Ovariálny karcinóm – prvé skúsenosti s
využitím ROMA faktoru
Stecová, A
Medirex, a.s., Bratislava
Anatómia ovárií
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
2
Nádory ovária
• V súčasnosti sa považujú za
najproblematickejšiu gynekologickú malignitu:
§ Nevýrazná symptomatológia
–
–
–
–
Diagnostikuje sa neskoro (väčšinou je už
rozšírený mimo malej panvy – 70 - 75%
ovariálnych nádorov)
65% nádorov sa odhalí až v štádiu III
Rutinné palpačné vyšetrenie nie je schopné
odhaliť malý nádor
Vaječník je voľný orgán
s
13. 9. 2012
Môže sa zväčšovať bez akýchkoľvek klinických
príznakov
Ovariálny karcinóm
3
Štatistiky
• Ovariálny karcinóm tvorí približne 3%
všetkých karcinómov u žien
• Je siedmym najčastejším karcinómom
• Je štvrtou najčastejšou príčinou smrti pre
karcinóm u žien.
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
4
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
5
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
6
Rizikové faktory
• Vek:
§
§
Riziko vzniku ovariálneho karcinómu sa zvyšuje s
vekom
Ochorenie sa najčastejšie vyskytuje u žien vo veku
nad 50 rokov.
• Rodinná anamnéza
§
§
13. 9. 2012
Riziko karcinómu vaječníkov žien, ktorých
prvostupňové príbuzné (matka, dcéra, sestra) mali
karcinóm vaječníkov
Riziko sa ešte zvyšuje, ak mali toto ochorenie dve
alebo viaceré príbuzné.
Ovariálny karcinóm
7
Familiárny výskyt ca ovária a prsníka
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
8
• Genetické faktory:
§
§
Mutácia BRCA1 alebo BRCA2 génu je spojená so
zvýšeným rizikom karcinómu vaječníkov.
Ženy trpiace hereditárnym nonpolypóznym
karcinómom hrubého čreva (HNPCC) majú tiež
zvýšené riziko vzniku ovariálneho karcinómu
(Lynchov syndróm)
• Krajina:
§
13. 9. 2012
Ženy v priemyselne rozvinutých krajinách majú
zvýšené riziko vzniku karcinómu vaječníkov.
Ovariálny karcinóm
9
• Reprodukčné faktory:
§
§
§
§
§
§
ženy, ktoré nikdy nemali deti
sú neplodné z neznámych príčin
nebrali antikoncepciu
mali svoje prvé dieťa po 30. roku života
ktoré začali menštruovať pred 12. rokom života
a/alebo sa dostali do menopauzy vo vyššom veku
• Hormóny:
§
§
13. 9. 2012
Ženy, ktoré brali len estrogénovú substitučnú liečbu po
menopauze
Lieky na ovplyvnenie plodnosti môžu byť tiež spojené s vyšším
rizikom vzniku ovariálneho karcinómu.
Ovariálny karcinóm
10
Nádory ovária
• Epiteliálny karcinóm:
§
§
85% až 90% ovariálnych karcinómov
Vznikajú z buniek na vonkajšom povrchu vaječníka.
• Nádory zo zárodočných buniek
§
§
zriedkavý typ ovariálneho karcinómu
vzniká z buniek vaječníkov, ktoré produkujú vajíčka.
• Stromálne nádory
§
§
13. 9. 2012
zriedkavá forma ovariálneho karcinómu
vzniká v bunkách spojivového tkaniva, ktoré vytvára
štruktúru vaječníkov a produkuje ženské hormóny.
Ovariálny karcinóm
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
12
Adenokarcinóm ovária
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
13
Príznaky ochorenia
• Abdominálne ťažkosti
§
§
§
§
•
•
•
•
Nauzea
Vracanie
Zväčšovanie brucha
Obstipácie
Bolesti krížov
Krvácanie
Chudnutie
Perzistujúce a nevysvetliteľné bolesti v brušnej
oblasti: vždy podozrenie na nádor ovária
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
14
Histopatologický grading nádorov
• GX: Grading nádoru nemožno určiť.
• GB: Tkanivo sa považuje za hranične malígne.
• G1: Tkanivo nádoru je dobre diferencované (obsahuje veľa
normálne - zdravo vyzerajúcich buniek)
• G2: Tkanivo je stredne diferencované (viac buniek vyzerá
abnormálne oproti normálnym bunkám)
• G3 až G4: Tkanivo nádoru je zle diferencované alebo
nediferencované (všetky alebo väčšina buniek vyzerá
abnormálne).
