone)
Mifepristone
Pratikte sık kullanım- Doğum
İndüksiyonu:
Mekanik Yöntemler
• Ekstraamniotik balon
kateter
• Amniotomi
Medikal Yöntemler:
• Oksitosin
• Prostoglandin
– PGE1 (Misoprostol)
– PGE2 (Dinoprostone)
EN SIK KULLANILAN: OKSİTOSİN + AMNİOTOMİ
Misoprostol ,ilk kez Marriani Neto tarafından 1987’de
intrauterin ex bir bebek için doğum indüksiyonunda kullanımı
bilkdirilmiştir.
MİSO-OKSİTOSİN
PG E1:
Oral
Vajinal
Rektal
Sublingual
Bukkal
Oksitosin:
Çabuk denatüre olur
(ısı, ışık)
Kontinü İntravenöz
infüzyon (1lt 10
U=10mU/1mL)
Oksitosin reseptör artışı
32.haftada
Etki 3-5 dak çıkar, 15-30
dakikada stabil
Yarı ömrü kısa
PROSTOGLANDİN
PG E1:
(Misoprostol)
 Ucuz
 Stabil
 Saklama koşulları
kolay
PG E2:
(Dinoprostone)
 Pahalı
 Stabil değil
 Buzdolabında
saklanmalı
Doğum indüksiyonunda
misoprostol
Etkinlik, avantaj ve dezavantaj yönünden
karşılaştırılması ?
Misoprostol X Oksitosin
Misoprostol
X Dinoprostone
Misoprostol
X Foley balon (Misoprostol +
balon)
YANITLAR:
Abdel-Aleem H. Misoprostol for cervical
ripening and induction of labour: RHL
commentary (last revised: 1 May 2011).
The WHO Reproductive Health Library;
Geneva: World Health Organization.
DSÖ, RHL
Misoprostol- plasebo karşılaştırılması
ORAL MİSO X PLASEBO
• Doğumun 24 saat içerisinde
vajinal yolla gerçekleşmesi (RR
0.16)
• Oksitosin eklenmesi (RR 0.35)
• Düşük sezaryen oranı (RR 0.61
Miso
Avantajlı
DSÖ, RHL
Misoprostol- plasebo karşılaştırılması
VAJİNAL MİSO X PLASEBO
24 saatte doğumun gerçekleşmesi DSÖ, RHL
RR=0.51
24 saatte doğumun gerçekleşmeme riski
RR=
0.56DOĞUMU GERÇEKLEŞTİRMEDE ETKİLİ
VAJİNAL
AMA UTERİN
12-24 saat içerisinde
serviksde değişiklik
HİPERSTİMÜLASYONA DİKKAT EDİLMELİ
olmama
riski RR=0.09
Fetal kalp atım hızı değişimi olmaksızın
uterin hiperstimülasyon oluşması RR=3.52
Misoprostol- oksitosin karşılaştırılması
VAJİNAL MİSO X OKSİTOSİN
 24 saat içerisinde vajinal doğum gerçekleşmemesi RR=
0.65
(2 çalışmada <50 µg misoprostol kullanılmış, fark yok)
Sezaryen
Sezaryen oranında
azalma
RR= 0.76 doğum
ve vajinal
müdahaleli
oranında
Fetal kalp atım
hızında
değişiklik olmaksızın uterin
azalma,
hiperstimülasyonda
artma,
hiperstimülasyon R=2.24
maternal ve fetal sonuçlar benzer
 Vajinal müdahaleli doğum RR= 0.74
 Perinatal ve maternal olumsuz sonuçlar açısından
oksitosin- misoprostol arasında fark yok
DSÖ, RHL
Misoprostol- oksitosin karşılaştırılması
ORAL MİSO X OKSİTOSİN
• Oral Misoprostol ( 20µg-100µg)
• Oksitosin karşılaştıran az
sayıda çalışma var , fark yok
Sadece mekonyumlu amnion
sıvısı insidansında artış
(R=1.72)
DSÖ, RHL
Misoprostol- diğer PG ‘lerin
karşılaştırılması
VAJİNAL MİSO X VAJİNAL PG
24 saat içerisinde vajinal doğum
oluşmama riski RR=0.77(sadece 2
çalışmada 50 µg misoprostol altında ilk 6
saatte daha düşük)
Fetal kalp hızı değişiklikleri ve
mekonyumlu amniotik sıvı ile birlikte uterin
hiperstimülasyon misoprostol’de daha sık
C/S oranları çelişkili sonuçlar
DSÖ, RHL
Misoprostol- diğer PG ‘lerin
karşılaştırılması
ORAL MİSOPRoSTOL X VAJİNAL PGE2
Vaginal dinoprostone’e göre Misoprostol
kullananlarda C/S oranı daha düşük (RR
0.87)
24 saat içerisinde doğum oral misoprostol
alanlarda daha düşük
Başka fark yok
DSÖ, RHL
Vajinal Misoprostol- Oral Misoprostol
•
•
•
•
26 çalışma
5096 katılımcı
Primer sonuçlar aynı
Oral Misoprostol grubunda 5.dakika
Apgar’ı düşük olan bebek sayısı daha az
(RR 0.65).
