Lipidlerin Metabolizması, Sindirimi ve Lipoproteinler Yrd. Doç Dr. Bekir Engin Eser Zirve Üniversitesi EBN Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya A.B.D. Lipidler ve Genel Özellikleri •  Lipidler, farklı kimyasal yapılara sahip bir organik molekül grubudur. Bu moleküllerin en önemli ortak özelliği apolar çözel4lerde (hidrofobik çözel4ler) çözünmeleridir. •  Eter, kloroform gibi organik çözücülerde çözünürler. • 
Ø 
Ø 
Ø 
Ø 
Ø 
Ø 
Ø 
Ø 
Lipidlerin birçok değişik fonksiyonları vardır: Enerji kaynağı olarak kullanılırlar Enerji depolanması Hücre zarının yapısında bulunurlar Bazı çeşitleri hormon olarak görev yapar (steroid hormonlar – kimyasal ileS taşıma) Vitaminler (A, D, E, K) – yağda çözünen vitaminler Vitamin emilimi (yağda çözünen vitaminlerin taşınması) Koruma (önemli organlar için koruyucu bir katman vazifesi – vücuWaki toplam yağın yaklaşık %4’ü bu iş için ayrılmış[r) İzolasyon (deri al[ndaki yağın vücudu aşırı soğuklarda koruması) Lipidler Nötral Yağlar Yağ Asitleri ve Türevleri İzopren Lipidler Bileşik Lipidler Triaçilgliserol steroidler Doymuş yağ asitleri Doymamış yağ asitleri Yağ asidi türevleri Fosfolipitler Gliserofosfolipitler Sfingofosfolipidler (sfingomiyelinler) glikolipitler serebrozidler gangliozidler karote
noidler Yağ Asitleri •  Uzun karbon zincirine sahip monokarboksilik asitlerdir •  Genelde çi_ sayıda karbon atomu içerirler •  Genel formülleri, CH3(CH2)nCOOH •  Yağ asitleri amfipaSk (hem polar hem de apolar grup) moleküllerdir •  Doymuş ve doymamış yağ asitleri olarak ikiye ayrılırlar hWp://80.251.40.59/veterinary.ankara.edu.tr/fidanci/Ders_Notlari/LG-­‐Lipidler.html Yağ Asitlerinin Oksidasyonu (beta oksidasyon) •  Yağ asitleri mitokondrilerde yıkılarak aseSl-­‐KoA (acetyl-­‐CoA) molekülleri oluşturulur •  Oluşan bu aseSl-­‐KoA molekülleri sitrik asit döngüsüne girer ve takip eden reaksiyonlar sonucu ATP (enerji) elde edilir AseSl-­‐KoA Yağ Asitlerinin Kanda Taşınımı •  Serbest yağ asitleri esterleşmemiş durumdaki yağ asitlerine denir •  1) Uzun zincirli serbest yağ asitleri plazmada albumin proteinine bağlı olarak, hücrede ise “yağ asidi bağlayan protein” lere bağlı olarak bulunurlar •  2) Daha kısa zincirli yağ asitleri ise suda kısmi olarak çözünürdür ve serbest olarak bulunurlar (iyonlaşmış veya nötral halde) Yağ Asitlerinin Oksidasyon (Yıkılma) Öncesi AkSve Edilmeleri •  Yağ asitleri oksidasyon reaksiyonu (katabolizma) öncesi akSve edilmeleri gerekir •  Yağ asidi “açil-­‐KoA sentetaz” enzimi vasıtasıyla ATP ve koenzim A kullanılarak “açil-­‐
KoA” akSf formuna çevrilir •  Bu basamak yağ asidi yıkımında enerjinin (ATP’nin) kullanıldığı tek reaksiyondur hWp://david-­‐bender.co.uk/metonline/lipids/TAG/TAG16.htm Uzun Zincirli Yağ Asitlerinin Mitokondrinin İç Zarına Taşınması •  Uzun zincirli serbest yağ asitleri veya açil-­‐KoA molekülleri kendi başlasına mitokondri içerisine geçemezler •  Bu uzun zincirli açil-­‐KoA molekülleri “karni4n palmitoil transferaz-­‐I” enzimi tarapndan açilkarni4ne çevrilir •  Açilkarni4n molekülleri mitokondri iç zarına geçebilir ve bu şekilde beta-­‐oksidasyon enzimlerine ulaş[rılır KarniSnin Taşıma Mekanizması (CarniSne ShuWle) hWp://neuromuscular.wustl.edu/pics/diagrams/carniSneb.jpg Yağ Asitlerinin β-­‐oksidasyonu (Yıkımı) •  Yağ asitlerinin yıkılarak enerji elde edilmesi olayıdır •  Özellikle açlık durumlarında ve diyabet hastalarında yağ asitlerinin yıkımında ar[ş görülür •  Beta-­‐oksidasyonunda açil-­‐KoA moleküllerinden ikişer karbon atomlu parçalar koparılarak bütün yağ asidi yıkıma uğrar •  Oluşan iki karbonlu yapılar aseSl-­‐
