Metabo Test INFAI ®
Doğumsal metabolik hastalιklarda
NMR tabanlι tarama
Doğumsal metabolik hastalιklar:
Çocuklarιn dünya çapιndaki bir problemi
Metabo Test INFAI ®
Ana Merkez Cologne‘de (RTZ)
Fabrika Bochum‘da
INFAI, gelişmiş analitik teknolojiyi medikal tanısal ürünlerin ve yenilikçi farmasötik
ürünlerin gelişimine aktarmada liderlik etmektedir. Şirket, kararlı izotopların
ve NMR‘nin gastroenteroloji, metabolik hastalıklar ve onkolojide kullanımına
öncülük etmektedir. INFAI‘nin Cologne, Almanya‘daki laboratuvarları, en
gelişmiş NMR ve NMR görüntüleme araçları ile donatılmıştır. Bu tesisler kurum
içi araştırma ve ürün geliştirme için kullanılmaktadır ve aynı zamanda ortak ve
sözleşmeli araştırmalar için de kullanılabilmektedir.
Son yıllarda bir grup non-invaziv ve oldukça etkili kararlı izotop nefes testleri
geliştirdik. Bu testlerden biri ruhsat aldı ve Helicobacter pylori enfeksiyonunun
rutin tanısında kullanım için uygundur. Gastrik boşalma oranını ve pankreas
yetmezliğini belirlemek için de diğer testler yakında kullanılabilir olacak.
NMR spektroskopi ve NMR görüntüleme, bir grup metabolik bozukluğun ve
malign durumların araştırılmasında INFAI‘de kullanılmaktadır. Bu tekniklerin
non-invaziv özellikleri, onları özellikle pediatrik kullanım için uygun hale
getirmektedir. INFAI, Bruker ile ortaklaşa olarak Türkiye‘de 12 klinik merkezde
yenidoğan taraması için klinik bir çalışma yürütmüştür. Metabo Testi doğumsal
metabolizma hataları için geliştirilmiş ve doğrulanmıştır.
INFAI‘nin Avrupa genelinde çeşitli bağlı şirketleri bulunmaktadır.
MTI-BOOKLET-TR-20140326
2
Metabo Test INFAI ®
Yenidoğanlarda metabolik hastalıklara yönelik NMR tabanlı idrar
taraması
AB ülkelerinde 1500 yenidoğanın yaklaşık 1 inde ve Türkiye‘de 400
yenidoğanın 1‘inde konjenital metabolik hastalıklar görülmektedir. Bu teşhis ve
tedavi edilmemiş vakalar irreverzibl organ yetmezlikleri, sakatlık ya da ölüme
varan sonuçlar doğurabilmektedir. Günümüzde yürütülmekte olan yenidoğan
taraması çalışmaları (fenilketonüri, konjenital hipotiroidi ve biyotinidaz eksikliği),
diğer bazı metabolik hastalıklar için yürütülen pilot taramalar ve klinik gözlemler;
Türkiyde kalıtsal metabolizma hastalıklarının sıklığının yüksek olduğuna işaret
etmektedir. Ancak, bilmekte olduğumuz metabolik hastalıkların sayısı çok daha
fazladır. Şu an itibariyle, Tandem-MS (kütle spektrometrisi) ve GC-MS metabolik
hastalıkların teşhisinde en çok başvurulan diyagnostik metotlardır. Örneklerin
hazırlanması için harcanan süre de göz önüne alındığında bu metotlar tarama
için uygun görülmemektedir; araştırma yalnızca şüpheli hastalığın bulunması
durumunda uygulanabilirdir. GC-MS aynı zamanda, örnek değiştirme riskiyle
türevlendirmeye (derivazitasyon) ihtiyaç durmaktadır.
Vücut sıvılarının manyetik rezonans spektroskopisi (NMR)
NMR metodu, 1952’de bu çalışmalarıyla
Nobel Ödülü almış Felix Bloch ve Edward
Purcell tarafından bulunmuştur. Müteakiben
metot geliştirilmiş ve çeşitli alanlarda sıklıkla
kullanılmıştır. Temel uygulama alanları,
organik kimyada bilinmeyen moleküllerin
yapısal analizleri, karakterizasyonları ve
miktarlarının
belirlenmesidir.
Özellikle
görüntüleme yönünden tıbbi uygulamaları
1991 yılında Nobel Ödülü’ne layık görülen
Richard Ernst tarafından geliştirilmiştir.
Geçtiğimiz on yılda, NMR spektroskopinin
diğer medikal uygulamaları araştırılmış,
vücut sıvıları (idrar, serum, serebrospinal
sıvı) üzerine yapılan çalışmalarda potansiyel
hastalıkların saptanabileceği görülmüştür.
Vücut sıvılarının NMR spektroskopisi,
noninvazif olması yönünden, bilinen ve
bilinmeyen hastalıklarda metabolitlerin hedefe
yönelik olan ya da olmayan analizleri için
gelecek vadeden alternatif bir yaklaşımdır.
3
Metabo Test INFAI ®
Kalıtsal metabolik hastalıkların teşhisinde, diğer tekniklerle karşılaştırıldığında
bu büyük bir avantajdır. Vücut sıvılarının NMR spektroskopisi gerek bilinen
gerekse henüz bilinmeyen doğumsal metabolizma bozukluklarının teşhisinde
alternatif analitik bir yaklaşım olarak değerlendirilebilir.
İdrar NMR spektrumu
Vücut sıvısının 1H-NMR spektrumu, belirli bir metabolitteki hemen hemen
tüm hidrojen atom çekirdeklerinin birer karakteristik “parmak izini” elde
etmemizi sağlar. İdrarın NMR spektrumunda 1000’in üzerinde metabolit
gözlenebilmektedir. Gözlenen rezonansın yoğunluğu örnekteki hidrojen
atomunun sayısıyla orantılıdır. Bu şekilde, her metabolitin konsantrasyonu
belirlenebilir. NMR spektroskopisi, hızlı ve uygun maliyetli tanı tarama yöntemi
olarak, idrardaki tüm metabolitleri dakikalar içerisinde gerçekleştirilebilen tek bir
ölçümle saptayabilir ve analiz edebilir. Tampon hazırlığının dışında, ölçüm için
idrar örneklerinin ön işlemesine gerek bulunmamaktadır.
Şekil 1: Pik belirlenmesi ile birlikte idrar spektrumu; yukarıda: genel görünüş; aşağıda:
yakınlaştırılmış görünüş.