• Oral misoprostolle hiperstimülasyon daha
az ama az çalışma var
DSÖ, RHL
• Bukkal X Vajinal
• 1 çalışma var, bukkal
de sezaryen oranı
daha düşük
• SublingualXOral
• Pek fark yok
DSÖ, RHL
DS
Bishop skoru < 5 olan >36 hafta hastalarda Vaginal misoprostol 25 μg / 3
saat versus vaginal misoprostol 25 μg +vaginal estradiol 50 μg.
Karşılaştırılmasında çstradiolle birlikte kullanımı daha başarılı
J Obstet Gynaecol India. 2012
Optimal doz ve verilme yolu nedir?
• Vaginal misoprostol 25 µg 4 saatte bir
maksimum 6 tablet
• Oral solüsyon 20-25 µg 2 saatte bir
maksimum 12 doz
DSÖ, RHL
• Oral Misoprostol 50 µg 4 saatte bir
maksimum 6 doz (Weekes ve ark, 2007)
Optimal doz ve verilme yolu nedir?
• 25 µg 4 saatte bir tablet üzerinde dozlar
konvansiyonel yöntemlerden daha başarılı,
ama uterin hiperstimülasyon riski daha
yüksek
• Misoprostol daha düşük dozlarda
konyansiyonel yöntemlere benzer etkinlik
ve riskleri mevcut
• Sublingual misoprostol aynı dozlarda oral
Misoprostol kadar etkili
DSÖ, RHL
Labor Induction - ACOG
• PGE analogues are effective for both cervical
ripening and labor induction (Level A)
• Cytotec at doses of 25 micrograms every 3-6
hours are effective for cervical ripening and
labor induction (Level A)
• With term PROM, may induce labor with
prostaglandins (Level A)
• Increased complications with doses of
cytotec > 50 mcg (Level B)
• Avoid cytotec in VBAC (Level B)
Misoprostol hangi koşullar altında
başlanılmalı?
• Hastaneye yatış (?)
• İşlem öncesi değerlendirme- elektronik
monitörizasyon imkanı
• Mönitörizasyon imkanı yoksa diğer izlem
metodları
• Tedavi başlangıcından itibaren 30 dakikada bir
değerlendirme
• Dak.da 3 kontraksiyon varsa elektronik
monitörizasyon
Weekes ve ark; Review 2008
Misoprostol sonrası oksitosin
indüksiyonu
• Vajinal misoprostol verildikten en az 4-6 saat,
oral Misodan 2 saat sonra başlanmalı
• Oksitosin verilmeden önce membranlar intakt ise
amniotomi yapılmalı
• Oksitosin başlangıç dozu 1-2 miliünite /dak
olmalı, en az 30 dakika aralıklarla arttırılmalı, 10
dakikada 3-4 kontraksiyon oluncaya kadar
arttırılır
• 12 miliünite/dak’da yeterli kontraksiyonlara
ulaşılır, 20 miliünite/dak dozları geçirmemeli :
Komplikasyonlar:
• Uterin hiperstimülasyon: fetal hipoksi veya
rütüre yol açabilir. %4-12
• Uterin rüptür: Artmış bir oran yok, eski
C/S’lerde vajinal misoprostol oksitosinden
farksız (%1.4) Oral Miso yeterince çalışma
yok
• Mekonyum bulaşmış amniotik sıvı:
Misoprostol metabolitlerinin fetüse
geçişine bağlı ??