KoA molekülleridir •  “Yağ asidi oksidaz” adı verilen enzim grubu açil-­‐KoA molekülünün aseSl-­‐KoA moleküllerine yükseltgenmesini sağlar hWp://iws.collin.edu/biopage/faculty/mcculloch/1406/outlines/chapter%209/Ma11-­‐20b.JPG Yağ Asitlerinin β-­‐oksidasyonu (Yıkımı) Yağ Asitlerinin β-­‐oksidasyonu (Yıkımı) •  Yağ asidinin yükseltgenmesi esnasında FADH2 ve NADH molekülleri oluşur •  Oluşan bu FADH2 ve NADH molekülleri elektron transport zincirine ka[larak ADP’den ATP sentezi gerçekleşir •  Yağ asitlerinin oksidayonu sonucu oluşan aseSl-­‐KoA molekülleri ise sitrik asit döngüsüne girerek tamamen yükseltgenir (CO2) ve bu şekilde de ATP elde edilir •  Bu olay mitokondri matriksinde veya iç zarında gerçekleşir hWp://physrev.physiology.org/content/physrev/90/1/207/F2.large.jpg Tek sayıda Karbona Sahip Yağ Asitlerinin Oksidasyonu •  Tek sayıda karbon atomu içeren yağ asitleri yükseltgendiğinde ase4l-­‐KoA moleküllerine ek olarak propiyonil-­‐KoA molekülü de oluştururlar •  Üç karbonlu yapı kalıncaya kadar yağ asidinden aseSl-­‐KoA molekülleri oluşur, en son kalan bu 3 karbonlu molekül propiyonil-­‐KoA’dır hWp://www.chembio.uoguelph.ca/educmat/chm452/gif/propcoa1.gif Yağ Asidi Oksidasyonu ve ATP üreSmi •  Yağ asitlerinin oksidasyonu sonucu çok sayıda ATP molekülü, yani enerji üre4lir •  Örneğin; bir mol palmiSk asidin (16 karbon atomlu yağ asidi) oksidasyonu (yıkımı) sonucu 106 mol ATP üreSmi yapılır: 1) Her yıkım döngüsü sonucu 4 ATP molekülü oluşur – 7 yıkım döngüsü (7 x 4 = 28 ATP) 2) Oluşan her aseSl-­‐KoA molekülü sitrik asit döngüsüne girerek her oksiadsyon sonucu 10 ATP molekülü oluşur (10 x 8 = 80 ATP) 3) Yağ asidinin ilk akSvasyonu esnasında 2 ATP molekülü harcanır 80 ATP + 28 ATP – 2 ATP = 106 ATP (106 x 51.6 kJ = 5470 kJ – palmiSk asidin yanma Serbest enerjisinin % 68’ine karşılık gelir) Çok Uzun Zincirli Yağ Asitlerinin Peroksizomlarda Oksidasyonu •  Peroksizomlar, çok uzun zincirli yağ asitlerinin oksidasyona uğradığı organellerdir (C20, C22 gibi) •  Peroksizomlardaki oksidasyonda ATP oluşmaz •  β-­‐oksidasyon döngüsü ancak oktanoil-­‐KoA molekülüne (8 karbon) kadar gider •  Oktanaoil ve aseSl grupları daha ileri oksidasyon için mitokondriye gönderilirler hWp://img.sparknotes.com/figures/D/d479f5da672c08a54f986ae699069d7a/secSon2.gif hWp://biologyksmith.weebly.com/uploads/2/3/8/5/23851588/8699684_orig.gif Beta-­‐oksidasyonunun Klinik Yönü •  Yağ asitlerinin yıkımındaki (beta-­‐oksidasyonu) bozukluklar genelde hipoglisemi ile ilişkili hastalıkları neSce verir •  Hipoglisemi: Kan şekerinin olması gerekenden düşük olma durumu (55 mg/dl’den düşük) •  Hipoglisemi özellikle diyabet hastalarında görülen bir sorundur •  Diyabet hastalarının dışında yağ asidi oksidasyonundaki sorunlarda hipoglisemiye neden olur (karniSn eksikliği, beta-­‐oksidasyonunda görev alan enzimlerdeki kalıtsal bozukluklar) •  Hipoglisemi belirSler ve bulgular: açlık hissi, baş ağrısı, terleme, halsizlik, çarpın[, orta ve ileri düzeyde bulanık görme, uyku hali, konsantrasyon bozukluğu, bilinç kaybı Yağ Asitlerinin Sentezi •  Oksidasyonun aksine olarak yağ asitlerinin sentezi mitokondri dışında (extra mitochondrial sistem), sitoplazmada gerçekleşir •  Lipogenez olarak da isimlendirilir •  Lipogenez birçok dokuda yapılabilir (karaciğer, böbrek, beyin, akciğer, adipoz doku) •  Lipogenezde oluşan son ürün serbest palmitat yağ asididir (16 C) Yağ Asidi Sentezinin İlk Basamağı: Malonil-­‐KoA’nın sentezi •  Malonil-­‐KoA’nın oluşumu yağ asidi sentezindeki ilk ve kontrol edici basamak[r •  AseSl-­‐KoA molekülünün bikarbonat molekülü aracılığıyla karboksilasyonu sonucu oluşur •  Bu reaksiyonu gerçekleşSren enzim “aseSl-­‐