4
Metabo Test INFAI ®
Türkiye’de gerçekleştirilen klinik çalışma
INFAI ve Bruker BioSpin Türkiye‘deki on klinik merkezle işbirliği içinde yürütülen
geniş ve çok merkezli bir klinik çalışmada, sağlıklı yenidoğanlarda patolojik
metabolitlerin gözlenip gözlenmediğinin anlaşılması ve bunların konsantrasyon
aralıklarının belirlenmesi için 950 yenidoğan bebekten alınan idrar örnekleri
toplanmış, Bruker ADVANCE III 500 MHz ve 600 MHz spektroskopi kullanılarak
incelenmiştir. Burada, aynı zamanda standart model olarak adlandırılan
yenidoğan taraması geliştirilmiştir. Şu anda, bu NMR metodu ile 600’ün
üzerinde metabolit saptanabilmekte ve ölçülebilmektedir. Bir istatistik analiz
yöntemi (PCA) normal ve anormal örneklerin otomatik ayrımının sağlanması
için kullanılmaktadır. Göze çarpan örnekler, 2D NMR gibi daha kompleks NMR
teknikleri ile ilave araştırmaya tabi tutulacaktır. Bu şekilde, sağlıklı ve hastalıklı
yenidoğanların örnekleri ayrılacaktır.
İstatistik analiz
Metabolit konsantrasyonlarının istatistik analizi ve ölçümü bir 1D- ve hızlı 2D-Jçözümlü spektrum kombinasyonunu temel alacaktır. Burada, 2D spektrum,
J-çözümlü 2D spektrumdan elde edilen dizi pozisyonu ve multiplet yapı gösteren
metabolitlerin güvenli identifikasyonu ve dekonvolüsyon tabanlı ölçümünü
destekler. İdrar örneklerinin spektrumlarının karşılaştırılması için, şüpheli
idrar örneklerinin identifikasyonu, temel bileşen analizi (PCA) kullanılarak
yapılmaktadır.
Şekil 2: PCA kullanılarak gerçekleştirilmiş, hedefe yönelik olmayan analiz örneği
Şüpheli örneklerin identifikasyonunda Türkiye’de gerçekleştirilen klinik
çalışmada toplanan 950 spektrumun istatistik analizleri kullanılmıştır. Şekil 2’de
bu tür analizlere bir örnek verilmiştir. Temel bileşen analizi (PCA) her bir örneğin
bireysel bir nokta olarak gösterildiği bir reprezantasyon üretmektedir. Şüpheli
örnekler aykırı değerliklerdeki noktalar olarak belirgin hale gelmektedir. Şekilde,
farklı renklerde gösterilen üç tip aykırı örnek görülmektedir. Spektral analiz farklı
parmak izi metabolitlerin yüksek konsantrasyonlarını göstermektedir. Deneklerin
ikisinin sarılık problemleri bulunduğu teyit edilmiştir; bunlardan biri yoğun bakım
5
Metabo Test INFAI ®
ünitesinde tedavi edilmek durumunda kalmıştır. On denekte, alifatik bölgede
makromoleküllerin yüksek konsantrasyonu gözlenmiştir. Harici bir laboratuvar,
belirgin nefropati durumunu gösteren albümini tespit etmiştir. Çeşitli deneklerde
4-hidroksifenilasetik asit yüksek konsantrasyonlarda gözlenmiş ancak klinik
veride hiçbir anormal bulgu rapor edilmemiştir.
Ancak, veritabanındaki hastalık spesifik metabolitlerin tüm geçerli NMR belirteçleri
metabolik hastalığı olan bireylerden elde edilmektedir. Bir tarama testi hizmeti
için normal yenidoğanlarla gerçekleştirilecek karşılaştırma metodun doğru
kalibrasyonu için oldukça önemlidir. Bu, özellikle metabolizmanın immatür yapı
ve yaşlı hastalardakinden daha yüksek değişkenlik gösterdiği yenidoğanlarda
uygulamayı etkiler. Bazı hastalık spesifik metabolitler yenidoğanlarda bir ölçüde
halen fizyolojik olarak bulunabilirler. Şekil 3‘te görüldüğü gibi, doğal olarak
yüksek varyanslar içermektedir.
20
40
15
30
10
20
5
10
0
0
0,02 0,05 0,08 0,11 0,14 0,17 0,2 0,23 0,26
0,08 0,2 0,32 0,44 0,56 0,68 > 0,78
Şekil 3: 4-hidroksifenilasetik (solda) ve D-galaktozun (sağda) belirlenmiş konsantrasyon
profilleri.
Kapsamlı istatistik analiz ve klasifikasyon gerek sağlıklı kontrol gruplarından
gerekse metabolik hastalıklı değişik hasta popülasyonlarından idrar örneklerinin
toplanmasını gerektirir. İstatistik modellemenin hedefi, probleme ilişkin
klinik bulgu göstermeyen yenidoğanların idrarlarında spesifik metabolitlerin
varyasyon (konsantrasyon ve kimyasal değişim) aralığının araştırılmasıdır.
Bu, sağlıklı yenidoğanlarla karşılaştırılarak, spesifik metabolitlerin patolojik
eşik değerlerinin identifikasyonu ve Türk bebeklerine yönelik bir normal model
oluşturmak için gereklidir. INFAI ve Bruker BioSpin Ltd.‘de geliştirilen ileri
istatistik modüller, hedefe yönelik olmayan taramalar için normal bir model
kullanmaktadırlar ve Türkiye‘deki bebeklerin bilinmeyen hastalıklarının tespitine
olarak sağlamaktadırlar.
6
Metabo Test INFAI ®
Miktar tayini
Uygun eksperimental koşullar kullanıldığında, 1H-NMR spektrumundaki
bir rezonansın pik bölgesi ya da sinyal yoğunluğu, sinyale katkıda bulunan
protonların sayısıyla doğru orantılıdır. Bu nedenle, dupletin pik alanı kuartetin
pik alanından üç kat daha büyüktür. Pik alan, sinyale katkıda bulunan protonların
sayısıyla doğru orantılı olduğu gibi ilgili molekülün konsantrasyonuyla da
doğru orantılıdır. Bu nedenle, NMR spektroskopinin metabolit ölçümü için
kullanımı mümkündür. Tekniğin duyarlılığı çoğu metabolit için düşük mikromolar
aralıktadır. Metabolitlerin NMR spektrumundaki identifikasyonundan sonra,
ilgilenilen metabolitlerden seçilen bazı sinyallerin basit entegrasyonu,
konsantrasyonunun kantitatif bilgilerini tamamen açığa çıkarır. Aşağıda Şekil
4‘te bir örnek verilmektedir. İki katının patolojik olarak tanımlandığı (631 mmol /
mol), 4-hidroksifenilasetik asit (246 mmol / mol kreatinin) ve D-galaktozun (1274
mmol / mol) konsantrasyonları.