Misoprostolle indüksiyon başarısını
etkileyen faktörler nelerdir?
• Genel olarak indüksiyon başarısını olumlu
etkileyen faktörler: Bishop skoru>5, Uzun boy,
genç anne, ilerleyen gebelik haftası, annenin
zayıf olması. Olumsuz etkileyen: bebek
ağırlığının artması,
Unsucessful labour induction in women with unfavourable cervical
scores: predictors and management.
Caliskan E, Dilbaz S, Gelisen O, Dilbaz B, Ozturk N, Haberal A.
Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2004 Dec;44(6):562-7.
•
•
•
•
•
1030 kadın, > 34 hafta, verteks gelişi,
Miso vajinal 50 µg 6 saatte bir
24 saat izlem, doğum olmazsa Foley kateter
%90 Miso ile doğum
Yüksek Bishop, ve gebelik haftası başarıyı
olumlu etkiliyor.
• Başarısız olgular, düşük Bishop’lu post-term
nullipar olgular
ınduction of labor with three different techniques at 41 weeks of gestation or spontaneous follow-up until
42 weeks in women with definitely unfavorable cervical scores.
Gelisen O, Caliskan E, Dilbaz S, Ozdas E, Dilbaz B, Ozdas E, Haberal A.
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005
•
•
•
•
•
•
Gebelik yaşı 287+/-1gün, 600 kadın, serviks uygunsuz
300 Doğum indüksiyonu :
300 Spontan izlem (2x1/hafta NST, ASİ, 1/hafta biyofizik profil)
(1) vaginal 50 microg misoprostol (n=100),
(2) oksitosin indüksiyonu (n=100)
(3) transservikal Foley balon (n=100).
•
The primary outcome measures were the cesarean delivery rate, whether
or not the normal hospital stay had to be extended, and the neonatal
outcomes. Secondary outcome measure included number of emergency
cesarean deliveries performed for abnormalities of the fetal heart rate
(FHR).
Oxytocin
Misoprostol
Variable
Follow-up
Foley Group
Group
Group (n=100)
Group
p
(n=100)
(n=100)
(n=300)
Meconium stained amniotic
8 (8)
13 (13)
7 (7)
61 (20.3)
0.002 
Tachysystole
5 (5)
3 (3)
1(1)
7 (2.3)
0.3
Hyperstimulation
3 (3)
2 (2)
-
5 (1.6)
0.2
83 (83)
76 (76)
83 (83)
234 (78)
0.4
12 (12)
13 (13)
6 (6)
24 (8)
0.01
Failed induction of labor
4 (4)
8 (8)
3 (3)
5 (1.7)
0.003 
Fetal macrosomia (>4000g)
9 (9)
7 (7)
7 (7)
74 (24.7)
<0.001 
3567  384
3426  408
3454  380
3607  464
<0.001 
1.4  1.1
1.3  0.5
1.4  0.8
1.3  1
0.2
fluid
Vaginal doğum
Emergent abdominal
delivery for non-reassuring
FHR
Birth weight (g)
Hospital stay (days)
American College of
Obstetricians and Gynecologists
(ACOG) 2009
National Collaborating Centre for Women's
and Children's Health/National Institute for
Health and Clinical Excellence
(NCCWCH/NICE). 2008
• The American College of
Obstetricians and Gynecologists
(ACOG) recommends that lower
dose misoprostol (25 mcg q 3-6
h) is effective for cervical
ripening, but should not be
used in women with previous
cesarean section (even in case
of fetal death)
• No studies, ACOG continues,
indicate that intrapartum
exposure to misoprostol has
any long-term adverse health
consequences to the fetus in
the absence of fetal distress,
nor is there a plausible biologic
basis for such a concern
•
•
NICE, in contrast to ACOG, states that vaginal
PGE2 (dinoprostone) is the preferred
method of induction of labor, unless there
are specific clinical reasons for not using it (in
particular the risk of uterine
hyperstimulation). Moreover, according to
NICE, misoprostol should only be offered as a
method of induction of labor to women who
have intrauterine fetal death or in the context
of a clinical trial. Misoprostol is not licensed
for use in pregnancy in the UK. In the full
version of its guidance, NICE states that a
review conducted by the World Health
Organization (in press at the time of
publication of the guideline) of the evidence
from four systematic reviews concluded that
the currently available studies are not large
enough to have adequate statistical power to
assess the safety issues of the induction
process with misoprostol and the long-term
follow up of babies exposed to misoprostol
Recommends oral mifepristone, followed by
vaginal PGE2 or vaginal misoprostol in fetal
death
Vajinal Misoprostol’ün doğum indüksiyonunda kullanılması:
Cochrane review 2010
• 121 çalışmadan sadece 13’ü çift-kör araştırma
• Misoprostol plaseboyaSONUÇ.