KoA karboksilaz”dır •  Reaksiyon için ATP’ye ihSyaç duyulur Malonil-­‐KoA’nın sentezi Yağ Asidi Sentaz Kompleksi •  Yağ asidi sentezini gerçekleşSren protein kompleksine yağ asidi sentaz ismi verilir •  Bu kompleks 7 farklı enzimden oluşur •  Sitoplazmada bulunur Yağ Asidi Sentezi ve AseSl-­‐KoA •  Yağ asidi sentezi için çok miktarda aseSl-­‐KoA molekülüne ihSyaç vardır •  Bu aseSl-­‐KoA molekülleri mitokondri kaynaklıdır •  AseSl-­‐KoA molekülleri mitokondriden sitoplazmaya sitrat molekülü şeklinde taşınır sitrat hWp://www.slideshare.net/namarta28/faWy-­‐acid-­‐synthesis-­‐13753491 Yağ Asidi Sentezi •  Malonil-­‐KoA molekülü oluştuktan sonra her döngüde iki karbon atomu takılarak zincir uza[lır •  16 Karbonlu (palmitat) yağ asidine gelindiğinde sentaz kompleksinden ayrılma olur ve sentez bu aşamada sonlanır Yağ Asidi Sentezindeki Reaksiyon Basamakları •  1) AseSl-­‐KoA’nın akSvasyonu (malonil-­‐KoA oluşumu) •  2) Kondenzasyon •  3) Redüksiyon (indirgenme) •  4) Dehidrasyon (su çıkması) •  5) Redüksiyon (indirgenme) 16 Karbon atomlu palmitat oluşasıya kadar bu basamaklar tekrar edilir Yağ Asidi Sentaz Enzim Kompleksinin ProsteSk Grupları Kondenzasyon enziminde bulunur açil taşıyıcı proteinde bulunur Yağ Asidi Sentezi ÖzeS acetyl-­‐CoA + 7 malonyl-­‐CoA + 14 NADPH palmitate + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 CoA Yağ Asidi Zincirlerinin Uza[lması (Elongasyonu) •  Endoplasmik redikulumda yer alan proteinler tarapndan gerçekleşSrilir •  Reaksiyonlar yağ asidi sentaz kompleksindekine benzer şekilde gerçekleşir ancak protein kompleksi yerine ayrı ayrı proteinler vardır •  Kondenzasyon basamağını gerçekleşSren enzimlere “yağ asidi elongazlar” denir Tekli Doymamış Yağ Asitlerinin Sentezi •  Doymuş yağ asitlerinde tekli çi_ bağ olşturulması desatüraz adı verilen enzimler tarapndan gerçekleşSrilir Lipogenezin Regülasyonu •  Yağ asidi sentezi kısa dönemde sentezde yer alan enzimlerin allosterik ve kovalent modifikasyonu ile kontrol edilir •  Uzun dönemde ise gen ifadesinin düzenlenmesi aracılığıyla regülasyonu yapılır (enzimlerin sentez hızının kontrolü) •  Lipogenez regülasyonundaki en önemli enzim, ase4l-­‐KoA karboksilazdır Dışarıdan Alınması Elzem Olan Yağ Asitleri •  Linoleik ve alfa-­‐linolenik asitler, vücudumuza besin yoluyla alınması elzem olan yağ asitleridir •  Arakidonik asit (20 C) vücudumuzda linoleik asiWen sentezlenir Yağ Asidi Eksikliği •  Linoleik ve alfa-­‐linolenik asitler yeterince alınmadığı zaman çeşitli bozukluklar görülebilir •  Bu yağ asitleri arakidonik asit, prostoglandin, tromboksan, lökotrien gibi diğer önemli lipidlerin sentezi için gereklidir •  Arakidonik asit hücre zarlarının yapısında bulunur ve fosfolipitlerde bulunan yağ asitlerinin %5-­‐15’lik miktarını oluşturur Lipidlerin Sindirimi •  Erişkin bir insan günde 60-­‐150 g civari lipid alır •  Bu miktarın % 90’ını trigliseritler, kalan miktarını ise kolesterol, kolesterol esterleri, fosfolipitler ve