Şekil 4: 4-OH-fenilasetik asit ve D-galaktozun her ikisinin patolojik konsantrasyonlarda
bulunduğu bir denekte gösterilen ölçüm miktarları.
7
Metabo Test INFAI ®
Hastalıklar ve idrar spektrumundaki metabolitler
INFAI, vücut sıvılarının NMR tabanlı araştırılmasında 20 yıllık deneyime
sahiptir. Yıllar boyunca, birçok hastalık ve izole edilmiş metabolitin bilgisini
içeren kapsamlı bir kütüphane oluşmuştur. Aşağıda, teşhis edilmiş hastalıkları
bulunan çocukların bazı idrar spektrum örnekleri sunulmaktadır. Daha fazla bilgi
için, insan genleri ve genetik hastalıklarının online katalogu niteliğindeki Online
Mendelian Inheritance in Man (OMIM) hastalık numaraları verilmektedir (omim.
org).
OMIM insan genleri, genetik bozukluklar ve özelliklerini içeren sürekli
güncellenmekte olan bir katalogdur. Özel olarak genetik varyasyon ve
fenotipik ekspresyon arasındaki moleküler ilişki üzerinde odaklanmaktadır. Bu
özellikleriyle İnsan Genom Projesi‘ne eşlik eden fenotipik karşılığı olarak kabul
edilmektedir.
INFAI kendi web sitesinde (http://www.infai.de/nmr/metagene.php) hastalıklarla
ilişkili metabolit aramaları için yardımcı bir araştırma aracı sunmaktadır.
- Metabolik hastalıklardan örnek NMR spektrumlar
Herediter üre döngüsü bozukluğu atıkların vücuttan idrar yoluyla atımında
problemlerle kendini gösteren kalıtsal bir durumdur. Üre siklusu vücuttan
atık maddelerin (amonyak) uzaklaştırıldığı bir prosestir. Protein aldığınızda,
vücut bunları aminoasitlerine parçalayacaktır. Amonyak artık aminoasitlerden
üretilmektedir ve vücuttan uzaklaştırılması gerekmektedir. Karaciğer, amonyağı
idrarla vücuttan uzaklaştırılan üreye dönüştürecek çeşitli kimyasallar (enzimler)
üretir. Eğer bu işlem bozulursa, amonyak düzeyleri artmaya başlar. Bazı kalıtsal
durumlar bu atık boşaltım prosesinde görülen problemlere neden olabilir. Üre
döngüsü bozukluğu olanların, vücutlarındaki amonyağın yıkımı için gereken
enzimin sentezlenmesini sağlayan bir genleri eksiktir.
Bu hastalıklar şunlardır:
•
Arjininosüksinik asidüri
•
Arjinaz eksikliği
•
Karbamoil fosfat sentetaz (CPS) eksikliği
•
Sitrülinemi
•
N-Asetil glutamat sentetaz eksikliği (NAGS)
•
Ornitin transkarbamilaz eksikliği (OTC)
Bir grup olarak, bu bozukluklar yenidoğanlarda 30 binde bir meydana gelir.
Ornitin transkarbamilaz eksikliği bu bozuklular arasında en yaygın olanıdır. 8
Metabo Test INFAI ®
- Sitrülinemi
OMIM #215700
Sitrülinemi amonyak ve diğer toksik maddelerin kanda birikimine neden olan
kalıtsal bir bozukluktur. Sitrülineminin iki formu tanımlanmıştır; bu formlar farklı
belirtiler ve semptomlar göstermekle beraber farklı genlerdeki mutasyonlardan
kaynaklanmaktadırlar.
Tip I sitrülinemi bu bozukluğun en yaygın formudur, genellikle yaşamın ilk birkaç
günü içerisinde belli olur.
Tip II sitrülinemi esas olarak sinir sistemini etkiler; bu etkilenim konfüzyon,
huzursuzluk, hafıza kaybı, anormal davranışlar, nöbet ve komaya varabilen
sonuçlar doğurur. Bazı durumlarda, hastalığın semptomları erişkinlikte
görülebilir (yetişkin başlangıçlı).
Yüksek düzeyde sitrülin ve N-asetil sitrülin idrar spektrumunda gözlenebilmektedir.
9
Metabo Test INFAI ®
- Glutarik asidüri tip I
OMIM #231670
Glutarik asidüri tip I vücudun belli proteinleri düzgün olarak işleyemediği kalıtsal
bir hastalıktır. Bu hastalığa sahip bireylerde, proteinlerin yapı taşları olan lizin,
hidroksi lizin ve triptofan aminoasitlerinin yıkımına yardımcı enzim düzeylerinde
yetersizlik mevcuttur.
Tip I glutarik asideminin şiddeti büyük farklılıklar gösterir; bazı bireyler
sadece hafif miktarda etkilenirken diğerleri şiddetli problemlerden muzdarip
olabilmektedirler. Çoğu vakada, tip I glutarik asidüri belirtileri bebeklik ya da
erken çocukluk döneminde ortaya çıkar. Tip I glutarik asidüri yaklaşık 30 bin ila
40 bin kişide bir görülmektedir.
Yüksek konsantrasyonlarda glutarik asit tüm vücut sıvılarında gözlenmiştir.
10
Metabo Test INFAI ®
- Metilmalonik asidüri
OMIM #251000
Metilmalonik asidemi vücudun belirli protein ve yağları (lipidler) doğru biçimde
işleyemediği kalıtsal bir hastalıktır. Genellikle erken bebeklik döneminde görülen
metilmalonik asideminin etkileri hafiften, yaşamı tehdit edecek düzeylere
kadar değişir. Etkilenen bebeklerde kusma, dehidrasyon, zayıf kas tonusu
(hipotoni), gelişimsel gecikme, aşırı yorgunluk (letarji), genişlemiş karaciğer
(hepatomegali), kilo almada başarısızlık ve beklenen oranlarda büyümenin
sağlanamaması (gelişim geriliği) ortaya çıkabilir. Uzun vadeli komplikasyonlar
beslenme sorunları, entelektüel engellilik hali, kronik böbrek hastalığı ve
pankreas enflamasyonunu (pankreatit) içerebilir. Bu hastalık için tahmini
görülme sıklığı 50 bin ila 100 binde birdir.
