TÜRK HEMATOLOJ‹ DERNE∕‹
HematoLog
2012: 2
■
2
Dr. Kaan Kavakl›
Ege Üniversitesi, Çocuk Hastanesi, Hematoloji Bilim Dalı Öğretim üyesi;
Ege Hemofili Konseyi Koordinatörü; Ege Hemofili Derneği Başkanı;
Hemofili Federasyonu Genel Başkanı
e-posta: [email protected]
Anahtar Sözcükler
Hemofili, inhibitör, rFVIIa, aPCC
HEMOF‹L‹ HASTALARINDA FAKTÖR VIII VE IX
‹NH‹B‹TÖRLER‹
“‹NH‹B‹TÖR” TANIMI VE HEMOF‹L‹ TAK‹B‹NDEK‹ ÖNEM‹
Doğumsal Faktör VIII ve IX eksikliği hastalarında (Hemofili-A ve Hemofili-B)
tedavide uygulanan FVIII veya FIX proteinine karşı “antikorlar” gelişebilir.
Ancak bu antikorlar tedavide kullanılan faktör proteininin aktivitesini inhibe
ediyorsa olay “inhibitör” olarak tanımlanır. İnhibitör gelişimi, hemofili-A
hastalarındaki “en sık rastlanan (% 10-30) ve en önemli” tedavi komplikasyonudur (1-3). Ülkemizde, THD tarafından 3 yıl süren ve 2010 yılında
tamamlanan ulusal inhibitör tarama projesinde, tüm hemofili-A grubunda
% 10, ağır hemofili-A hastalarında ise % 13 inhibitör gelişme oranı saptanmıştır (4). Hemofili-B hastalarındaki risk ise oldukça düşüktür (%3).
İnhibitör geliştiren hastaların, bu konuda bilgi birikimi ve laboratuvar
imkanları olan deneyimli merkezlerde izlenmesi ve tedavi edilmesi büyük
önem arz eder. Hemofili-B grubunda ise, “anaflaksi” riski nedeniyle bu
hastaların tedavilerinin en azından ilk aylarda hastane koşullarında yapılması önerilir (2-3).
Literatürde, inhibitörlü hastalarda tedavi maliyetinin beş kat arttığı bildirilmektedir. İnhibitörlü hastalarda, kanamalar sırasında hemostazın sağlanması kolay ve yeterli olmadığından bu hastalardaki kanamalar önemli
ve hayati bir tehlike içerebilir. Ayrıca bu hasta grubunda eklem morbiditesi
ve sakatlık gelişme oranı belirgin derecede yüksektir. Hastalarda inhibitör
gelişmesinden sonra, kanama sıklığının artmamasına karşın yeterli tedavi
imkanı uygulanamaması nedeniyle “hedef eklem” gelişme riski yüksektir
(5-6).
44
HEMOF‹L‹ HASTALARINDA FAKTÖR VIII VE IX ‹NH‹B‹TÖRLER‹
İnhibitör gelişmesi açısından en riskli dönem hayatın ilk 5 yaşı olup, ilk
20-50 faktör uygulama gün sayısı en riskli süreç olarak tanımlanır. Buna
karşın, ileri yaşlarda da inhibitör gelişme riskinin sürdüğü unutulmamalıdır.
‹NH‹B‹TÖR TANISI ‹Ç‹N ‹NH‹B‹TÖR TESTLER‹
Hastanın % 100 olan FVIII aktivitesini yarı yarıya azaltan yani var olan FVIII
aktivitesini % 50 inaktive eden inhibitör aktivitesi “1 Bethesda Ünitesi/ml”
olarak tanımlanır. İnhibitör tanısı, ancak inhibitör tarama testi yapılarak
konabilir. İnhibitörün düzeyi ise Bethesda Testi ile saptanır (7). Söz konusu
testin bu konuda deneyimi olan merkezlerce yapılması önerilmektedir. Bethesda testi ile elde edilen değerin normal kabul edilen üst sınırı (“cut-off”
değeri) 0.6 BU/ml’dir. Bu düzeyin üzerindeki ölçümler inhibitör yönünden
pozitif olarak kabul edilir. İzlem sürecinde inhibitör düzeyi 5 BÜ/ml yi
aşmıyorsa “düük titrajl› inhibitör” adı verilir. FVIII tedavisine karşın titraj
bu düzeyi aşmıyorsa, LR tipte inhibitör (düük yan›tl› inhibitör) olarak
tanımlanır. Düşük inhibitör titrajlı hastaların yaklaşık % 50’sinde izlem
sürecinde inhibitör kaybolabilir (geçici inhibitör). FVIII uygulaması ile inhibitör titrajı >5 BÜ/ml oluyorsa HR (yüksek yan›tl› inhibitör) adını alır. En
çok klinik sorun yaratan hasta grubu HR grubundaki hastalardır. Bu hastalarda, geçici inhibitör olma olasılığı çok enderdir. HR grubundaki hastalar
tüm inhibitörlü hastaların yaklaşık %50’sini oluşturular (1-3). Son yıllarda
kullanılan “Nijmegen-Bethesda Testi” ile, Bethesda testinde 0.6-2.0 BÜ/
ml düzeyinde saptanan yalancı pozitif sonuçlar da önlenebilmektedir (8).
