TÜRK
FARMAKOLOJİ
DERNEĞİ Bülteni
Türk Farmakoloji Derneği E-Bülteni Üç Ayda Bir Yayımlanır. Sayı:125 Temmuz-Eylül 2014
Türk Farmakoloji Derneği Bülteni 2012 sayılarından itibaren elektronik bülten formatında iki
ayda bir yayımlanmaktadır.
Türk Farmakoloji Derneği Bülteni 2012 sayılarından itibaren elektronik bülten formatında iki
ayda bir yayımlanmaktadır.
Türk Farmakoloji Derneği Bülteni 2012 sayılarından itibaren elektronik bülten formatında iki
ayda bir yayımlanmaktadır.
• Türk Farmakoloji Derneği XXI. Eğitim Sempozyumunun Ardından
• Farmakolojide Yeni Hedefler: Tanı ve Tedavide mikroRNA’ların
Potansiyel Değeri ve Araştırma Yöntemleri
• Yenidoğan Sıçanlarda İntratekal Yolla Uygulanan Levobupivakain’in Spinal Toksisitesi ve Uzun Dönem Spinal Refleks Fonksiyonlarının
Araştırılması
• Bilimsel Toplantılar
• İş İlanları
TFD Bülteni
Temmuz-Eylül 2014
Sayı:125
Editör
Prof. Dr. Öner Süzer
Editör Yardımcıları
Doç. Dr. N. Tuğba Durlu Kandilci
Doç. Dr. Bilgen Hoşgör Başgut
Yayın Kurulu
İÇİNDEKİLER
Önsöz
Doç.Dr. Gülnur Sevin
Türk Farmakoloji Derneği
XXI. Eğitim Sempozyumunun
Ardından
3
4
Prof. Dr. Nurettin Abacıoğlu
Prof. Dr. A. Tanju Özçelikay
Prof. Dr. Hakan Ergün
Prof. Dr. Ahmet Hacımüftüoğlu
Dr. Emre Hamurtekin
8
Bilimsel Toplantılar
Proje Başvuruları
14
İş İlanları
15
Literatürden
Doç. Dr. Hale Zerrin Toklu
Doç. Dr. Alper Okyar
Doç. Dr. Kemal Buharalıoğlu
Doç. Dr. Gülnur Sevin
Doç. Dr. Seyhan Şahan Fırat
Yrd. Doç. Dr. Banu Cahide Tel
Yrd. Doç. Dr. Emre Hamurtekin
Yrd. Doç. Dr. Tolga Aydos
Yrd. Doç. Dr. Burak Cem Soner
Uzm. Dr. Kubilay Oransay
Teknik Düzenleme: Fatma Ergüzeloğlu
www.tfd.org.tr/bulten
[email protected]
Bültende yer almasını istediğiniz
yazı ve haberleri bü[email protected] adresine gönderebilirsiniz.
ÖNSÖZ
Değerli Meslektaşlarım,
Türk Farmakoloji Derneğinin Elektronik Bülteni, 125.
sayısından itibaren yeni bir tasarımla karşınızda. Derneğimizin
elektronik bülteninin çağdaş örnekleri arasında yer alması
amacıyla bülten teknik düzenlemesi için mesleği gazetecilik
olan Fatma Ergüzeloğlu’ndan destek almaya başladık.
Kendisi ilerleyen sayılarımızda içeriğimizin de iyileştirilmesi
ve daha fazla ilgi çekmesi için çalışmalarda bulunacak.
Yapılandırma çalışmalarımızın Ocak-Mart 2015 sayısıyla
birlikte sonuçlanacağını ve bültenimizin daha düzenli bir
şekilde ve geliştirilmiş içerikle yayınlanacağını düşünüyorum.
Prof. Dr. Öner Süzer
Türk Farmakoloji Derneği
Yönetim Kurulu Başkanı
Bu sayıda öncelikle 30 Mayıs 2014 Cuma günü, İzmir’de
Ege Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim
Dalı işbirliğiyle yapılan Türk Farmakoloji Derneği’nin XXI.
Eğitim Toplantısı “Farmakolojide Yeni Hedefler: Tanı ve
Tedavide mikro RNA’ların Potansiyel Değeri ve Araştırma
Yöntemleri” hakkında değerlendirme yazısını bulacaksınız.
Yönetim kurulumuz 2015 yılı eğitim toplantısı için bu yıl 10
kuruluş yıldönümünü kutlayan Doğu Akdeniz Farmakoloji
Topluluğu (DAFT) ile işbirliği yapmayı planladı ve bu
konuda temaslara geçerek XXII. eğitim toplantısının Mayıs
2015’te Adana’da gerçekleşmesi için çalışmalara başladı.
Bu toplantının da çok başarılı olacağını düşünmekteyiz.
Sonbahar 2014 TUS kılavuzunda 11 tıbbi farmakoloji
uzmanlığı kadrosu yer almaktadır. Nisan 2014 döneminde
sağlanan ve tümünün atamaları gerçekleştirilmekte olan 9
kadroyla birlikte, bu yıl toplam 20 uzmanlık öğrencisi kadrosunun
tahsisi sağlanmıştır. Bu kadroların kalıcı ve sürdürülebilir
olması için çabalarımız sürmektedir. Bunun sağlanabilmesi
için tüm farmakologların desteğine ihtiyacımız vardır.