serbest yağ asitleri oluşturur kolesterol Lipidlerin Sindirimi •  Ağızda: Çiğneme ile yiyecekler küçük parçalara bölünür (mekanik etki) ve tükürükle yumuşa[lır •  Midede: PeristalSk hareketleriyle midede lipitler mide salgısıyla karışırlar -­‐Aside dayanıklı gastrik lipaz enzimi emülsifiye olmamış lipitleri (sadece triaçilgliserolleri) hidrolize eder ancak çok etkili değildir -­‐Gastrik lipaz triaçilgliserollerden orta ve kısa zincirli yağ asitlerini ayırır Lipidlerin Sindirimi • 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
İnce Bağırsakta: Lipidlerin sindiriminin önemli kısmı ince bağırsaklarda gerçekleşSrilir Tükrükte ve midede bulunan lipazlar çok etkili değildir Diyet yoluyla alınan besinlerin büyük kısmı yağ kürecikleri şeklinde duodenuma (on iki parmak bağ.) ulaşır Bu yağ kürecikleri safra kesesinden safra tuzlarının salınımını uyarır Safra tuzları safra kanalıyla ince bağırsağa aktarılır Safra tuzlari steroid yapısındaki amfipaSk lipidlerdir (hem suyu seven hem de sevmeyen grupların bulunduğu) Safra tuzları, büyük yağ küreciklerinin küçük yağ damlacıkları halinde emülsiye olmalarını sağlarlar (micelle oluşturarak) Safra tuzları (özellikle triaçilgliserollerin) bu şekilde emülsifiye edilmelerini sağlayarak lipaz enzimlerinin işlevini kolaylaş[rırlar Lipidlerin Sindirimi •  İnce bağırsaktaki pankreaSk lipazlar vasıtasıyla triaçilgliseroller monooaçilgliserol ve serbest yağ asitlerine parçalanır •  Kolesterol esterleri ise yine pankreastan salgılanan kolesterol esteraz tarapndan safra tuzlarının da yardımıyla kolesterol ve yağ asitlerine parçalanır •  Oluşan bu moleküller safra tuzlarıyla misel (micelle) şeklinde ince bağırsak hücrelerinden emilir •  Daha sonra şilomikronlar (bir çeşit lipoprotein) şeklinde kan dolaşımına geçerler Lipoproteinler •  Proteinlere bağlı birden fazla lipid çeşidi içeren kompleks lipid formlarıdır •  Lipidler plazmada lipoproteinler şeklinde taşınır hWp://apbrwww5.apsu.edu/thompsonj/Anatomy%20&%20Physiology/2020/2020%20Exam%20Reviews/Exam%201/lipoprotein%20diagram.jpg Lipoprotein Çeşitleri •  Lipoproteinler özgül ağırlıklarına göre 4 ana sınıfa ayrılırlar: 1) Chylomikronlar (şilomikronlar) – diyet yoluyla alınan triaçilgliserollerin vücuWa taşınımı 2) VLDL (very low density) – karaciğerde sentezlenen triaçilgliserollerin vücuWa taşınımı (enerji ihSyacı olan dokulara veya adipoz dokulara taşınım) 3) LDL (low density) – karaciğerde sentezlene kolesterolü vücut dokularına taşırlar; bu dokulardaki kolesterol düzeylerini regüle ederler (damar [kanıklığı ile ilişkili) 4) HDL (high density) – Kolesterolü vücut dokularından karaciğere taşırlar (kandaki miktarının yüksekliği damar [kanıklığı riskini azal[r). Lipoproteinin Yapısı Lipidlerin Depolanması •  Serbest yağ asitleri vücuWa triaçilgliserol şeklinde depolanırlar •  Triaçilgliserol molekülleri yağ damlacıkları şeklinde adipoz hücrelerinin sitoplazmalarında depo edilirler •  Hücrelerin enerji ihSyacı durumunda triaçilgliseroller tekrar hidroliz olarak serbest yağ asitlerini oluştururlar •  Oluşan serbest yağ asitleri mitokondriye taşınarak oksidasyona uğrar ve enerji üreSlir triaçilgliserol Adipoz Doku (Yağ dokusu) Beyaz Adipoz Doku 1)  Beyaz adipoz doku 2)  Kahverengi adipoz doku (yağ hücresi – adiposit) (depo edilen yağ büyük tek bir damla halinde bulunur) çekirdek ve sitoplazma köşeye sıkışmış[r 
Download

Lipidlerin Metabolizması, Sindirimi ve