göre 24 saat içerisinde
4 saatte bir 25 mikrogram üzeri dozlar konvansiyonel yöntemlere göre
vajinal
doğumu sağlamada daha başarılı
daha etkin ama uterin hiperstimülasyon oranı artar
• FKAH
değişmeden
uterin
riski
Düşük
dozlar etkinlik
ve riskhiperstimülasyon
açısından konvansiyonel
yüksek
yöntemlerden farksız.
• Vajinal PGE2, intraservikal PG E2 ve oksitosine göre
daha az epidural anestezi kullanımı, daha az 24 saat
içerisinde vajinal doğum yapama, daha fazla
hiperstimülasyon
• Düşük dozlarda hiperstimülasyon azalıyor ama
oksitosin gereksinim oranı artıyor
Cochrane Reviews
• İntrauterin ex-fetusde
kullanımı ile ilgili review
2010’da yayınlandı
İkinci ve üçüncü trimester intrauterin ex fetüslerde
Misoprostol-Dinoprostone yan etkilerin karşılaştırılması
Yan etkiler: diare, bulantı, kusma, pireksi
Kan kaybı> 500 ml
Misoprostol’un abortuslarda kullanımı
• 1-Serviksin açılması; cerrahi küretajı
kolaylaştırmak için
• 2-İnkomplet abortuslarda işlemin
tamamlanması için
• 3-Medikal (medikasyonlu) abortusda kullanımı
Misoprostol’un abortuslarda kullanımı
1.Trimester abortusda
2.Trimester abortusda
Missed abortusda
Tek başına
Mifepriston +Misoprostol
Metotraksat + Misoprostol
ABD’de düşüklerde Misoprostol kullanımı
• ABD’de Misoprostol (Cytotec®) FDA tarafından
garstrik ülserlerin önlenmesi ve tedavisi için onaylı
• Klinisyenler tarafından servikal açıklığın sağlanması,
doğum indüksiyonu ve 2.trimester düşüklerde
kullanılmakta
• FDA Misoprostol’ün Mifepriston ile birlikte
1.trimester düşüklerde kullanımını onaylamıştır.
• ABD’de misoprostol medikal düşüklerin
sağlanmasında metotraksat veya mifepriston’la
birlikte kullanılmaktadır
Misoprostol’un serviksin açılması için cerrahi
abortus öncesi kullanımı
• Cerrahi gebelik sonlandırma öncesinde cx
hazırlığı küretaj süresini kısaltır, özellikle ileri
gebelik haftalarında. Misoprostol 400
microgram vaginal veya sublingual kullanımı
etkin bir yöntem
Cervical preparation for first trimester surgical abortion.
Kapp N, Lohr PA, Ngo TD, Hayes JL
Cochrane Database Syst Rev. 2010 Feb 17;(2):CD007207
Misoprostol’un serviksin açılması için cerrahi
abortus öncesi kullanımı
• Bukkal ve oral kullanımı da öneriliyor
• Oral veya vajinal 400 mcg misoprostol’un,
işlemden 3 saat önce uygulanması işlemi
kolaylaştırıyor
.
