NĚKTERÉ FAKTORY
ovlivňující průniky antibiotik do tkání
Oddělení klinické farmacie NNB
Jana Gregorová
PDKF 7.6.2013
Co nás čeká ?
• faktor: hematoencefalická bariéra
• faktor: transportéry: Oat3, OATP1B1
• faktor: septický šok, těžká sepse
hematoencefalická bariéra
endoteliální buňky kapilár
efluxní transportéry
influxní transportéry
choroid plexus
cerebrospinal bariéra
epiteliální buňky v choroid plexus
CSF je sekretován
epiteliálními buňkami
choroid plexus
plocha choroid plexus je
0.021 m2, což je
mnohokrát méně než
plocha BBB
asi 140 mL, obrat 4x/den
vstup léčiv do CSF
• je nutné dosáhnout dostatečných koncentrací v
CNS nejen v přítomnosti zánětu  časná
fáze, uzdravování
vstup léčiv do CSF a extracelulárního prostoru
mozku je řízen následujícími faktory
velikost / lipofilita molekuly/vazba na bílkoviny
β - laktámová antibiotika
400 Da
20 - 40%/ 90%
aminoglykosidy
400 Da
20%
glykopeptidy/vankomycin/teicoplanin
1400 Da
50%/ 95%
polypeptidy/colistin
1500 Da
50%
oxazolidiny/linezolid
300 Da
30%
metronidazol
170 Da
10 – 20%
sulfametoxazol / trimetoprim
250 / 300 Da
70/45%
fluorochinolony
300 Da
30 - 50%
chloramfenikol
300 Da
60%
clindamycin
425 Da
60 – 90%
doxycyclin
460 Da
80 -90%
tigecyklin
600 Da
80%
makrolidy/ klaritromycin
750 Da
80%
rifampicin
800 Da
80%
lipofilita
• ideální rozdělovací koeficient oktanol-voda při pH 7.4 pro difuzi z
plasmy do CSF je ~ od 1 do 10
• pro sloučeniny, které se mohou nacházet buď v ionizované nebo
neionizované formě, je penetrace do CNS závislá na pH:
– pH krve u zdravých jedinců: 7,4 pH CSF: 7,3
– během bakteriální meningitidy se rozdíl ještě zvyšuje: pH CSF
klesá pod 7.0
pro slabé kyseliny jako jsou peniciliny a cefalosporiny je
frakce neionizovaného léčiva v CSF vyšší než v plazmě,
při závažné meningitidě β-laktámová antibiotika
difundují snadněji z CNS do krve než naopak
aktivní transport/ Oat3, PEPT2
• lokalizovány hlavně v choroid plexus
• Oat3 aktivní efluxní transportní systém pro
slabé kyseliny, snižuje koncentraci těchto
sloučenin v CSF
cefalotin, silný ligand Oat3, je rychle odstraňován
z CSF
ceftriaxone, cefotaxime, a karbapenemy mají
minimální afinitu k Oat3 a PEPT2
penetrace antibiotik do CSF
AUC
CSF/S
nezánětlivé
AUC
CSF/S
zánětlivé
CNS infekce
peniciliny
0,02
0,2
penicilin G
ampicilin
amoxicilin
DD
ampicilinu
15 – 20g
β-laktamázové
inhibitory
0,07
0,1
sulbactam
8g/den
cefalosporiny
0,007 – 0,1
0,15
cefotaxim
ceftriaxon
ceftazidim
cefepim
cefotaxim
12-24g
karbapenemy
0,2
0,3
meropenem
6g
AUC
CSF/S
peniciliny
0,02
amoxicilin
AUC
CSF/S zánět
0,2
CNS infekce
penicilin G
ampicilin
amoxicilin
0,058
piperacilin
0,034
0,32
β-laktamázové
inhibitory
0,07
0,1
sulbactam
cefalosporiny
0,007 – 0,1
0,15
cefotaxim
ceftriaxon
ceftazidim
cefepim
cefotaxim
0,12
0,04 - 0,17