Faktör VIII veya Faktör IX tedavisi kullanan tüm hemofili hastalarında yılda
en az bir kez “inhibitör tarama testi” yapılması gerekir. Ağır hemofili-A
hastalarında bebeklik döneminde risk daha yüksek olduğundan her beş
FVIII kullanım günü sonrası inhibitör tarama testi yapılması uygun olur. İlk
20 kullanım günü tamamlandıktan sonra 10 kullanım günü sonrası inhibitör taraması önerilmektedir. İlk 50 kullanım günü tamamlandıktan sonra
bu risk azalmaktadır ve bunu izleyen dönemlerde inhibitör düzeyine her 6
ayda bir bakılması yeterli olmaktadır. İlk 150 kullanım gününden sonra ise
inhibitör gelişmesi oldukça enderdir. Uzun süredir sorunsuz profilaksi alan
hastalarda ise yılda 1 kez yapılacak inhibitör kontrolü yeterlidir. Ancak,
ağır kananamalar veya operasyonlar sonrası yoğun veya uzun süreli FVIII
verilmesinden 7-10 gün sonra inhibitör testi yapılması önerilmektedir.
Ayrıca günlük uygulamalarda; normal dozlarda FVIII tedavisine klinik yanıt
alınamayan olgularda da inhibitör testi yapılması endikasyonu vardır. Genel
prensip olarak tüm cerrahi girişimlerden (diş çekimi ve sünneti kapsayan)
önce inhibitör tarama testi yapılması zorunludur (1-3).
Ayrıca, bazı laboratuvar bulguları inhibitörden kuşkulanmak için yararlı
olabilir. Bunları aşağıda görüldüğü gibi kısaca özetlemek mümkündür;
1- Uygulanan yeterli FVIII tedavisine karşın, aPTZ testinde düzelme olmaması
45
46
HematoLog
2012: 2● 2
2- Tedavi sonu FVIII aktivitesi’nin hedeflenen düzeye ulaşamaması veya
%1’den daha az olması
3- Sınırda inhibitörü olan hastalarda toparlanma veya düzelme testi yapılması yararlı olabilir. İnhibitörü olmayan hemofilili hastalarda, 50 IU/kg
FVIII infüzyonundan sonra FVIII, normal düzeylere ulaşır ancak inhibitörlü hastalarda FVIII’in normal düzeylere ulaşması olası değildir.
‹NH‹B‹TÖRLÜ HASTALARDAK‹ KANAMA DURUMLARINDA
KANAMANIN DURDURULMASI
İnhibitörlü hastalarda, tedaviye olan direnç nedeniyle her zaman “yüksek
doz faktör tedavisi” uygulamak bazı özel nedenler dışında pek önerilmez.
İnhibitörlü hastalarda kanamayı durduran yani hemostazı sağlayabilecek
temel tedavi yaklaşımı, koagülasyon kaskad›nda ama özelli¤i gösteren
ajanlar› (by-pass) kullanmaktır. Bu ilaçlar, FVIII veya FIX’dan bağımsız olarak FXa aktivitesi oluşturduklarından, koagülasyon kaskadının ana yolunu
aktive ederek fibrin pıhtısının oluşmasına ve böylelikle de inhibitörlü hastalardaki kanamaların durdurulmasında etkin olmaktadırlar (9-12) (Tablo
1). Eğer inhibitörlü hastanın inhibitör titrajı bilinmiyorsa; By-pass
yapıcı ajanlardan (rFVIIa veya aPCC) birinin tercih edilmesi önerilmektedir.
