KORUYUCU HPV AŞILARI
Aytekin Altıntaş
Adana
Doğru Olduğu Varsayılanlar
• Serviks kanseri önemli bir sağlık sorunudur.
• HPV kanser gelişimi için gereklidir.
• Yüksek riskli HPV tipleri 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35,
59, 56, 51, 39, 68, 73, 82 dir.
• Serviks kanserlerinin %70 sinden fazlasından tip 16 ve
18 sorumludur.
Serviks Kanserinde HPV Tipleri
Tipe ait % (Toplam %)
53.5
HPV 16
HPV 18
HPV 45
HPV 31
HPV 33
HPV 52
HPV 58
HPV 35
HPV 59
HPV 56
HPV 51
HPV 39
HPV 68
HPV 73
HPV 82
Other
HPV X
17.2 (70.7)
6.7 (77.4)
2.9 (80.3)
2.6 (82.9)
2.3 (85.2)
2.2 (87.4)
1.4 (88.8)
1.3 (90.1)
1.2 (91.3)
1.0 (92.3)
0.7 (93.0)
0.6 (93.6)
0.5 (94.1)
0.3 (94.4)
1.2 (95.6)
4.4 (100)
0
20
Modified from Munoz N, Int J Cancer, 2004
40
60
80
100
Doğru Olduğu Varsayılanlar
• Serviks kanseri önemli bir sağlık sorunudur.
• HPV kanser gelişimi için gereklidir.
• Yüksek riskli HPV tipleri 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35,
59, 56, 51, 39, 68, 73, 82
• Serviks kanserlerinin %70 sinden fazlasından tip 16 ve
18 sorumludur.
• HPV ye bağlı başka kanserlerde vardır.
–
–
–
–
Vulva, vajen
Anus
Penis
Orofarinks
Doğru Olduğu Varsayılanlar
• Kondiloma Akuminata önemli bir sağlık
sorunudur.
• HPV 6 ve 11 olguların %90 ından fazlasından
sorumludur.
Human Papilloma Virus (HPV)
L2 destekleyici protein
ve genetik çekirdek
L1 protein pentamer
HPV kapsidi
• Papilloma virus ailesindendir.
• Zarfsız, Çift-sarmal DNA ( kapsidi olan)
• İnsanları infekte edebilen 100’den fazla tipi
vardır.
• Bunların 15’i onkojeniktir ve servikal kansere
neden olabilir.
• L1 (majör kapsid proteini) ve L2 (minör
kapsid proteini) proteinleri kapsid yapısındadır.
• L2 proteini ve DNA virülanstan sorumlu
tutulmaktadır.
Sirküler DNA
1.Scheurer ME, Tortolero-Luna G, adler-Storthz K. Int J Gynecol Cancer.2005;15:727-746
2. Munoz N. Vaccine 2006 S3/1-S3/10
3. De Villiers EM et al. Virology.2004;324:17- 27
4.Bosch FX et al. J Clin Pathol. 2002;55:244-265
5.Cogliano V, Baan R. Lancet Oncol.2005;6:204
6.Walboomers JM et al. J Pathol. 1999;189:12-19
HPV nin Bulaşması
Stanley M, Vaccine 2006; Giannini S, Vaccine 2006; Nardelli-Haefliger D, J Natl Cancer Inst 2003
HPV’nin İmmun Sistemden Kaçınma yollları1.
İnflamasyon yoktur, immun hücreler aktive olmaz
Hücre Ölümü olmaz. Yaşam döngüsü epitelyum
içerisinde devam eder
Viremi yoktur
1.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S106-13, 2.Tindle, Nat Rev Cancer 2002; 2, 59, 3.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22, 4. Stanley M. HPV Today 2007; 11: 1-16
enfeksiyonun
antikor
1,2
1
1
HPV3.0
2.7
2.4
2.1
1.8
1.5
1.2
0.9
0.6
0.3
0
-
Seronegatif
92/
5360
19/
1492
HPV 16
1
Seropozitif
37/
5584
16/
1565
HPV 18
43/
5459
11/
1490
HPV 31
1. Viscidi R, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324 327;
2. Carter J, et al. J Infect Dis 2000; 181:1911 1919.
KORUYUCU AŞI
HPV Aşısının Etkisi
Cervarix®
AS04 adjuvanı
Antijenler
+
Alüminyum
tuzu
(Al(OH)3)
+
MPL
İmmünostimülan
HPV 16 VLP'ler HPV 18 VLP'ler
AS04 içeren aşı
Gardasil®
Antijenler
Adjuvan
+
HPV 16 VLP'ler HPV 18 VLP'ler
HPV 6 VLP'ler
Alüminyum tuzu
(amorf alüminyum
hidroksifosfat sülfat
[AAHS])
HPV 11 VLP'ler
AAHS içeren aşı
MPL = monofosforil lipid A.