11
Metabo Test INFAI ®
2-OH-hidroksiglutarik asidürinin D ve L varyantı
D ve L-2-hidroksiglutarik asidüriler, idrar (Şekil 5), plazma ve serebrospinal
sıvıda 2-hidroksi glutarik asit seviyesindeki artışla karakterize 2-hidroksiglutarik
asidürinin nadir, klinik değişkenlik gösteren nörolojik formlarıdır. 2-hidroksiglutarik
asidin farklı enantiyomerik formları farklı hastalıklarla ilişkilidir. Daha az yaygın
olan D-2-hidroksiglutarik asidüri (D-2-HGA) D-enantiyomeri ile bağlantılı iken,
L-2-hidroksiglutarik asidüri (L-2-HGA), 2-hidroksiglutarik asidin L-enantiyomeri
ile ilişkilidir. Bu bozukluğun prevalansı bilinmemektedir; dünya genelinde
bugüne kadar yalnızca 80 vaka rapor edilmiştir.
Şekil 5: 2-hidroksiglutarik asidürili idrar NMR spektrumu.
L ve D varyantları arasındaki ayrımın, sıradan analitik yöntemler (Tandem-MS,
GC-MS) kullanılarak yapılması mümkün değildir. Kesin tanı için, genellikle
etkilenen genlerin birer genetik analizi gerekmektedir. Etkilenen genler L2HGDH
(L-2-HGA‘da) ya da D2HGDH veya IDH2 genleridir (D-2-HGA‘da). Bir lantanit
değişim reaktifi (Şekil 5) idrarın NMR spektrumunda L ve D-2-hidroglutarik asitin
arasındaki ayrımın yapılmasına olanak sağlar. Kimyasal değişim reaktifi olarak
bu samaryum kompleksinin eklenmesiyle, L ve D-2-hidroksiglutarik asidin NMR
rezonansları farklı yönlere (Şekil 6‘de gösterilen) kaydırılmış olur.
12
Metabo Test INFAI ®
Şekil 6: Lantanit değişim reaktifi.
Bu metoda, Hacettepe Üniversitesi, Ankara, Türkiye öğretim üyelerinden Prof.
Dr. Turgay Coşkun ve Prof. Dr. Ali Dursun’un 1, 5 ve 28 yaşlarındaki üç hastadan
aldıkları idrar örnekleri üzerinde başvurulmuştur. Her üç vakada da, L-2-HGA
teşhisini doğrulayan L-enantiyomer bulunmuştur.
Şekil 7: L ve D-hidroksiglutarik asidin farklı kimyasal değişimlerde ayrımı.
13
Metabo Test INFAI ®
Yenidoğan tarama sorunları
Yanlış pozitiflik ve yanlış negatiflik sonuçları probleminden, aykırı gruplar
sınıflaması yapılarak kaçınılmalıdır. Bilinmeyen metabolitler ek araştırmalar ve
farklı teknikler gerektirmektedir.
Tip II ve tip III tirozinemide, 3 metabolit: 4-hidroksifenilasetik asit,
4-hidroksifenilaktik asit ve 4 hidroksifenilpiruvik asit (Tomoeda ve ark 2000)
idrarda bulunmuştur ve aminoasit tirozin plazmada saptanabilir olmalıdır. Şekil
8 muhtemel tip II yahut tip III tirozinemisi olan bir yenidoğanın sonuçlarını
göstermektedir.
Tip I tirozinemide, yukarıda bahsedilen ilk üç metabolit yine idrarda görünür
ancak ek olarak 5-aminolevulinic asit da olmalıdır. Ancak bu durumda bu
metabolitler bulunmadı. Bu nedenle, bu yenidoğanda tip II tirozinemi olabilir.
Nihai bir tanı ancak plazma örneği ile konulabilirdi, bu örnek de mevcut değildi.
Dahası, yenidoğanın sonraki klinik gidişatı hakkında bilgimiz bulunmamaktadır.
Şekil 8: İdrardaki tanısal metabolitlerin veritabanı spektrumuyla eşleştirilmesi.
İleri incelemeler
Bazı metabolitlerin tanımlanmasında ardışık kütle spektrometrisi ve NMR gibi
yöntemler yetersiz kalabilir. Tüm analizlere rağmen çocuğunuzun hastalığına
özgül bir tanı konulamadı ise; enzim aktivitesi ölçümleri ve ileri gen dizi analiz
teknikleri yardımcı olabilir. Şüphe edilen bir kalıtsal metabolizma hastalığı
varsa; doğrudan bu hastalıkla ilişkili gende bir bozukluk olup olmadığı
araşatırılabilir, bozukluk saptanırsa şüphe edilen hastalığın çocuğunuzda
14
Metabo Test INFAI ®
bulunduğu ispatlanmış olur. Belirli bir kalıtsal metabolizma hastalığı üzerinde
yoğunlaşılmamış ise; tüm gen analizi yapılması gerekir. Saptanan genetik
bozukluk ile çocuğunuzdaki belirti ve bulgular arasında bir ilişki kurulabilir.
Bazen bu; şimdiye kadar tanımlanmamış ilk defa çocuğunuzda tanı almış yeni
bir hastalık da olabilir. Şüphe edilen kalıtsal metabolizma hastalığına ilişkin tanı
koydurucu enzim aktivitesi ölçümleri yanı sıra çeşitli genetik analiz hizmetlerini
de vermekte olduğumuzu bilgilerinize sunarız.
Laboratuvarlar arası tekrarlanabilirlik
Tüm örnekler Köln‘deki INFAI laboratuvarı ve Karlshure‘deki Bruker
laboratuvarlarında iki kez ölçüme tabi tutulmuştur. Şekil 9‘da, başvurulan PCA
analizinin sonuçları birleştirilmiş veri kümesinde gösterilmiştir (her iki laboratuvar;
Lab-1: Sarı, Lab-2: Mavi). Her iki örnek de mavi bir çizgi ile bağlanmış iki belirteç
ile temsil edilmektedir. Eklenen küçük çerçeve, siyah dikdörtgen alanın içinin
yakınlaşmış görüntüsünü vermektedir. Her iki laboratuvarda bağımsız olarak
ölçülen her iki ilk örneğin alikotları sürekli birbirine çok yakın noktalarla temsil
edilmektedir. Bu, mükemmel tekrarlanabilirliğin kanıtı niteliğindedir.