Düşük yanıtlı inhibitörü olan hastalarda;
Tedavide FVIII seçilebilir. Ancak inhibitörsüz dönemde kullanılan FVIII
dozunun en az 2 kat daha yüksek kullanılması gerekebilir. Bu hastalarda
kanamanın durması için, genelde 50-100 IU/kg FVIII’in her 8-12 saatte bir
uygulanması gerekebilir.
Tedavi sonrasında anamnestik reaksiyon gelişmesi (inhibitör titrajının
kamçılanarak >5 BÜ/ml fazla olması) riski % 30 civarındadır. Bu durum
oluştuğunda, FVIII tedavisinin bırakılması gerekir. FVIII tedavisiyle kanamalar durdurulabiliyorsa ve inhibitör titrajı <5 BÜ/ml’nin altına indirilebiliyorsa, FVIII kullanılmaya devam edilebilir. Tedavi sürecinde FVIII ölçümleriyle hastanın izlelenmesi, bu tedavinin en önemli bir avantajıdır. Ancak
uygulanan FVIII tedavisinin yüksek dozlarda olması tedavinin maliyetini de
arttırmaktadır.
Yüksek yanıtlı inhibitörü olan hastalarda;
Kesinlikle by-pass yapıcı ajanlarından biri (rFVIIa veya aPCC) tercih edilmelidir.
‹NH‹B‹TÖRLÜ HASTALARDA PROF‹LAKT‹K YAKLAIM
Literatürde her iki by-pass ajanı ile de başarılı profilaksi uygulamaları
tanımlanmıştır. Sıkça kanayan olgularda, kanama sayısının azaltılması ve
hasta ile ailesinin yaşam kalitesinin yükseltilmesi yönünden yararlı olabilir (13-14). Ancak ülkemizdeki geri ödeme sistemi profilaksi açısından
sadece aktive protrombin kompleks konsantresi (aPCC) için kullanıma izin
vermektedir. Haftada 4.500 İÜ lik dozun aşılmaması ön koşulu ile hasta-
HEMOF‹L‹ HASTALARINDA FAKTÖR VIII VE IX ‹NH‹B‹TÖRLER‹
larda haftada 2 veya 3 kez 20-75 IU/kg dozlarda kullanılabilir. Hastada
yeni bir kanama olmasını beklemeksizin en az 6 ay süreyle kullanılması
önerilmektedir (13).
Ülkemizde henüz profilaksi için endikasyonu ve geri ödemesi olmayan
rFVIIa’nın Avrupa ülkelerinde önerilen dozu 90-270 mcg/kg/gün’dür.
Literatürde bu konuda randomize klinik çalışma mevcuttur (14).
Tablo 1
■
By-pass Yapıcı Ajanların Özelliklerinin Karşılaştırılması (9-12)
By-pass yap›c›
ajanlar
Rekombinant FVIIa
Aktive PCC
Piyasa ismi ve kökeni
NOVOSEVEN
(Novo Nordisk)
(1 mg ve 2 mg.
Flakonlarda)
FEIBA (Baxter)
(500 IU flakonlarda)
Ülkemizdeki
“geri ödeme”
özellikleri ve
sınırlamalar
Kaynağı
Hastane şartlarında/
günübirlik kullanım
mümkündür.
(ev tedavisi için ödenmez)
Profilakside kullanılamaz.
Ayaktan ve hastanede
rahatlıkla kullanılabilir.
Profilakside kullanılabilir.
FXa ve Protrombin en
önemli katkıyı sağlar.
Rekombinant
Plazma kaynaklı
Etki mekanizması
rFVIIa ile TF veya aktive PLT
de doğrudan Xa oluşturur.
Hazırlanması
1 mg =1 ml
2 mg = 2 ml
500 IU=20 ml.
Uygulama süresi
2-3 dakikada bolus
mümkündür.
15-30 dakika yavaş
infüzyon önerilir.