Bivalan aşı : yüksek ve sürekli anti-HPV 16/18
nötralizan antikorlar* 9.4 yıl üzerinde1,2
HPV 16
= Doğal enfeksiyon
antikor seviyeleri
GMT, ED50
100 %
seropozitivite
Doğal
enfeksiyona
göre
≥ 8 kat
yüksek
HPV 18
100%
seropozitivite
GMT, ED50
Doğal
enfeksiyona
göre
≥ 4 kat
yüksek
İlk aşılamadan
sonraki aylar
HPV-001
HPV-007
HPV-023
PRE = aşılanma öncesi; * PBNA. Sub-kohortta HPV-001/007/023 çalışmaları kombine analizi
1.Naud et al. IPvC 2011. Presentation O18.04; EMA.
2.Einstein MH.Human Vaccines 2011 7:12, 1- 16
Servikovajinal sıvılar ve serumda
HPV 16 ve 18 IgG antikorları arasında yüksek korelasyon1
24 Ay
HPV 16
HPV 18
26 – 45 YIL R = 0.72
26 – 45 YIL R = 0.82
46 – 55 YIL R = 0.88
46 – 55 YIL R = 0.93
Log Titreler (Sekresyon/Toplam IgG)
15 – 25 YIL R = 0.91
Log Titreler (Sekresyon/Toplam IgG)
15 – 25 YIL R = 0.90
Log Titreler (Serum/Toplam IgG)
1. .Einstein MH.Human Vaccines 2011 7:12, 1- 16
Log Titreler (Serum/Toplam IgG)
İmmünojenisite
10 – 14 ve 15 – 25 yaş gruplarının karşılaştırılması1
10-14 yaşta GMT iki kat yüksek
100.000
%100 SC
%100 SC
GMT log (EU/ml)
10.000
1.000
HPV-16
100
10
HPV-012: Avrupa’da yapılan kör,
randomize, çok merkezli çalışma
N=532 (15-25 yaş); 150 (10-14 yaş)
1
10-14 yaş
15-25 yaş
7. ayda İmmünojenisite: GMT (geometrik ortalama titre) ve Serokonversiyon (SC) Hızı
1.Pedersen et al. Adolesent Health 2007; 40: 564–571
HPV-6
HPV-16
HPV-11
HPV-18
GARDASIL: Gösterilmiş İmmün
Bellek
Antijen Yüklemesine Karşı Hızlı ve Güçlü Anamnestik Yanıt
Gardasil
n = 78
7000
6000
Anti-HPV 16*
yanıtı
(GMT
düzeyleri)
Antijen yüklemesi
60. ayda antijen ile
tekrar karşılaşma
5714
5000
4466
4000
3870
3000
2000
1000
0
0 2 3 67
12
18
24
30
36
Zaman (aylar)
GMT = geometrik ortalama titre
*Aşıda bulunan diğer üç HPV tipi ile benzer yanıt
Olsson SE et al. Vaccine 2007;25:4931-4939.
54
60 61
Zaman
KLİNİK ETKİNLİK
Efficacy results (Patricia, HPV-008, EoS)
TVC-naïve Cohort
Efficacy against HPV-16/18 related lesions
Vaccine Efficacy (95% CI)
HPV 16/18 related
Group
N
n
Vaccine
5466
1
Control
5452
97
Vaccine
5466
0
Control
5452
27
CIN2+
CIN3+
TVC-naïve cohort: Population naïve to 14 oncogenic HPV types at baseline;
N = number of evaluable women in each group;
n = number of evaluable women reporting at least one event in each group;
%
LL
UL
99.0
94.2
100.0
100
85.5
100.0
Lehtinen et al Lancet Oncology 2012
GARDASIL: FUTURE I/II Çalışma Sonu
HPV 6/11/16/18-İlişkili CIN 2/3 veya AIS1 karşı Etkinlik
16 – 26 yaşa arası kadınlar 3-4 yıl izlenmişlerdir
* Protokole göre etkinlik popülasyonu
120
Toplam
110
GARDASIL
Plasebo
İlişkili Vakalar
100
80
98%
Azalma
(93, 100)
98%
Azalma
(91, 100)
81
100%
Azalma
(87, 100)
60
40
29
20
0
2a
HPV 6/11/16/18 İlişkili
HPV 16 İlişkili
0
HPV 18 İlişkili
n=7,864 n=7,865
n=6,647 n=6,455
n=7,382 n=7,316
vaka HPV 52 ile ko-infekte; Diğeri HPV 51 ve 56 ile ko-infekte.