Toplam
NMR
örneği
sayısı
Klinik
metaverisi
olan NMR
örnekleri
INFAI
953
953
Bruker
892
890
Her iki
laborda
885
885
Sadece
INFAI
68
68
Sadece
Bruker
7
5
Şekil 9: İki farklı laboratuvarda ölçülen ve incelenen NMR spektrumlarının PCA analizi.
15
Metabo Test INFAI ®
Otomatik sayılan metabolitlerin güncel listesi
•
Doğumsal Hataların Belirteci
DMH hastalıklarının Belirteçleri
Nr.
1
İsim
Nr.
İsim
Orotic Acid
25
2-Hydroxyphenylacetic Aid
2
Methylmalonic Acid
26
2-Phenyllactic Acid
3
2-Hydroxyisovaleric Acid
27
3-Phenyllactic Acid
4
3-Hydroxyisovaleric Acid
28
4-Hydroxyphenyllactic Acid
5
Ethylmalonic Acid
29
3-Methyl-2-Oxovaleric Acid
6
N-Acetylaspartic Acid
30
2-Hydroxy-4-Methylvaleric Acid
7
Glutaric Acid
31
D-Galactonic Acid
8
Xanthine
32
3-Methylcrotonylglycine
9
Uridine
33
Uracil
10
Acetone
34
Galactitol
11
3-Hydroxybutyric Acid
35
Isovaleroylglycine
12
Acetoacetic Acid
36
5-Aminolevulinic Acid
13
Propionic Acid
37
2-Oxoisocaproic Acid
14
L-Isoleucine
38
Propionylglycine
15
Allo-Isoleucine
39
4-Hydroxyphenylacetic Acid
16
Leucine
40
3-Hydroxyvaleric Acid
17
Valine
41
D-Sorbitol
18
Citrulline
42
3-Hydroxyglutaric Acid
19
3-Hydroxypropionic Acid
43
E-Glutaconic Acid
20
Phenylalanine
44
2-Oxoisovaleric Acid
21
Phenylpyruvic Acid
45
L-Pyroglutamic Acid
22
N-Acetylphenylalanine
46
Tiglylglycine
23
Neopterin
47
Suberic Acid
24
Phenylacetic Acid
48
Sebacid Acid
16
Metabo Test INFAI ®
•
Endojen Bileşenler, Safsızlıklar, Gıda ve İlaç ilişkili
İdrarda her zaman görülen metabolitler
Nr.
1
İsim
Nr.
İsim
Creatinine
15
Fumaric Acid
2
Creatine
16
Formic Acid
3
D-Glucose-beta
17
1-Methylnicotinamide
4
D-Galactose-alpha
18
N,N-Dimethylglycine
5
D-Lactose
19
Myo-inositol
6
Alanine
20
Taurine
7
Lactic Acid
21
Trimethylamine-N-oxide (TMAO)
8
Acetic Acid
22
Hippuric Acid
9
Succinic Acid
23
4-Aminobutyric Acid GABA
10
Citric Acid
24
Trigonelline
11
Dimethylamine
25
Methanol
12
Trimethylamine
26
Ethanol
13
Betaine
27
Benzoic Acid
14
Glycine
17
Metabo Test INFAI ®
Doğumsal Hata Referans Spectrumu Veritabanındaki Metabolit
Listesi
Nr.
bileşik
ana işlev/hastalık,
vakaların çoğunda ileri hastalıklar
1
1,2-propanediol
Artefacts-pharmaceutical products (additive)
2
1-methyl-1-cyclohexanecarboxylic
acid
3-Methylcrotonylglycinuria
3
2,3-butanediol
Artefacts-pharmaceutical products (from ethanol)
4
2,8-dihydroxyadenine
Adenine phosphoribosyltransferase deficiency
5
2-aminoadipic acid
2-Aminoadipic aciduria
2-aminoadipic acid
2-Ketoadipic aciduria
6
2-aminoisobutyric acid
ß-Aminoisobutyric aciduria
7
2-butanone
ß-Ketothiolase deficiency
8
2-deoxyadenosine
Adenosine deaminase deficiency
2-deoxyguanosine
Purine nucleoside phosphorylase deficiency
2-hydroxy-3-methylvaleric acid
Maple syrup urine disease
9
10
2-hydroxy-4-methylvaleric acid
Maple syrup urine disease
2-hydroxyadipic acid
2-Ketoadipic aciduria
11
2-hydroxybutyric acid
Lactic Acidosis
12
2-hydroxyglutaric acid
Glutaric aciduria type II
13
2-hydroxyisocaproic acid
Maple syrup urine disease
14
2-hydroxyisovaleric acid
Maple syrup urine disease
15
2-hydroxyphenylacetic acid
Phenylketonuria
16
2-hydroxysebacic acid
Zellweger Syndrome
17
2-ketoadipic acid
2-Ketoadipic aciduria
18
2-methyl-3-hydroxybutyric acid
ß-Ketothiolase deficiency
19
2-methylacetoacetic acid
3-Oxothiolase deficiency
20
2-methylbutyric acid
Glutaric aciduria type II
21
2-methylbutyrylcarnitine
Short/branched-chain/acyl-CoA dehydrogenase
deficiency (SBCADD)
22
2-methylbutyrylglycine
Glutaric aciduria type II
23
2-oxo-3-methylvaleric acid
Maple syrup urine disease
24
2-oxoadipic acid
2-Oxoadipic aciduria
25
2-oxobutyric acid
Methionine malabsorption
26
2-oxoglutaric acid
Dihydrolipoyl dehydrogenase (E3)
27
2-oxoisocaproic acid
Maple syrup urine disease
18
Metabo Test INFAI ®
Nr.