ceftriaxon
0,007
ceftazidim
0,057
cefepim
karbapenemy
0,103
0,2
imipenem
meropenem
0,3
0,14
0,047, 0,21
0,39
meropenem
penetrace antibiotik do CSF
aminoglykosidy
vankomycin
AUC
CSF/S
nezánětlivé
AUC
CSF/S
zánětlivé
0,2
0,3
0,18, 0,14
0.3 – 0,7
0,7 – 0,9
chloramfenikol
0,6 – 0,7
0,6 – 0,7
tetracykliny
0,2
gentamicin
amikacin
0,30
vankomycin
(0,29-0,48)
fluorochinolony
makrolidy
CNS infekce
chloramfenikol
0,18
klaritromycin
0,2
doxycyclin
60mg/kg/
den/ KI
AUC
CSF/S
AUC
CNS infekce
CSF/S zánět
aminoglykosidy 0,2
0,3
fluorochinolony 0.3 – 0,7
0,7 – 0,9
ciprofloxacin
0,24, 0,43
0,92
ofloxacin
0,62
levofloxacin
0,71
moxifloxacin
0,46
0,79
(0,71-0,94)
chloramfenikol
0,6 – 0,7
0,6 – 0,7
chloramfenikol
klaritromycin
makrolidy
claritromycin
0,18
doxycyclin
tetracykliny
doxycyclin
gentamicin
amikacin
0,2
0,2
penetrace antibiotik do CSF
AUC
CSF/S
nezánětlivé
linezolid
AUC
CSF/S
zánětlivé
0,9
metronidazol
CNS infekce
linezolid
0,87
metronidazol
0,92
rifampicin
rifampicin
0,22
trimetoprim
0,18
0,42 – 0,51 trimetoprim
sulfamethoxazol
0,12
0,24 – 0,30 sulfamethoxazol
7680
mg
tabulka ukazuje poměr koncentrací a schopnost antibiotik
penetrovat do CSF
např. poměr 0,3 neříká nic o tom, zda v CSF dosáhneme nebo
nedosáhneme účinných koncentrací
JAK ZVÝŠIT KONCENTRACI LÉČIVA V CNS ?
zvýšit dávku systémově podanou – zvýšit koncentraci v
plazmě
antibiotika s nízkou toxicitou – ↑ dávky bez vážných
vedlejších účinků:
•
•
•
•
meropenem:
cefotaxim:
ampicillin
flukonazol až
8g/den
24g/den
2 g + sulbaktam 1g každé 3
1,600 mg/den
JAK ZVÝŠIT KONCENTRACI LÉČIVA V CNS ?
přidání intravetrikulární injekce k intravenoznímu
podávání léčiva
•
•
•
•
antibiotika s nízkou penetrací do CSF
s vysokou systémovou toxicitou
velké hydrofilní sloučeniny
dlouhý eliminační poločas v CSF, není snadný
jejich přechod difúzí z CSF do krve
• umožňuje jednodenní podání
intraventrikulární aplikace antibiotik
ideální sloučenina pro léčbu CNS infekcí
malá mírně lipofilní
nízká vazba na bílkoviny
Vd ~ 1 litr/kg
není ligandem P-gp nebo jiných efluxních pump, které jsou
lokalizované v hematoencefalické nebo blood-CSF bariéře
linezolid, metronidazol, některé fluorochinolony a
flukonazol dosahují poměr AUCCSF/AUCS ~ 1.0
cefalosporiny
%
albumin
%
nezměněno
ledvinami
cefotaxim
477,4
40
40 - 60
0,15 - 0,55 0,9 – 1,1
ceftazidim
637,7
<10
80 - 90
0,28 – 0,40
2
ceftriaxon
661,6
85 - 95
40 - 60
0,12 – 0,18
6-9
80
25%
0,2
1,7
< 20
> 80
0,21
2
cefoperazon
cefepim
571,5
Vd
l/kg
T1/2
hod
MW
Da
substráty OATP1B1
SN-38, pazopanib, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin,
rosuvastatin, valsartan, darunavir, lopinavir, saquinavir,
caspofungin, sirolimus
OATP1B1
cefazolin
OATP1B1, Km = 20,8
• ve žluči je hladina vyšší než v krevním
séru
– dávka 4 x 0,5 g i.m.