Cakir L, Dilbaz B, Caliskan E, Dede FS, Dilbaz S, Haberal A. Comparison of
oral and vaginal misoprostol for cervical ripening before manual vacuum
aspiration of first trimester pregnancy under local anesthesia: a
randomized placebo-controlled study. Contraception. 2005 May;71(5):33742
Misoprostol’un serviksin açılması için ikinci
trimesterde cerrahi abortus öncesi kullanımı
• 12-16.gebelik haftalarında 400 mcg vajinal
veya bukkal misoprostol’un işlemden (D&E) 90
dakika önce kullanımı laminaria kullanımına
eşit güvenlikte (perforasyon riski 0.45/1000)
• Daha önce C/S geçirenlerde de kullanılabilir
Allen & O’Brien Use of Misoprostol in Obstetrics and Gynecology. Rev
Obstet Gynecol 2009
Misoprostol’un inkomplet abortuslarda
kullanımı
Hemodinamik olarak stabil, enfeksiyonu
olmayan hastalarda tek doz 800 mcg vajinal
olarak uygulanılabilir, etkili ve güvenilir bir
yöntemdir.
400 mcg sublingual
veya
600 mcg oral tek doz da etkilidir
Misoprostol (Inclusion)
17th Expert Committee on the Selection
and Use of Essential Medicines (2009)
Drug information
Drug name: Oxytocics and antioxytocics
Section 22.1: Oxytocics
World Health Organization (WHO) added misoprostol for incomplete and
missed abortion to its Model List of Essential Medicines, based on the
drug’s proven effectiveness and safety.
DSÖ inkomplet ve missed abortuslarda ilacın
ispatlanmış etkinliği ve güvenliğini göz önüne alarak
misoprostol’ü Temel İlaç Model Listesine almıştır.
En sık olarak kullanılan Mifepriston +
misoprostol protokolleridir
• Mifepristonun
ruhsatlandırılmadığı
ülkelerde diğer
alternatif yöntemler
kullanılmaktadır.
Medikal abortus ve gebelik haftası
9 haftaya kadar:
• Mifepristone + misoprostol
• MTX veya MTX + Miso
• MTX etkin ama DSÖ
önermiyor
• Mifepristone yoksa
misoprostol tek başına
9-12 haftalar:
• Mifepristone + misoprostol
• Misoprostol tek başına
• Gemeprost tek başına
12 hafta sonrası:
• Misoprostol veya
Gemeprost tek başına
Tek başına Misoprostol’le birinci
trimesterde medikal abortus
• Kanama ilk 24 saatte başlar
• 7-14 gün kanama/lekelenme sürebilir
• İlk kramplar kanama ile birlikte hatta
misoprostolden 30 dak sonra başlayabilir, ağrı
için mefenamik asit kullanılabilir
• Ciddi kanama çok nadir
• Titreme, ateş, bulantı, kusma, diyare
istenmeyen etkiler
Sadece Misoprostol’le birinci trimesterde
medikal abortus
• Kanıta dayalı tavsiye kararı: 9 haftaya kadar
gebeliklerde 800 mcg vajinal Miso tekrarlayan
dozlarda kullanımı
• Doz aralıkları 12-24 saat
• Daha düşük dozlarda 6-12 saat aralarla tekrar
• Bukkal kullanım da vajinale benzer etkili
Clark, Shannon, Winikoff, Expert Rev Obstet Gynecol 2007
Sadece Misoprostol’le ikinci trimesterde
medikal abortus
• En etkin ve etkili olan Mifepriston ve
Misoprostol’un birlikte kullanımı
• Mifepriston’un olmadığı durumlarda tek
başına Misoprostol kullanılabilir
Medical methods for mid-trimester termination of pregnancy
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;1:CD005216.
Wildschut, Both, Medema, Thomee, Wildhagen, Kapp
• Vajinal kullanım 3 saat arayla tekrarlanabilir, ağrı
dışında yan etkisi az
• Doz, uygulama yolu (vajinal, sublingual, oral),
tekrarlama aralığı ile ilgili çok sayıda araştırma var
38 çalışmanın incelenmesi sonucu:
“Misoprostol is the drug of choice for medical pregnancy
termination, preferably in combination with mifepristone
which facilitates the effectiveness of misoprostol”
800 mcg
600 mcg
Düşük için Vag. 800mcg bid max 3
Missed için
Vag 800mcg 3sa ara max 2
Sl 600mcg 3sa ara max 2
İnkomplet po 600mcg tek doz
400 mcg
400mcg vag. 3 sa ara max 5 doz
200 mcg
IU ölü fetus 13-17hf 200 mcg vag.