28
bileşik
2-oxoisovaleric acid
ana işlev/hastalık,
vakaların çoğunda ileri hastalıklar
Maple syrup urine disease
29
3-aminoisobutyric acid
Hyper-ß-alaninemia
30
3-hydroxy-3-methylglutaric acid
3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency
31
3-hydroxyadipic acid
Long-chain 3-hydroxyacylcoenzyme A
dehydrogenase
32
3-hydroxybutyric acid
Maple syrup urine disease
33
3-hydroxydodecanedioic acid
Short-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase
deficiency (SCHAD)
34
3-hydroxyglutaric acid
Glutaric aciduria type I
35
3-hydroxyheptanoic acid
Long-chain 3-hydroxyacylcoenzyme A
dehydrogenase
36
3-hydroxyisovaleric acid
Biotinidase deficiency
37
3-hydroxykynurenine
Hydroxykynureninuria
38
3-hydroxypropionic acid
Methylmalonic aciduria
39
3-hydroxysebacic acid
Long-chain 3-hydroxyacylcoenzyme A
dehydrogenase
40
3-hydroxyvaleric acid
Propionic Acidemia
41
3-methoxytyramine
Aromatic L-aminoacid decarboxylase deficiency
42
3-methoxytyrosine
Aromatic L-aminoacid decarboxylase deficiency
43
3-methyl-2-oxovaleric acid
Maple syrup urine disease
44
3-methylcrotonylglycine
Biotinidase deficiency
45
3-methylglutaconic acid
3-Methylglutaconic aciduria type 1
46
3-methylglutaric acid
3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency
47
3-oxoglutaric acid
Acidosis, gluconeogenesis
48
3-ureidoisobutyric acid
Ureidopropionase deficiency
49
3-ureidopropionic acid
Ureidopropionase deficiency
50
4-aminobutyric acid
GABA-transaminase deficiency
51
4-hydroxy-3-methoxymandelic
acid
Asphyxia
52
4-hydroxybutyric acid
4-Hydroxybutyric aciduria
53
4-hydroxybutyric acid lactone
4-Hydroxybutyric aciduria
54
4-hydroxyphenylacetic acid
Tyrosinemia I
4-hydroxyphenyllactic acid
Lactic Acidosis
55
4-hydroxyphenylpyruvic acid
Hawkinsinuria
56
5,6-dihydrothymine
Dihydropyrimidinase deficiency
57
5,6-dihydrouracil
Dihydropyrimidinase deficiency
19
Metabo Test INFAI ®
Nr.
bileşik
58
5-aminolevulinic acid
ana işlev/hastalık,
vakaların çoğunda ileri hastalıklar
Tyrosinemia I
59
5-hydroxyhexanoic acid
Medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency
60
5-hydroxyindole-3-acetic acid
Blue diaper syndrome
61
5-hydroxymethyluracil
Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency
(DHPD)
62
5-hydroxytryptophan
Aromatic L-aminoacid decarboxylase deficiency
63
5-oxoproline
5-Oxoprolinuria (GLUTATHIONE SYNTHETASE
DEFICIENCY)
64
5-phosphpmevalonic acid
Mevalonic aciduria
65
6-methyluracil
ß-Ketothiolase deficiency
66
acetoacetic acid
Propionic aciduria
67
acetone
Propionic aciduria
68
adipic acid
Glutaric aciduria type II
69
adrenaline
Dopamine beta-hydroxylase deficiency (DßH)
70
alanine
Hartnup disorder
71
alanine-proline
Prolidase deficiency
72
allo-isoleucine
Pyrimidine Disorders
73
arabinose
Polyol disease with arabinose and arabinitol
74
arabitol
Polyol disease with arabinose and arabinitol
75
arginine
Lysinuric protein intolerance
76
argininosuccinic acid
Argininosuccinic aciduria
77
asparagine
Hartnup disorder
78
aspartic acid
Acidosis, gluconeogenesis
79
aspartylglucosamine
Aspartylglucosaminura
80
azelaic acid
Adrenoleukodystrophy, neonatal
81
biopterin
Biopterin SYNTHESIS DEFICIENCY
82
ß-alanine
Gaba Transaminase deficiency
83
betaine
Tyrosinemia type I
84
biocytin
Biotinidase deficiency
85
butanon
ß-Ketothiolase deficiency
86
carnitine
3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency
87
carnosine
Carnosinemia
88
cis-4-hydroxyproline
Renal dysfunction
89
citric acid
Fumaric aciduria
90
citrulline
Citrullinemia
20
Metabo Test INFAI ®
Nr.
bileşik
ana işlev/hastalık,
vakaların çoğunda ileri hastalıklar
91
creatine
Guanidinoacetate methyltransferase (GAMT)
deficiency
92
creatinine
Cystinosis
93
cresol
Artefacts-bacterial contamination
94
cystathionine
Cystathionase Deficiency
95
cysteine
g-Glutamyltransferase deficiency
96
cystine
Cystinuria
97
D-2-hydroxyglutaric acid
D-2-Hydroxyglutaric aciduria
98
decanoyl-L-carnitine
3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency
99
decenedioic acid
Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency
100
deoxyinosine
Purine nucleoside phosphorylase deficiency
101
deoxyuridine
Mitochondrial NeuroGastroIntestinal
Encephalopathy
102
dermatane sulfate
Mucopolysaccharidosis
103
D-galactonic acid
Galactosemia
104
D-galactose
Galactosemia
105
D-glucose
Glucose transporter defect (SGTL2)
106
D-Lactose
Malabsorption Syndromes
107
D-mannitol
Dehydration
108
dopamine
Aromatic L-aminoacid decarboxylase deficiency
109
D-sorbitol
Galactosemia
110
D-xylose
Pentosuria
111
D-xylulose
Pentosuria
112
erythritol
Transaldolase deficiency
113
ethanolamine
Ethanolaminosis
114
ethylmalonic acid
Ethylmalonic encephalopathy (EPEMA)
115
fructose
Hereditary fructose intolerance
116
fumaric acid
Fumaric aciduria
117
galactitol
Galactosemia
118
glutaconic acid
Glutaric aciduria type I
119
glutamic acid
Acidosis, gluconeogenesis
120
glutamine
Hartnup disorder
121
glutaric acid
Glutaric aciduria type I
122
glutathione
Glutathionuria
123
glyceric acid
D-Glyceric aciduria
21
Metabo Test INFAI ®
Nr.