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
15
5-ročné prežívanie
• Určuje sa na základe histopatologiského gradingu,
ktorý je významnejším prognostickým ukazovateľom
ako histologický typ nádoru:
§
§
§
G1
G2
G3
70 – 80%
30 – 45%
5 – 25%
§
• Zlý prognostický znak:
§ mutácia HER2neu a p53
§ zvýšená expresia EGFR
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
16
EGFR – epidermálny receptor
rastových faktorov
• Nachádza sa na povrchu buniek
• Je receptorom pre skupinu epidermálnych
rastových faktorov s extracelulárnym
proteínovým ligandom
• Patrí do skupiny 4 receptorov tyrozínkináz:
§ EGFR
§ HER2/c-neu
§ HER3
§ HER4
• Mutácie v EGFR sú asociované s karcinómami
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
17
Epidermálny receptor pre rastové faktory
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
18
p53
• p53 (protein 53 alebo tumor protein 53), je
tumorový supresorový proteín, kódovaný génom
TP53
• Je kľúčovým faktorom u viacbunkových
organizmov ako regulátor bunkového cyklu, teda
ako preventívny faktor vzniku karcinómov
• Nazýva sa tiež „strážca“ genómu, keďže jeho
úlohou je prevencia génových mutácií
• Niektoré mutácie v p53 sú asociované s výskytom
karcinómov (štúdie nie sú jednoznačné)
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
19
Staging
• Až po chirurgickom zákroku:
§
Štádium I (T I): nádor iba v ováriu/ováriách
§
Štádium II (T II): ovárium + panva
§
Štádium III (T III): metastázy na peritoneu a
mimo panvy
§
Štádium IV (T IV): vzdialené metastázy
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
20
Štádium I
• Štádium I a:
§
nádor obmedzený na vaječník, puzdro
intaktné
• Štádium I b:
§
nádor v obidvoch vaječníkoch, puzdro
intaktné
• Štádium I c:
§
13. 9. 2012
Porušené puzdro, nádor na povrchu, malígne
bunky v ascite alebo peritoneálnom výplachu
Ovariálny karcinóm
21
Štádium II
• Štádium II a:
§
Šírenie na maternicu, vajíčkovody
• Štádium II b:
§
Šírenie na iné tkanivá panvy
• Štádium II c:
§
13. 9. 2012
Malígne bunky v ascite alebo peritoneálnom
výplachu
Ovariálny karcinóm
22
Štádium III
• Štádium III a:
§
Mikroskopické metastázy na peritoneu
• Štádium III b:
§
Makroskopické metastázy na peritoneu < 2 cm
• Štádium III c:
§
§
Makroskopické metastázy na peritoneu > 2 cm
a/alebo metastázy v lymfatických uzlinách
• Štádium IV:
§
13. 9. 2012
Vzdialené metastázy
Ovariálny karcinóm
23
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
24
Diagnostika
• Anamnéza
• Klinické vyšetrenie
• Ultrazvukové
vyšetrenie
• CT, MR, PET
• Onkomarkery
§
§
§
13. 9. 2012
CA125
HE4
ROMA
Ovariálny karcinóm
25
Onkomarkery
• substancie prítomné v organizme
v dôsledku vzniku a vývoja malígneho
procesu
• produkované nádorovými bunkami alebo
normálnymi bunkami organizmu ako
metabolická alebo imunologická
odpoveď na prítomnosť nádoru
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
26
Môžu mať charakter:
• enzýmov (NSE, PSA, tymidínkináza)
• imunoglobulínov, ich fragmentov, prípadne
podjednotiek (monoklonové imunoglobulíny)
• hormónov (HCG, PTH, ACTH, kalcitonín, epinefrín,
norepinefrín a ich metabolity, gastrín, prolaktín)
• sú fragmentami glykoproteínov a cytokeratínov (CA125,
CA15-3, CA19-9, CYFRA 21-1, TPA, TPS)
• Môžu to byť tiež onkofetálne antigény (CEA, AFP),
a iné.
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
27
Aplikácia v klinickej praxi
• skríning:
§
vzhľadom k pomerne nízkej senzitivite a špecifite nie
je vyšetrenie onkomarkerov u asymtomatických
pacientok vhodné (poznámka: týka sa ovariálneho karcinómu)
• sledovanie priebehu ochorenia:
§
§
§
13. 9. 2012
je hlavnou doménou indikácie stanovenia
nádorových markerov
analýza hladín je prínosná pre hodnotenie remisie,
podozrenia na reziduálny nádor a relaps
zvýšenie koncentrácií môže predchádzať klinickú
dg. aj o 6 mesiacov
Ovariálny karcinóm
28
Doporučené intervaly vyšetrenia:
• po určení diagnózy, pred nasadením prvej terapie
• po skončení terapie – najskôr o 3 – 4 týždne po
skončení terapie (zvýšené hladiny z rozpadu tkaniva)
• pri zmene terapie
• monitorovanie stavu v závislosti od polčasov
jednotlivých onkomarkerov:
§
§
§
približne 1 x mesačne v 1. roku liečby
1 x za 2 mesiace v 2. roku
1 x za 3 – 6 mesiacov v ďalších rokoch
• pri nejasnom priebehu ochorenia
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
29
Diskriminačná hranica (cut-off)
• koncentrácia, pod ktorou leží väčšina hodnôt zdravých
ľudí (pri zohľadnení faktorov pohlavia, rasy, veku,
metodiky, apod.)