6st ara max 4
Canlı 200mcg sl 2st ara doğurana
kadar
100 mcg
IU ölü fetus 18-26hf 100mcg vag 6st
ara ile max 4
Canlı 100-200mcg sl 2st ara
doğurana kadar
50 mcg
Misopros.
1.trimester
2.trimester
Caliskan & Dilbaz Obstet Gynecol 2003, Caliskan & Dilbaz Eur J Obstet
Gynecol, 2006, Caliskan et al Eur Reprod Health Care 2008 , Elati ve Woods,
RCOG 2009,
Safe single doses of vaginal misoprostol
for producing uterine contractions at
various gestations
Why doesn’t the FDA-approved misoprostol product, Cytotec,
reflect the drug’s use for reproductive health indications?
Cytotec manufacturer, Pfizer, has not studied the use of misoprostol for
reproductive health indications and has not applied to the FDA with data to
support a new indication on the drug’s label.
•
Warnings Misoprostol ADMINISTRATION TO WOMEN WHO ARE PREGNANT CAN CAUSE ABORTION,
PREMATURE BIRTH, OR BIRTH DEFECTS. UTERINE RUPTURE HAS BEEN REPORTED WHEN Misoprostol WAS
ADMINISTERED IN PREGNANT WOMEN TO INDUCE LABOR OR TO INDUCE ABORTION BEYOND THE EIGHTH
WEEK OF PREGNANCY. (See also PRECAUTIONS, and LABOR AND DELIVERY). Misoprostol SHOULD NOT BE
TAKEN BY PREGNANT WOMEN TO REDUCE THE RISK OF ULCERS INDUCED BY NON-STEROIDAL ANTIINFLAMMATORY DRUGS (NSAIDS) (See CONTRAINDICATIONS, WARNINGS and PRECAUTIONS). PATIENTS
MUST BE ADVISED OF THE ABORTIFACIENT PROPERTY AND WARNED NOT TO GIVE THE DRUG TO OTHERS.
FDA, 2002’de Cytotec için “gebelikte kontrendikedir “ ibaresini
kaldırmış, gebelikte gastrik ülser için kullanımını kontrendikasyon
olarak belirtmiştir.
“Doğum eylemi ve doğum”la ilgili bir bölüm açarak bu kullanım ile ilgili
yan etkileri tanımlamıştır
Yasal Boyut
• Obstetrikte kullanımı onaylı değil
• DSÖ 2007’de “Esansiyel İlaç Listesi” ne 25
µg misoprostol tabletleri eklemiştir
• DSÖ 2011’ede doğum indüksiyonu
protokolüne oral ve vajinal misoprostol
kullanımını eklemiştir
• Bazı ülkelerde 25 µg tabletleri üretiliyor
• 200 ml su 250 µg 1 tablet eritip, 20-25 µg
doz
GENELGE
2009/36
08.06.2009
Herhangi bir hastalığın tedavisinde aslolan güncel tedavi rehberleri
doğrultusunda
etkililiği ve güvenilirliği bilimsel ve yeterli sayıda klinik çalışmalar ile
kanıtlanmış,
ilgili endikasyonda standart dozu belirlenerek Sağlık Bakanlığınca
ruhsatlandırılmış ilaçları kullanmaktır. Bu kapsamın dışında kalan ilaçlar ile
yapılması zorunlu olan tedaviler için Bakanlığın izni gerekmekte olup, bu tür
tedaviler için genel esasları belirleyen
“Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı Kılavuzu” ektedir.
Bu genelge ile 14.11.2006 tarihli ve 2006/115 sayılı Endikasyon Dışı İlaç
Kullanımı
Hakkında Genelge, 24.07.2007 tarihli ve 2007/63 sayılı
Göz Hastalıklarında Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı Hakkında Genelge,
01.05.2008 tarihli ve 2008/37 sayılı Kemoteröpatik İlaçların
Endikasyon Dışı Kullanımı Hakkında Genelge yürürlükten kaldırılmış olup,
bundan sonraki işlemler bu genelge ve eki kılavuz doğrultusunda
yürütülecektir.
Bilgi ve gereğini önemle arz/rica ederim.
Prof.Dr. Nihat TOSUN
Bakan a.