Doz ve günlük limit
dozlar
Hayati tehlike içeren
kanamalarda
90 mcg/kg 2-3 saat
aralarla 2 veya 3 kez
veya
1 X 270 mcg/kg
(tek doz)
Her 2 saatte bir 90 mcg/kg
hemostaz sağlanana kadar
50-100 IU/kg 6-12 saat
aralarla (maksimum tek
doz 100 IU/kg,
günlük 200 IU/kg)
6-8 saatlik aralarla 100 IU/
kg kanama durana kadar
Çok nadir de olsa mümkün
(limit dozlar aşılırsa risk
yüksek)
Tromboz riski
Çok nadirde olsa mümkün
Başarı şansı
% 79-92
Anamnestik yanıt
Yoktur
% 30 risk vardır. İnhibitör
titrajı artar.
Laboratuvar
monitorizasyonu
TEG ve Trombin ölçümü ile
deneyimli merkezlerde
TEG ve Trombin ölçümü ile
deneyimli merkezlerde
Traneksamik asit
Birlikte kullanılması
önerilir.
Kullanılması önerilmez.
% 64-91
47
48
HematoLog
2012: 2● 2
‹NH‹B‹TÖRLÜ HASTADA CERRAH‹ G‹R‹‹MLERDE HEMOSTAZIN
DESTE∕‹
Yüksek yanıtlı inhibitörü olan hastaların acil veya elektif operasyonlarında
her iki by-pass ajanından biri (rFVIIa veya aPCC) kullanılabilir. Ancak elektif
operasyonların deneyimli bazı merkezlerde yapılması gerekir. Bunun da
nedeni, bu hastalarda kanamanın durdurulamama olasılığıdır.
‹NH‹B‹TÖRÜ YOK ETME: “‹MMUN TOLERANS TEDAV‹S‹”
Yüksek yanıtlı inhibitörü olan hastalarda immun tolerans tedavinin (İTT)
denenmesi öncelikle önerilmektedir. İTT’nin temel mantığı, belirli aralarla
ve düzenli olarak FVIII uygulayarak hastanın immün açıdan uyum sağlar
veya “tolere” hale getirilme çabasıdır. Normalde FVIII ile inhibitör geliştirmeyen hastalarda (% 70 olguda) doğal bir uyum sağlandığı düşünülebilir
(15-16). Literatürde tanımlanan iki farklı İTT yaklaşımı vardır. Bu her iki
yaklaşım arasındaki temel fark uygulama zamanlaması ve dozudur.
a) Yüksek doz ‹TT yakla›m› (Bonn protokolü) (17): Bu yöntemde, 100 İÜ/
kg FVIII dozu 12 saat aralarla kullanılmaktadır. Gelişen inhibitörün, 1-6
ay sürede kaybolması beklenir. Ancak uygulanan dozların mega dozlarda olması nedeniyle çok masraflı bir tedavi protokoludur (5 yaşındaki
bir hastanın maliyeti 1 milyon Euro). Geri ödeme sistemimiz kanama
olmaksızın en fazla 4.500 IU FVIII kullanımına izin verdiğinden ülkemizde uygulanması mümkün olamamaktadır.
b) Düük doz ‹TT yakla›m› (18): Bu yöntemde ise, 20-50 İÜ/kg dozlarda
haftada 2-3 gün FVIII kullanılır. Literatürde % 20-70 oranında başarılı
sonuçlar bildirilmiştir. Ülkemizde yapılan retrospektif bir çalışmada %
24 oranında eradikasyon oranı saptanmıştır. Ancak yapılan yeni bir retrospektif klinik çalışmada, yüksek ve düşük dozda İTT arasında başarı
oranları yönünden fark bulunmamıştır. Bu nedenle ülkemizde, bu İTT
protokolünün hastalara uygulanmasında büyük yarar vardır (18).
İnhibitör geliştiğinde, hastada kullanılan FVIII preperatının İTT uygulaması
sürecinde de kullanılmaya devam edilmesi önerilir. Hastanın İTT tedavisine
hemen başlanmamalı ancak rastgele veya düzensiz FVIII uygulanmasından
da kaçınılmalıdır. Ortalama 6 aylık bir süre içinde inhibitör titrajının <10
BÜ/ml düzeyine düşmesi beklenir (15-16). Bu dönemde kanama ataklarının tedavisi by-pass yapıcı ajanlarla yapılmalıdır. Başarı sağlanamayan
olgularda, vWF içeriği yüksek olan plazma kaynaklı FVIII uygulanması önerilir veya ilk basamakta bu tür ürünler İTT için tercih edilebilir.