AIS = adenokarcinoma in situ; CIN = Servical intraepitheliyal neoplazi.
1. Kjaer SK et al. Cancer Prev Res. 2009;2:868–878.
aBir
2a
HPV Filogenetik Ağaç
De Villiers EM et all.Classification of Papillomaviruses.Virology.2004;324:17- 27
supported by the United Kingdom Medical
Research Council
Neutralizing antibody responses over time course of study
Cervarix (mavi) ; Gardasil (kırmızı)
Draper E, et al. PLoS ONE May 2013 8(5): e61825
ÇAPRAZ KORUMA
• Aşıda olmayan HPV tiplerine karşı serum
nötralizan antikor cevapları Cervarix’de daha
yüksek.
• Genital sekresyonlardaki nötralizan antikor
seviyeleri Cervarix’de 2,5 kat daha fazla.
Çapraz koruma
• Filogenetik benzerlik?
• Yüksek antikor düzeyleri çapraz korumada rol
oynuyor olabilir.
• Zamanla ortadan kalkar mı?
Güvenlilik
Bivalan aşı ®
Al(OH)3
n=531
n=538
%
%
Ağrı
93.4
87.2
<0.001
Şişlik
34.3
21.0
<0.001
Kızarıklık
35.6
24.3
<0.001
Halsizlik
58.0
53.7
0.175
Gastrointestinal
33.5
32.0
0.602
Baş ağrısı
62.3
61.2
0.706
Kaşıntı
24.5
20.3
0.106
Döküntü
11.3
10.0
0.552
Vücut ısısında yükselme
16.6
13.6
0.172
Kategori
Enjeksiyon Yeri
Semptomları1
Genel
Semptomlar1
Semptom
1.Harper D et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus
types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial Lancet. 2004; 364: 1757-65
P değeri
Güvenlilik - Gebelikle İlgili Çalışma Verileri
Geniş Ölçekli Toplum Çalışması
Cervarix®
(N = 9,319)
HAV
(N = 9,325)
665
685
Devam eden gebelik
%30.2
%34
Normal bebek
%40.6
%38.5
Anormal bebek
%0.6
%1.2
Prematür doğumlar
%2.3
%2.5
Spontan düşük
%9.9
%7.4
Elektif sonlandırma
%13.1
%13.6
Takipte kayıp
%1.5
%1.9
Gebelikler/Gebelik
sonlanımları*
Gebelik sayısı
2 doz aşı yeterli olabilir mi?
• Adölesanlarda 2 doz aşı (0-6.ay) ile 3 dozla
elde edilen antikor yanıtının aynısının
alınabileceğini düşündüren çalışmalar
var.(Simons, JAMA Mayıs 2013)
– Çapraz korumayı zayıflatır mı?
YENİ AŞI ÇALIŞMALARI
• 9 lu aşı çalışmaları
– Tip 6,11,16,18,31,33,45,52 ve 58
– Serviks kanserlerinin %85 I kapsar
• Maliyeti düşürme çalışmaları
– L1 VLP bakterilerde üretme
• L2 protein temelli aşılar
– Daha geniş spektrumlu olabilir.
SONUÇ
• İstenmeyen etkileri önemsizdir, güvenilir aşılardır.
• İmmünite uzun bir süredir devam etmektedir,
hayat boyu etme olasılığı fazladır.
• İmmün bellek oluşur.
• Tipe özgü olmak üzere yüksek oranda
koruyuculuk sağlar
• Çapraz koruma sağlar, ama süresi tartışmalı
• Orofaringeal hastalıklarda etkisi konusunda
yeterli bilgi yok, olmasıda zor (az)
SONUÇ
• Maksimum etki 10-14 yaş arası aşılama ile elde edilir.
– Antikor düzeyleri
– Bulaş riski
• Erkekleri aşılamak yararlı olabilir…
– Anal,penil, orafarengeal kanserler
– Taşıyıcı
• Cervarix çapraz koruma açısından avantajlı
görünmektedir.
• Gardasilin genital siğillerden koruma üstünlüğü
vardır.
Download

Aytekin Altıntaş