124
ana işlev/hastalık,
vakaların çoğunda ileri hastalıklar
bileşik
glycerol
Glycerol kinase deficiency
125
glycine
Iminoglycinuria
126
glycine-proline
Prolidase deficiency
127
glycolic acid
Primary hyperoxaluria I, PH1
128
glyoxilic acid
Primary hyperoxaluria I, PH1
129
guanidinoacetic acid
Guanidinoacetate methyltransferase (GAMT)
deficiency
130
guanosine
Purine nucleoside phosphorylase deficiency
131
hexanoic acid
MCAD
132
hexanoyl-D,L-carnitine
Multiple acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency
133
hexanoylglycine
Dehydrogenase deficiency
134
hippuric acid
Artefacts-bacterial contamination
135
histamine
Histidinemia
136
histidine
Histidinemia
137
homoarginine
Hyperlysinemia
138
homocarnosine
Homocarnosinosis
139
homocitrulline
Citrullinemia
140
homocysteine
Methylmalonic aciduria and homocystinuria, cblC
type
141
homocystine
Homocystinuria
142
homogentisic acid
Alkaptonuria
143
homovanillic acid
Neuroblastoma
144
hydroxyproline
Glutaric aciduria type II
145
hypoxanthine
Molybdenum cofactor deficiency
146
imidazoleacetic acid
Histidinemia
147
imidazolepyruvic acid
Histidinemia
148
indican
Blue diaper syndrome
149
indole-3-aceticacid
Blue diaper syndrome
150
inosine
Purine nucleoside phosphorylase deficiency
151
isobutyric acid
Glutaric aciduria type II
152
isobutyryglycine
Glutaric aciduria type II
153
isovaleric acid
Glutaric aciduria type II
154
isovalerylglycine
Ethylmalonic encephalopathy (EPEMA)
155
kynurenine
Hydroxykynureninuria
22
Metabo Test INFAI ®
Nr.
156
bileşik
L-2-hydroxyglutaric acid
ana işlev/hastalık,
vakaların çoğunda ileri hastalıklar
L-2-Hydroxyglutaric aciduria
157
lactic acid
Biotinidase deficiency
158
L-dopa
Aromatic L-aminoacid decarboxylase deficiency
159
leucine
Hartnup disorder
160
L-glyceric acid
Hyperoxaluria type II
161
L-isoleucine
Hartnup disorder
162
L-xylulose
Pentosuria
163
lysine
Glutaric aciduria type II
164
malic acid
Acidosis, gluconeogenesis
165
malonic acid
Malonic aciduria
166
methionine
Cystathionine beta-synthase deficiency
167
methionine sulfoxyde
Cystathionine beta-synthase deficiency
168
methylfumaric acid
Isovaleric Acidemia
169
methylmalonic acid
Methylmalonic aciduria
170
methylsuccinic acid
Methylmalonic aciduria
171
mevalonic acid
Mevalonic aciduria
172
mevalono lactone
Mevalonic aciduria
173
myo-inositol
Dehydration
174
N,N-dimethylglycine
Dimethylglycine dehydrogenase deficiency
175
N-acetyl-2-aminoadipic acid
Ketoadipic aciduria
176
N-acetylalanine
Aminoacylase I deficiency
177
N-acetylaspartic acid
Canavan disease
178
N-acetylcarnitine
Isovaleric Acidemia
179
N-acetylglutamic acid
Aminoacylase I deficiency
180
N-acetylglutamine
Aminoacylase I deficiency
181
N-acetylglycine
Aminoacylase I deficiency
182
N-acetylhistidine
Histidinemia
183
N-acetylisoleucine
Aminoacylase I deficiency
184
N-acetylmethionine
Aminoacylase I deficiency
185
N-acetylneuraminic acid
Salla disease
186
N-acetylphenylalanine
Phenylketonuria
187
N-acetylthreonine
Aminoacylase I deficiency
188
N-acetyltryptophane
Isovaleric Acidemia
23
Metabo Test INFAI ®
Nr.
189
bileşik
N-acetyltyrosine
ana işlev/hastalık,
vakaların çoğunda ileri hastalıklar
Tyrosinemia I+II
190
N-acetylvaline
Aminoacylase I deficiency
191
neopterin
Phenylketonuria III
192
N-isovaleroylglycine
Glutaric aciduria type II
193
N-methylhistamine
Histidinemia
194
noradrenaline
Dopamine beta-hydroxylase deficiency (DßH)
195
N-trimethyllysine
TMLHE deficiency
196
octanoic acid
Medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency
197
octenedioic acid
Medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency
198
octenylsuccinic acid
Feeding: Amino Acid Formula
199
ornithine
Cystinuria
200
orotic acid
Orotic aciduria
201
orotidine
Citrullinemia
202
oxalic acid
Primary hyperoxaluria I, PH1
203
phenylacetic acid
Phenylketonuria
204
phenylalanine
Phenylketonuria
205
phenyllactic acid
Phenylketonuria
206
phenylpropionylglycine
Medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency
207
phenylpyruvic acid
Phenylketonuria
208
phosphoethanolamine
Hypophosphatasia
209
pimelic acid
Adrenoleukodystrophy, neonatal
210
pipecolic acid
Hyperprolinemia
211
proline
Iminoglycinuria
212
propionylglycine
Propionic Aciduria
213
propionylcarnitine
Propionic Aciduria
214
pyruvic acid
Lactic Acidosis
215
quinolinic acid
Malabsorption Syndromes
216
ribitol
Ribose 5-phosphate isomerase deficiency
217
saccharopine
Saccharopinuria
218
S-adenosylhomocysteine
S-adenosylhomocysteine (SAH) hydrolase
deficiency
219
salicylic acid
Adenylosuccinate lyase deficiency
220
sarcosine
Glutaric aciduria type II
221
sebacic acid
Glutaric aciduria type II
24
Metabo Test INFAI ®
Nr.
222
bileşik
serine
ana işlev/hastalık,
vakaların çoğunda ileri hastalıklar
Renal dysfunction
223
serotonine
Monoamine oxidase-A deficiency (MAO-A)
224
sialic acid
Sialic acid storage disease
225
S-sulfocysteine
Molybdenum cofactor deficiency
226
suberic acid
Glutaric aciduria type II
227
suberylglycine
Medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency
228
succinic acid
Fumaric aciduria
229
succinylacetone
Tyrosinemia I hepatorenal form
230
sucrose
Malabsorption Syndromes
231
taurine
Hyper-ß-alaninemia
232
threonine
Hartnup disorder
233
thymidine
Mitochondrial NeuroGastroIntestinal Encephalopathy
234
thymine
Dihydropyrimidinase deficiency
235
thyroxine
Hypothyroidism
236
tiglylgylcine
ß-Ketothiolase deficiency
237
trimethylamine
Trimethylaminuria / fish odor syndrome
238
trimethylamine-N-oxide
Trimethylaminuria / fish odor syndrome
239
tryptophane
Hepatic failure
240
tyramine
Artefacts-bacterial contamination
241
tyrosene
Asphyxia
242
uracil
Tyrosinemia type I
243
uric acid
Citrullinemia
244
uridine
Ornithine carbamoyltransferase deficiency
245
urocanic acid
Urocanic aciduria
246
valine
Hartnup disorder
247
valine-proline
Prolidase deficiency
248
vanilmandelic acid
Neuroblastoma
249
xanthine
Molybdenum cofactor deficiency
250
xanthurenic acid
Hydroxykynureninuria
şu anda 250 metabolit
25
Metabo Test INFAI ®
Vücut sıvılarının NMR Analizi (akış şeması)
Numune hazırlama
Nükleer Manyetik Rezonans
(NMR) Ölçümü
65 Metabolitlerin
Otomatik Kuantifikasyonu
PCA Analysis
Istatistik outliers
İstatistiksel Ayırma
Ekstra NMR Araştırmaları
Metabolit Profili
Normal
Normal
Patolojik
NMR raporu
Tıbbi rapor
Klinisyen
İlave Tetkikler
INFAI
Tıbbi Partner Laboratuarlar
(enzim analizi; gen dizi analizi tüm ekzon, yeni nesil dizi
analizi; vb.)