Düük yan›tl› inhibitörü olan olgularda ITT yakla›m›:
6 aylık izlem süresi dikkatle değerlendirilmelidir. Düşük yanıtlı tipte,
inhibitörlerin spontan olarak veya FVIII tedavisine devam edilmesine karşın kaybolması mümkündür. Ancak uygulanan FVIII tedavisiyle hemostaz
sağlanamıyorsa ve 6 aylık izlem sürecinde inhibitör kaybolmamışsa, İTT
uygulanması önerilir (15-16).
HEMOF‹L‹ HASTALARINDA FAKTÖR VIII VE IX ‹NH‹B‹TÖRLER‹
‹NH‹B‹TÖRDEN KORUNMA YOLLARI
İnhibitör gelişmesi günümüzde en sık rastlanan ve en sorunlu tedavi
komplikasyonu olduğundan, tüm dünyada inhibitör gelişiminin daha
başlamadan engellenmesindeki duyarlılık giderek artmaktadır. İnhibitörlü
hastalarda tedavi masraflarının yaklaşık 5 kez artması nedeniyle, öncelikle
hastalarda inhibitör gelişmesini engellemek için elden gelen tüm imkanların kullanılması gerekmektedir (19-20). Bunları kısaca aşağıdaki gibi
özetleyebiliriz.
1. Öncelikle erken bebeklik döneminde (<2 yaş) gereksiz FVIII tedavisinden kaçınılmalıdır. Rutin bebeklik aşılamaları veya akut enfeksiyonlar
sürecinde rutin olarak FVIII kullanılması önerilmez. Bebeklerde aşılarının, subkütan olarak yapılması gerekir. Aşıların intramusküler uygulanması zorunlu ise uygun ince iğneler kullanılmalı ve aşılama sonrası
iğne yeri hafifçe tampone edilmelidir.
2. Eğer şiddetli kanama nedeniyle FVIII kullanılmı zorunluysa, tedavi
sonrası hastanın yeni bir eklem kanaması geliştirmesini beklemeden
birincil koruma (primer profilaksi) programına öncelikle başlanmalıdır.
Erken bebeklik dönemindeki özel konum nedeniyle haftada bir profilaksi uygulanması önerilir. Dozun 250-500 İÜ gibi düşük tutulması
önerilmektedir.
3. Erken başlanan koruma tedavisinde, ilk aylarda çok düşük dozlarda
FVIII kullanarak (ör.250 İÜ gibi) öncelikle immün toleransın sağlanması
Tablo 2 ■ İnhibitör Gelişmesinde Rol Oynayan Faktörler ve “İnhibitörden
Korunma” Yolları
GENET‹K R‹SK FAKTÖRLER‹
ÇEVRESEL FAKTÖRLER
Faktör VIII geni mutasyonu (İntron-22
mutasyonunda risk yüksektir)
Bebeklik döneminde FVIII ile erken
dönemde tanışma riski arttırır.
Gereksiz epizodik uygulamalardan
kaçınmalıdır.
İmmün yanıt ve inflamasyon genlerinde
polimorfizmler (IL-10, TNF-alfa
genlerinde)
Kısa süreli yoğun FVIII kullanımı riski
arttırır.
Henüz saptanamayan genetik riskler
(aynı ailede kardeşte inhibitör varsa
diğer kardeşte risk yüksektir).
Yakın dönemde aşılama veya akut
enfeksiyon riski arttırır.
İmmun modülatör genlerde (CTLA-4)
polimorfizm riski azaltır.
Kanadıkça tedavi kullananlarda
inhibitör riski daha yüksektir. Düzenli
koruma tedavisi riski azaltır.
Bazı HLA (sınıf II) tiplerinde risk
yüksektir.
Rekombinant FVIII kullanımı ile
plazma kaynaklı FVIII kullanımı
arasındaki risk farklılığı
tartışmalıdır.
49
HematoLog
50
2012: 2● 2
ve daha sonraki aylarda gerçek koruma tedavisine geçilmesi önerilmektedir (19).