Müsteşar
• Türkiye’de Misoprostol son durum:
• İlaç Takip Sistemi (İTS) tarafından gönderilen epostada, “Cytotec tablet 200 mcg, Arthrotec (tüm
formları) adlı ürünlerin tüm partilerine; 15
Ağustos 1986 tarih ve 19196 sayılı Resmi
Gazete’de yayımlanan ‘Farmasötik ve Tıbbi
Müstahzar, Madde, Malzeme ve Terkipleri ile
Bitkisel Preparatların Geri Çekilmesi ve
Toplatılması Hakkında Yönetmelik’e göre 2. sınıf
eczane seviyesinde (hastane eczaneleri hariç)
09.07.2012 tarihi itibari ile geri çekme işlemi
uygulanmıştır” .
Dünyada Misoprostol onayı olan ülkeler
Onaylı
Onaylı değil
Kadın-doğum
onayı da var
WHO recommendations for the prevention and
treatment of postpartum haemorrhage (2012)
•
•
Recommendations for the prevention of PPH – uterotonics:
1. The use of uterotonics for the prevention of PPH during the third stage of labour
is recommended for all births. (Strong recommendation, moderate-quality
evidence)
• 2. Oxytocin (10 IU, IV/IM) is the recommended uterotonic drug for the prevention
of PPH. (Strong recommendation, moderate-quality evidence)
• 3. In settings where oxytocin is unavailable, the use of other injectable uterotonics
(e.g. ergometrine/methylergometrine or the fixed drug combination of oxytocin
and ergometrine) or oral misoprostol (600 μg) is recommended. (Strong
Dünya
Sağlık Örgütü:
Postpartum
kanamanın önlenmesinde
recommendation,
moderate-quality
evidence)
evresinde
tercih
edilecek
uterotonik
• doğumun
4. In settings 3.
where
skilled birth
attendants
are not
present and oxytocin is
oksitosin
IU/IV/IM) yoksa
misoprostol
oral kullanılabilir
unavailable, (10
the administration
of misoprostol
(600 μg600
PO) μg
by community
health
care workers and lay health workers is recommended for the prevention of PPH.
(Strong recommendation, moderate quality evidence)
Uterin atonide medikal tedavi:
Kullanılan Ajan
Carboprost (PGF2α)
Dinoprostone
Gemeprost
Misoprostol (Cytotec)
Traneksamik asit
(Cyclokapron)
Rekombinan FVIIa
Kullanım şekli
0.25 mg
im/intramyometriyal (her
15 dak da max 8 doz)
2mg 2 saatte bir
1-2mg intrauterin
600µg sublingual-1000
µg rektal
1g 8 saatte iv
60-120µg/kg iv
PPK tanısının objektif olarak konulduğu
31181 hastada insidans
Turkey
2.2%
Vietnam
2.2%
3.9%
Gynuity-multisentik
PPK çalışması
Burkina Faso
1.7%
Egypt
2.9%
Treatment of postpartum hemorrhage with sublingual
misoprostol versus oxytocin: Results from a double-blind,
placebo-controlled randomized non-inferiority trial among
women receiving prophylactic oxytocin (Lancet, 2009)
• 31 181 hasta taranan multisentrik çalışma
• Türkiye’de SB Etlik Hastanesi (araştırmacı (Dr.Dilbaz, Dr.Yalvac)
• Oksitosinle profilaksi yapılmış hastalarda gelişen primer PPK
tedavisinde 800 mcg sublingual misoprostol 40 IU iv oksitosine
alternatiftir,
• Oksitosinin depoloma, maliyet ve uygulama ile ilgili sorunlar
yaşanan bölgelerde bir alternatif olabilir.
Caliskan E, Dilbaz B, Meydanli MM, Ozturk N, Narin MA, Haberal A.
Oral misoprostol for the third stage of labor: a randomized controlled trial.
Obstet Gynecol. 2003
OBJECTIVE: To compare oral misoprostol with conventional
oxytocics in the management of the third stage of labor.
1574 women
Group 1 iv oxytocin 10 IU + oral
misoprostol 400 micro g, followed by
two doses of oral misoprostol 100
micro g 4 hours apart;
Group 2 oral misoprostol 400 micro g,
followed by two doses of oral
misoprostol 100 micro g 4 hours
apart;
Group 3 iv infusion of oxytocin 10 IU
Group 4 iv infusion of oxytocin 10 IU plus
intramuscular administration of
methylergonovine maleate
(Methergine) 0.2 mg
Conclusion: Oral misoprostol alone is
as effective as oxytocin alone for the
prevention of PPH; it is less effective
than oxytocin plus methylergonovine
maleate and oral misoprostol plus
oxytocin.