Tanı
Tıbbi rapor
26
Metabo Test INFAI ®
Kaynaklar
1. Aksu F, Aygen S, Vigabatrintherapie bei einem 7jährigen Jungen mit SuccinatSemialdehyd-Dehydrogenase-Mangel, Monatsschrift Kinderheilkunde 144
(1996) 797.
2. Assfalg M, Bertini I, Colangiuli D, Luchinat C, Schäfer H, Schütz B and
Spraul M, Evidence of different metabolic phenotypes in humans, PNAS
105 (2008) 1420.
3. Aygen S et al., Hochauflösende 1H NMR Spektroskopie von Körperflüssigkeiten (Serum, Urin, Liquor) zur Diagnose und Therapiekontrolle
bestimmter angeborener Stoffwechselerkrankungen im Kindesalter,
Aktuelle Neuropäd. (1994) 273.
4. Aygen S et al., Urine based newborn screening study applying highresolution NMR spectroscopy in Turkey, JIMD 34 (Suppl. 3) (2011) S256.
5. Aygen S, Dürr U, Coskun T, Dursun A, Different diagnosis: distinction
between L-2- and D-2-hydroxyglutaric acid, JIMD 36 (Suppl. 2) (2013)
S164.
6. Blau N, Duran M, Blaskovics ME, Gibson KM, Laboratory diagnosis of
metabolic diseases, Springer (2005) 363.
7. Engelke UF, Sass JO, Van Coster RN, Gerlo E, Olbrich H, Krywawych
S, Calvin J, Hart C, Omran H, Wevers RA, NMR spectroscopy of aminoacylase 1 deficiency, a novel inborn error of metabolism, NMR Biomed. 21
(2008) 138.
8. Gryff-Keller A, Kraska-Dziadecka A, Kubica D, Detection of acylglycines in
urine by 1H and 13C NMR for the diagnosis of inborn metabolic diseases,
Acta Biochim. Pol. 59 (2012) 613.
9. Holmes E, Foxall PJD, Spraul M, Farrant RD, Nicholson JK, Lindon JC,
750 MHz 1H NMR spectroscopy characterisation of the complex metabolic
pattern of urine..., J. Pharm. Biomed. Anal. 15 (1997) 1647.
10. Lindon JC, Nicholson JK, Everett JR, NMR spectroscopy of biofluids, Ann.
Rep. NMR Spectr. 38 (1999) 1.
11. Linn T, Santosa B, Grönemeyer D, Aygen S, Scholz N, Busch M, Bretzel
RG, Effects of long-term dietary protein intake on glucose metabolism in
humans, Diabetologica 43 (2000) 1257.
12. Moolenaar SH, Engelke UF, Hoenderop SM, Sewell AC, Wagner L, Wevers
RA, Handbook of 1H-NMR spectroscopy in inborn errors of metabolism,
SPS 2002.
13. Topcu M, Coskun T et al., L-2-Hydroxyglutaric aciduria: a report of 29
patients, Turkish J. Pediatr. 47 (2005) 1.
14. Yamaguchi S, Koda N, Eto Y, Aoki K, Quick screening and diagnosis of
organic acidemia by NMR urinalysis, J. Pediatr. 106 (1985) 620.
27
Metabo Test INFAI ®
Sizlere sunduklarımız:
•
•
•
•
•
•
Doğuştan metabolizma hastalıklarına yönelik genel ve seçici tarama.
Hastalık belirteci olarak kullanılabilecek patolojik metabolitlerin tayini.
Hastalık göstergesi olarak kullanılan ve şuanda 190’dan fazla doğuştan
metabolizma hastalığına işaret eden 250 kadar metabolitin saptanması.
Hastalıklarla ilgili metabolit araması için ana sayfamızdaki araştırma motoru
kullanılabilir (http://www.infai.de/nmr/metagene.php)
Tek seferde hedefe yönelik ve hedefe yönelik olmayan tarama Farklı pH
değerlerinde, bir ve iki boyutlu NMR spektrumlarında karakterize 600’ün
üzerinde metabolitten oluşan ve giderek büyüyen bir veritabanı idamesi.
Gen dizi analizi (tüm ekzon, yeni nesil dizi analizi), enzim aktivitesi ölçümleri
veya ardışık kütle spektroskopisi (tandem-MS) gibi yöntemlerle ek analizler.
Kalite yönetimi
INFAI, ulusal ve uluslararası regülasyonlara uygun
olarak, ISO 9001:2008 temelli bir entegre kalite
yönetim sistemi oluşturmuştur. Bu çerçevede
tanımlanan yüksek kalite standartları, güvenilir
ve yüksek kalitede farmasötik ürünlerin üretimini
garanti altına almaktadır. Müşteri memnuniyeti
tüm faaliyetlerimizin merkezindedir. Kalite yönetim
sistemimizin sürekli iyileştirilmesi bizlere değişen
pazar koşullarına hızla uyum sağlama şansı
kazandırmaktadır.
Metabo Test INFAI Türkiye‘de Bruker Biospin ile işbirliği içerisinde
yürütülecektir.
INFAI
INFAI Institute for biomedical analysis
and NMR imaging GmbH
Gottfried-Hagen-Str. 60-62, 51105 Köln, Germany
Phone: +49 221 880 44-3 • Fax: -55
Website: www.infai.com
E-mail: [email protected]
Bruker BioSpin GmbH
Silberstreifen 4, 76287 Rheinstetten, Germany
Phone: +49 721 5161-0 • Fax: -297
Website: www.bruker.biospin.de
28
Download

Metabo Test INFAI