4. Yeni tanı alan bebeklerde kullanılacak FVIII tedavisinde, plazma kaynaklı veya rekombinant seçeneklerin tercih edilmesinin inhibitör riskini farklı olarak etkilediği yönünde literatürde halen tartışmalı veriler
mevcuttur. Bu konuda düzenlenen ilk retrospektif klinik çalışma olan
(SIPPET) çalışması halen devam etmektedir.
Kaynaklar
1. Aledort LA. Inhibitors in hemophilia patients: current strategies and management.
Am J Hematol 1994; 47: 208-17.
2. Astermark J, Lacreux-Desmasez, Reding MT. Inhibitor development. Haemophilia
2008: 14 (Suppl 2): 36-42.
3. Astermark J, Santagostino E, Hoots K. Clinical isssues in inhibitors. Haemophilia
2010; 16: 54-60.
4. Kavakli K, Başlar Z, ve ark. Türk Hematoloji Derneği Hemofili Alt Komitesi
İnhibitor tarama projesi sözel sunumu (THD-2010 kongresi), 2010.
5. Kavakli K, Yesilipek A, Antmen B, et al. The value of early treatment in patient
with hemophilia with inhibitors. Haemophilia 2010; 16: 487-94.
6. Gringeri A, Mantovani LG, Scalone L, et al. Cost of care and quality of life for
patients with hemophilia complicated by inhibitors. Blood 2003; 102: 2358-63.
7. Kasper CK, Aledort LA, Counts RB, et al. A more uniform measurement of FVIII
inhibitors. Thromb Diathes Haemorrh 1975; 34: 869-72.
8. Verbruggen B. Nijmegen modification of Bethesda test. Thromb Haemost 1995;
73: 247-51.
9. Negrier C, Goudemand J, Sultan Y, et al. Multicenter retrospective study on the
utilization of FEIBA in french patients with inhibitors to FVIII and FIX. Thromb
Haemost 1997; 77: 1113-19.
10.Key NS, Aledort LA, Beardsley D, et al. Home treatment of mild to moderate
bleeding episodes using rFVIIa in hemophilia with inhibitors. Thromb Haemost
1998; 80: 912-18.
11.Kavakli K, Makris M, Zulfikar B, et al. Home treatment of hemartroses using
a single dose regimen of rFVIIa in patients with inhibitors: a multi-centered,
randomised, double-blind, cross-overed study. Thromb Haemost 2006; 95:
600-605.
12.Astermark J, Donfield S, Di Michele D, et al. A randomised comparison of
by-passing agents in hemophilia complicating inhibitors. The FENOC study.
Blood 2007; 109: 546-51.
13.Valentino LA. The benefits of prophylaxis treatment with APCC in patients with
hemophilia with HR inhibitors: a retrospective case series. Haemophilia 2009;
15: 733-42.
14.Konkle BA, Ebbesen LS, Erharthsen E, et al. Randomised, prospective clinical trial
with rFVIIa for secondary prophylaxis in hemophilia patients with inhibitors. J
Thromb Haemost 2007; 5: 1904-13.
HEMOF‹L‹ HASTALARINDA FAKTÖR VIII VE IX ‹NH‹B‹TÖRLER‹
15.Michele D. Immune tolerance treatment for FVIII inhibitors: moving from
empirisms- to an evidence. J Throm Haemost 2007; 5: Suppl1: 143-50.
16.Ho AY, Weight SE. Immune tolerance therapy for hemophilia. Drugs 2000; 60:
547-54.
17.Brackmann HH, Schwaab R, Effenberger W, et al. Antibodies to FVIII in hemophilia
A patients. Vox Sang 2000; 78: Suppl l2: 187-190.
18.Unuvar A, Kavakli K, Baytan B, et al. Low-dose immune tolerance induction
for pediatric hemophilia patients with FVIII inhibitors. Haemophilia 2010; 16:
487-94.
19.Kurnik K, Bidlingmaier C, Engl W, et al. New early prophylaxis regimen that
avoids immunological danger signals can reduce FVIII inhibitor development.
Haemophilia 2010; 16: 256-62
20.Chambost H. Assesing risk factors: prevention of inhibitors in hemophilia.
Haemophilia 2010;16: Suppl 2. 10-15.
51
Download

hematolog - Türk Hematoloji Derneği