• 92,1-94,0 bez uzávěru žlučových cest
• 1,6-8,1
s uzávěrem žlučových cest
moxifloxacin
• moxifloxacin rychle penetruje do jaterní
tkáně, kde koncentrace zůstávají vysoké i
po dokončení infuze
• podobně se chovají i další fluorochinolony jako např.
levofloxacin
příčiny:
saturabilní eflux ?
kumulace – makrofágy ?
C. Justinger et al.: Penetration of moxifloxacin into liver tissue. International Journal of Antimicrobial Agents 39 (2012) 505– 509
septický šok, těžká sepse
penetrace antibiotik do tkání:
1. septický šok může signifikantně ovlivňovat distribuci
antibiotik do tkání
2. nízké koncentrace v cílovém místě, přestože
plazmatické koncentrace jsou hodnoceny jako efektivní
3. častá příčina selhání léčby antibiotiky
4. časté poddávkování u kriticky nemocných
variabilita Vd β-laktámových antibiotik u pacientů na JIP
variabilita GF u pacientů na JIP
• odhad GF nedostatečný
– rovnice MDRD (modification of diet in renal
disease)
– Cockcroft and Gault výpočet
nutné přímé měření clearance kreatininu
Current Clinical Pharmacology, 2013, Vol. 8, No. 1
poddávkování antibiotik u kriticky nemocných pacientů
meropenem
clearance meropenemu od 78 ml/min do 256 ml/min
nalezena těsná korelace s clearance kreatininu
poddávkování antibiotik u kriticky nemocných pacientů
beta-laktámová ATB
In a recent open, prospective, multicenter study assessing whether standard
dosages of beta-lactams (2g ceftazidime, 2g cefepime, 1g meropenem,
4.0g/0.5g piperacillin/tazobactam) could ensure appropriate pharmacodynamic
exposure (defined as percentage of time plasma concentrations persisted above
4 times the MIC) during the early phase of severe sepsis and septic shock, it
was found that among 80 critically ill patients the target profile was not achieved
in 25% of cases for meropenem, in 66 % of cases for piperacillin/tazobactam,
and in as much as 72% and 84 % of cases for ceftazidime and cefepime,
respectively.
také v této studii nejvyšší míra suboptimální expozice byla
nalezena mezi pacienty s nejvyšší hodnotou clearance
kreatininu
Current Clinical Pharmacology, 2013, Vol. 8, No. 1
poddávkování antibiotik u kriticky nemocných pacientů
beta-laktámová ATB
In a critically ill population (N = 52) treated with β-lactam antibiotics, the authors
noted that 42% had trough concentration below the bacteria minimal inhibitory
concentration (MIC) despite their intended therapeutic target of time above
minimal inhibitory concentration (T N MIC) of 100%.
72% of patientů mělo dokonce nižší T N MIC, když jejich
clearance kreatininu byla vyšší než 130 ml/min
The same was noted in a larger population, mostly receiving β-lactam antibiotics
by continuous infusion, in which roughly half of the patients had a steady-state
concentration below the intended target of four times the MIC
poddávkování antibiotik u kriticky nemocných pacientů
gentamicin
autoři uzavírají, že pro LD je třeba nejméně 7 mg/kg
gentamicinu u kriticky nemocných, ale že je třeba
dokonce i vyšších dávek, zvláště u mladých
Among 32 critically ill patients with suspected Gram-negative bacterial sepsis
and a median SOFA score of 8, administration of a median LD of 7.4 mg/kg of
gentamicin did not result in the desired peak concentration (Cmax) of > 16
mg/L in almost one third of cases, due to a median Vd almost doubled in
comparison with healthy volunteers (0.41 vs 0.22 L/kg)
poddávkování antibiotik u kriticky nemocných pacientů
amikacin
autoři uzavírají, že minimální LD amikacinu je 25 mg/kg u
kriticky nemocných vzhledem k zvětšenému Vd
Among 74 patients with severe sepsis and septic shock, and a median
APACHE score of 21, administration of a 1.7 fold higher than standard LD
of amikacin (25 mg/kg instead of 15 mg/kg) allowed optimal Cmax of > 64
mg/L (defined as 8-folds higher than the EUCAST MIC breakpoint of 8
against Enterobacteriaceae and P. aeruginosa) in almost 70 % of cases.