Caliskan E, Meydanli MM, Dilbaz B, Aykan B, Sonmezer M, Haberal A.
Is rectal misoprostol really effective in the treatment of third stage of labor? A
randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 2002
• OBJECTIVE: The purpose of this
study was to compare
misoprostol 600 microg
intrarectally with conventional
oxytocics in the treatment of
third stage of labor on 1606
women
• CONCLUSION: Rectal misoprostol
is significantly less effective than
oxytocin plus methylergometrine
for the prevention of postpartum
hemorrhage.
FIGO initiative to prevent unsafe
abortion
72
Misoprostol recommended dosage
guidelines updated by FIGO 2012
DÜŞÜKde
(1. Trimester)
Ideali 200 mg Mifepistondan 48
saat sonra kullanım
Inkomplet
abortus
(1.Trimester)
800mcg vaginal
veya sublingually
3saatte bi
(12 saatte
maksimum 3 doz)
800mcg vaginal 3saat arayla (maks
x2) veya 600mcg
sublingual 3-saat
arayla (max x2)b
600mcg oral tek doz
veya 400mcg
sublingual ek doz
İşlem öncesi
servikal
Açılma
(1.Trimester)
400mcg işlemden
vaginal 3 saat önce
veya sublingual 23saat önce
IUD uygulanması, gebelik
sonlandırma, D&C öncesi,
histeroskopi öncesi
Tıbbi tahliye
(2nd Trimester)
400mcg vaginal
veya sublingualy 3satte bir (max x5)a
00 mg Mifepistondan 48 saat
sonra kullanım daha etkili
Missed abortion
(1. Trimester)
İki doz ver ve bekle
2 hafa sonra kontrol
İntrauterin fetal
ölüm
(2. trimester)
13-17 hafta: 200mcg
vaginal 6-saate bir
maksimum 4 doz
18-26 hafta: 100mcg
vaginal 6-saatte
bir maksimum 4
doz
Geçirilmiş sezaryeni varsa
dozu azalt
25 mcg vaginal 6 satte bir
veya 25 mcg oral 2 saatte
bir
Geçirilmiş sezaryeni varsa
dozu azalt
Doğum indüksiyonu 25 mcg vaginal 6 satte bir
(3. trimester)
veya 25 mcg oral 2 saatte
bir
Geçirilmiş sezaryeni varsa
kullanma
PPK profilaksisi
600 mcg oral tek doz
İkiz gebeliğe dikkat, ilk
seçenek değil, oksitosin daha
etkili
PPK tedavisi
800mcg sublingual tek
doz
İntrauterin fetal
ölüm
(3. trimester)
Misoprostol-Teratojenite
• Teratojenik etkilidir
• Erken gebelikte maruz kalındığında konjenital
anomaliler: kafa kemiklerinde defektler, mesane
ekstrofisi, arthrogyroposis, kranial sinir palsisi, yüz
malformasyonları, terminal transvers ekstremite
defektleri, Moebius sekeli (Goldberg 2001, Orioli 2000,
Yedlinsky 2005)
• Nedeni misoprsotolün oluşturduğu kasılmalara
sekonder vasküler dolaşımın duraksaması
• Konjenital malformasyon oluşma riski %1
• Sütle atılır, 5 saat içerisinde sütten atılım tamamlanır.
Bu süre içerisinde verilirse çocukta diyareye yol açar.
teşekkürler
WHO recommendations for the prevention
and treatment of postpartum haemorrhage
• Recommendations for the treatment of PPH –
uterotonics:
• Intravenous oxytocin is the recommended
uterotonic drug for the treatment of PPH. (Strong
recommendation, moderate quality evidence)
• If intravenous oxytocin is unavailable, or if the
bleeding does not respond to oxytocin, the use of
intravenous ergometrine, oxytocin-ergometrine
fixed dose, or a prostaglandin drug (including
sublingual misoprostol, 800 μg) is recommended.
(Strong recommendation, low-quality evidence)
Download

Berna Dilbaz