• hodnota menšia ako cut-off nevylučuje prítomnosť
nádoru!
• v zásade platí, že nenádorové ochorenia sú
sprevádzané prechodným zvýšením koncentrácie
onkomarkera, zatiaľ čo hodnoty u nádorového
ochorenia sú trvalé, resp. sa zvyšujú.
• dôležitým prognostickým ukazovateľom je čas,
v priebehu ktorého sa koncentrácia markera
zdvojnásobí.
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
30
CA 125 – karbohydrátový antigén 125
• diferenciačný antigén produkovaný
fetálnymi epiteliálnymi tkanivami
• v dospelosti môže byť syntetizovaný
v epiteli vajcovodov, bronchov, cervixu,
endometria a v mezoteli pleury,
perikardia a peritonea
• hodnoty u zdravých žien: < 35 kIU/l
• u benígnych ochorení zvyčajne < 65 kIU/l.
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
31
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
32
Humánny epididymálny proteín 4
• HE4 (známy aj pod názvom WFDC2):
§
§
§
13. 9. 2012
patrí do skupiny proteínov s predpokladanou
inhibičnou aktivitou voči trypsínu
nízka expresia pre tento proteín je v epiteli
respiračného a reprodukčného traktu, ale
vysoká v tkanive rôznych
typov ovariálneho karcinómu.
Ovariálny karcinóm
33
HE4 u žien s ovariálnym karcinómom:
• vylučuje sa do krvi, kde sú jeho
koncentrácie vysoké.
§
aj ako samostatný marker má HE4 najvyššiu
senzitivivu na detekciu ovariálneho
karcinómu v porovnaní s inými markermi,
a to predovšetkým v štádiu I.
§
kombinácia HE4 a CA 125 zvyšuje
senzitivitu na 76% pri 95% špecifite
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
34
Karcinóm endometria
• HE4 má vysokú senzitivitu aj pri detekcii
karcinómu endometria
• ako samostatný marker lepší ako CA 125
• zvýšená koncentrácia HE4 pri normálnom
CA 125 predikuje prítomnosť ovariálneho
alebo iného karcinómu (napr. karcinómu
endometria)
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
35
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
36
• HE4 reaguje veľmi dobre na
klinickú odpoveď na terapiu
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
37
Hodnoty u zdravých žien
Vek (roky)
< 40
95%percentil
(pmol/l)
60
40 - 59
76
60 - 69
83
> 70
104
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
38
ROMA
Riziko prítomnosti epiteliálneho ovariálneho karcinómu:
ROMA
(Risk of Ovarian Malignancy Algoritm)
§
§
§
§
Tento algoritmus berie do úvahy:
hodnoty HE4
CA 125
menopauzálny stav ženy
–
13. 9. 2012
(rovnice sú odlišné!, treba udávať !!!!)
Ovariálny karcinóm
39
Premenopauzálne ženy
• ROMA > 11,4%:
§
vysoké riziko epiteliálneho
ovariálneho karcinómu
• ROMA < 11,4%:
§
13. 9. 2012
nízke riziko epiteliálneho ovariálneho karcinómu
Ovariálny karcinóm
40
Postmenopauzálne ženy
• ROMA > 30%:
§
vysoké riziko epiteliálneho
ovariálneho karcinómu
• ROMA < 30%:
§
nízke riziko epiteliálneho ovariálneho karcinómu
•
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
41
marker
ovplyvnenie
nenádorovým
procesom
CA 125
ovariálne cysty,
ovárium, maternica,
adnexitídy, choroby pľúca a pleura
pečene, pankreasu,
žlčníka, výpotky,
renálna insuficiencia.
ovariálny karcinóm,
karcinóm endometria
HE4
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
použitie pri
nádoroch
42
Štatistika január - august 2012
•
•
•
•
•
CA125:
HE4:
ROMA premenopauza:
ROMA postmenopauza:
ROMA v % HE4:
13. 9. 2012
Ovariálny karcinóm
100%
16%
20 %
18%
38%
43
Ďakujem za pozornosť
Download

ROMA