poddávkování antibiotik u kriticky nemocných pacientů
amikacin
autoři uzavírají, že pro septické pacienty je
potřeba LD amikacinu 30 mg/kg
In agreement with the results of this latter study, Galvez and coworkers carried out
a prospective randomized trial among 120 patients with severe sepsis and septic
shock in order to test if a LD of amikacin of 30 mg/kg could be more suitable than
that of 25 mg/kg for promptly optimizing plasma exposure. Amikacin Cmax resulted
significantly higher in patients receiving 30 mg/kg than in those treated with 25
mg/kg (72.1 18.54 mg/L vs 57.4 vs 9.8 mg/L, p < 0.001), and considering that
optimal Cmax of > 60 mg/L was achieved in more than 75 % of cases with the
former dosage
penetrace β-laktámových antibiotik do tkání
meropenem
Antibiotics in critically ill patients: a systematic review of the pharmacokinetics of b-lactams
Gonçalves-Pereira and Póvoa Critical Care 2011, 15:R206
penetrace β-laktámových antibiotik do tkání
piperacilin
penetrace β-laktámových antibiotik do tkání
piperacilin
• septický šok - koncentrace v intersticiální
tekutině 3 – 4 x nižší než u zdravých
• sepse: koncentrace v subkutánní tkáni 1 – 5 x
nižší než v plazmě
• tkáňová Cmax u pacientů za 122 min
• tkáňová Cmax u zdravých za 27 min
penetrace β-laktámových antibiotik do tkání
ceftazidim
Co může stát za variabilitou výsledků ?
kriticky nemocný septický pacient
dávkování upravené pro kriticky nemocného pacienta
de-eskalace antibiotik
• v těžké sepsi a septickém šoku:
– koncept de-eskalace  široké spektrum
• v těžké sepsi a septickém šoku:
– koncept de-eskalace  maximalizace dávky
– zajištění adekvátních baktericidních
koncentrací
Vd:
tabulka Vd, hmotnost pacienta, retence: P/V, stahování
tekutiny při CRRT
CLEARANCE:
GF/stanoveno clearance endogenního kreatininu, filtrace při
CRRT
Ctkáň/Cplazma:
při rozdílných údajích: brát jako relevantní nižší hodnoty
pokud předpokládáme
1. horším prokrvení, inokulum
2. ↑ GF
Cíl:
plazmatická koncentrace
plazmatický poločas, clearance, distribuční objem
• t1/2 čas potřebný k tomu, aby se plazmatická
koncentrace léčiva snížila na polovinu
– neříká nic o délce účinku léku
• clearance – nejvýznamnější parametr, jestliže
chceme zajistit racionální dávkovací režim při
dlouhodobé aplikaci léčiv
nasycovací dávka = Cp (žádaná koncentrace) x Vd
nasycovací dávka = Cp (žádaná koncentrace) x Vd
nasycovací dávka = Cp (žádaná koncentrace) x Vd
závěrem
• varování před redukcí dávek antibiotik jen
na základě ,,renální insuficience“
• u kriticky nemocných pacientů zvážit
zmiňované parametry a možná více
počítat
děkuji za pozornost
[email protected]
Download

Některé faktory ovlivňující průniky antibiotik do tkání