Role ceramidů v kůži
a jejich využití v léčbě kožních onemocnění
Kateřina Vávrová
Univerzita Karlova v Praze,
Farmaceutická fakulta Hradec Králové
www.hradeckralove.org
Ceramidy
http://www.arrakis.es
• sfingolipidy - „sphinx-like
lipids“ (1884)
• deriváty sfingoidních bazí
• polární „hlava“ a
2 hydrofobní řetězce
Výskyt ceramidů
1. ve všech eukaryotických buňkách
- buněčná signalizace
- výzkum protinádorových látek
Plazmatická membrána
Golgiho
aparát
Lysozomy
Mitochondrie
2. v rohové vrstvě kůže
- bariérová funkce kůže
- transdermální podání léčiv
- terapie kožních onemocnění
Jádro
Ogretmen, Hannun, Nature Rev Cancer 2004
Weinberg, Prose, Kristal, Color Atlas of Pediatric Dermatology
Úloha ceramidů v kůži
• zabránit prostupu toxických
látek, alergenů a mikrobů
do organismu
• zamezit ztrátám vody
a endogenních látek
z organismu
www.eucerin.com
Historie
1944 – kožní bariéra = stratum corneum
(Winsor, Burch, Arch Intern Med 1944)
X
„stratum corneum je amorfní neuspořádaná hmota
bez celulární struktury“
1964 – izolace stratum corneum: tkáň složená z několika
vrstev buněk (korneocytů) (Kligman and Christophers 1964)
www.eucerin.com, Norlen JID 2004
1973 – naprostá většina látek prochází mezibuněčnými prostory stratum
corneum, ne přes buňky (Squier, J. Ultrastruct. Res. 1973)
1970 – za bariérovou funkci mohou zřejmě lipofilní látky (po extrakci
kůže organickými rozpouštědly vzroste permeabilita)
(Sweeney, Downing, JID 1970)
X
elektronová mikroskopie:
prázdné mezibuněčné prostory
Madison, JID 1988
1987 – zavedení RuO4 do elektronové mikroskopie stratum corneum:
lamelární lipidové struktury (Madison, JID 1987)
stratum corneum = model "cihly a malta"
Kuempel, BBA 1998
1975 – hlavní složkou lipidů stratum corneum jsou ceramidy
(+ cholesterol a mastné kyseliny) (Gray and Yardley, J. Lipid Res 1975)
2008 – objeveny ceramidy 10 až 11 (Masukawa, JLR 2008)
2011 – objeven ceramid 12
(van Smeden, JLR 2011)
mezibuněčné
lipidy
stratum corneum
korneocyt
ceramidy
cholesterol
kůže
epidermis
mastné kyseliny
www.eucerin.com; Madison, JID 1987 and 2003
Typy ceramidů v kůži
- 4 sfingoidní baze + 3 typy acylu
→ 12 subtypů
- délka řetězců
→ 342 jednotlivých struktur
Molekulární uspořádání ceramidových lamel
http://www.thefullwiki.org
Swartzendruber, JID 1989, Norlen, http://ki.se
Vznik kožní bariéry
Biosyntéza ceramidů
www.invitrogen.com
www.eucerin.com
www.eucerin.com
glukocerebrosidáza
Madison, JID 1987 and 2003; Menon, Microsc. Tes. Tech 1997, www.eucerin.com
sfingomyelináza
Adaptace kožní bariéry
www.sfu.ca
Menon, Am Zool 2000
Poškození kožní bariéry
se sníženým obsahem ceramidů
• Atopická dermatitida
zánětlivé kožní onemocnění, atypická imunitní reakce
↑ propustnost kůže pro vodu
↓ celkový obsah ceramidů
www.dermnet.com, Macheleidt JID 2002
Poškození kožní bariéry
se sníženým obsahem ceramidů
• Atopická dermatitida
• Psoriáza
- ↓ množství prosaposinu (prekusor
saposinů = Sfingolipid Aktivující PrO(S)teIN)
 snížená aktivita SMázy i GlcCerázy
 nedostatek ceramidů EOS, NP, AP
www.todopsoriasis.com
Poškození kožní bariéry
se sníženým obsahem ceramidů
• Atopická dermatitida
• Psoriáza
• Ichtyózy
- mutace genu pro transportér
ABCA12
 neschopnost transportovat
GlcCer do lamelárních granul
 nedostatek ceramidů
ve stratum corneum
Akiyama JCI 2005, www.dermnet.com
Poškození kožní bariéry
se sníženým obsahem ceramidů
•
•
•
•
Atopická dermatitida
Psoriáza
Ichtyózy
Stárnoucí kůže
www.cellbone.com
Poškození kožní bariéry
se sníženým obsahem ceramidů
•
•
•
•
•
Atopická dermatitida
Psoriáza
Ichtyózy
Suchá a stárnoucí kůže
Psychologický stres
Altemus JID 2001
Využití (pseudo)ceramidů v terapii
nedostatečná
funkce kožní bariéry
(↓ Cer)
snadnější průnik
alergenů, iritantů a
mikrobů přes kůži
zánět
aktivace
cytokinů
Cork, JID 2009
Využití ceramidů v terapii?
Novotný, Skin Pharmacol. Physiol. 2009
Využití pseudoceramidů v terapii?
před
www.epiceram.com
po 12 týdnech
OH
O
gal
O
NHR
R
HN
O
N
HO
R
R
HO
C15H31
HN
HO
Fukunaga,
BMCL 2003
C15H31
NHC 16H33
HN
oleyl
HO
C15H31
HN
O
O
O
O
OH
OH
OH
Imokawa, JID 1997
L'Oreal
"Ceramide R"
L'Oreal
US 6203808, 2001
C14H29
OH
L'Oreal
US 6497888, 2002
OH
OH
OH
R
N
HO
N
R
R
O
Elizabeth Arden
US 5206020, 1993
H
N
( )n
R
OH O
N
O
O
OH
O
Quest
US 5656668, 1997
O(
O(
R
O)
R
R
O )n
O
HO
OH
R
R
n
Henkel
WO 9924535, 1999
Henkel
WO 9535088, 1995
O
O
R
N
( )n
O
R
R
OR
Unilever
EP 0495624, 1992
Studium vztahů mezi strukturou ceramidů
a jejich funkcí v kůži
Struktura ceramidů
Propustnost kůže
Chování lipidových membrán
Příklad pokusu:
vliv ceramidů na propustnost kůže
Lidská kůže
Aplikace
ceramidu
Modelový
permeant
Vzorky akceptorové fáze →
HPLC → permeační profil
Akcptorová fáze
(PBS pH 7,4;
32 °C)
Pseudoceramid 14S24
Vávrová, Eur. J. Pharm. Sci. 2004
poškozená kůže
*
*
*
*
+ 5% 14S24
time (h)
intaktní kůže
Vávrová, Br. J. Dermatol. 2007
Závěr
• kožní bariéra založená na ceramidech ve stratum corneum
je nutná pro přežití člověka v suchozemském prostředí
• mnohá kožní onemocnění jsou spojena s nedostatkem
ceramidů
• topická aplikace ceramidů/pseudoceramidů nebo zásah
do jejich metabolismu je slibným přístupem v terapii těchto
chorob
Skin barrier research group
http://portal.faf.cuni.cz/Groups/Skin-barrier-research-group
Download

doc. Pharm.Dr. K. Vávrová Ph.D. - Role ceramidů v kůži a