Derneğimiz,
başka
disiplinlerle
veya
başka
departmanlarla ortak bilimsel toplantı düzenlemek isteyen
farmakoloji departmanlarımıza, 2015 yılı için TFD
bütçesinden toplantı başına 1000 TL’ye kadar en çok 5
toplantıya destek sağlama kararı almıştır. Başvurular 1 Aralık
2014 tarihine kadar [email protected] adresine yapılacaktır.
Başvuru
formu
internet
sitemizde
yayımlanacaktır.
Saygılarımla Ekim-Aralık 2014 sayısında görüşmek dileğimle.
Sayı:125 Temmuz-Eylül 2014
3
Türk Farmakoloji Derneği
XXI. Eğitim Sempozyumunun Ardından
“Farmakolojide Yeni Hedefler:
Tanı ve Tedavide mikroRNA’ların Potansiyel Değeri ve Araştırma Yöntemleri”
Doç.Dr. Gülnur Sevin
Ege Üniversitesi Eczacılık
Fakültesi
Farmakoloji
Anabilim Dalı
Türk Farmakoloji Derneği XXI. Eğitim
Sempozyumu, 30 Mayıs 2014 tarihinde Ege
Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji
Anabilim Dalı işbirliği ile Ege Üniversitesi Tıp
Fakültesi 20 Mayıs Amfisinde gerçekleştirildi.
Sempozyuma farklı üniversitelerden pek çok
öğretim elemanı ve öğrenciler katıldı. Sabah
oturumunda, Mersin Üniversitesi Eczacılık
Fakültesi Farmasötik Mikrobiyoloji Anabilim
Dalından Prof. Dr. Mehmet S. Serin “miRNA ve
diğer non-coding RNA’ların tanı ve tedavi stratejileri
geliştirilmesindeki yeri”, ardından Ege Üniversitesi
Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalından
Doç. Dr. Buket Kosova “Prostat kanserinin ilerleme
sürecinde miRNA’lar” konulu ve son olarak Ege
Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim
Dalından Doç. Dr. Hüseyin Onay ise “Klinik
genetik tanıda yeni nesil dizi analizi uygulamaları”
başlıklı konuşmalarını yaptılar. Öğlearası Ege
Üniversitesi Öğretim Üyeleri lokaline gidilerek
yemek molası verildi. Toplantıya verilen bu ara ile
hem katılımcılar arasında kişisel etkileşim sağlandı
hem de hocalarımızla birebir iletişim kurma ımkanı
oluştu.
etkinliğini belirlemenin önemini kendi deneysel
çalışmalarıyla da örnekleyerek katılımcılara
aktardılar.
Tüm konuşmacıların sunumları tamamlandıktan
sonra akıllarda kalan soruların yöneltilebileceği
bir masa oturumu oluşturuldu. Toplantı bittikten
sonra isteyen katılımcılar için toplantının başında
duyurulan Ege Üniversitesi Eczacılık Fakültesi
bünyesinde yer alan Farmasötik Bilimler Araştırma
Laboratuvarı (FABAL) için bir tanıtım gezisi
düzenlendi. Burada moleküler biyoloji ve genetik
araştırmalarda kullanılmak üzere alınan cihazlar
gösterildi ve bu laboratuvarda herkese açık olan
çalışma olanakları anlatıldı. Bu cihazların bazılarının
eğitim sempozyumunda anlatılan çalışmalarda
kullanılan cihazlar olduğu da ifade edildi. Ertesi gün
kalan katılımcılar için bir gezi programı düzenlendi
ancak çoğu kişi ayrıldığından kalan hocalarımızla
İzmir-Urla iskelede yemek ve sonrasında Urla antik
zeytinyağı fabrikasında (Klazomenai) çevre gezisi
yapıldı. Tüm katılımcılara ve bize bu sempozyumu
düzenleme fırsatı veren Türk Farmakoloji Derneği
Yönetim Kuruluna teşekkür ederiz.
XXI. Eğitim Sempozyumu konusu olarak, anabilim
dalımızda biri tamamlanmış iki adet miRNA ilişkili
TÜBİTAK 1001 destekli projenin yürütülmesi
(PY: M. Tosun) ve bu konudaki gelişmeleri bilimsel
toplumumuzla paylaşma konusu TFD Yönetim
Kuruluna teklif edildi.
Öğleden sonraki oturumda anabilim dalımız
öğretim üyelerimizden Yrd. Doç. Dr. Yasemin
Eraç “İnsan Primer Aort Hücrelerinde Mirna’ların
Yeni Nesil Dizi Analizi ile Belirlenmesi” ve Dr.
Çiğdem Selli’nin “İnsan Hepatoselüler Karsinoma
Hücre Hattında Transkriptom Analizi” başlıklı
TÜBİTAK tarafından desteklenen çalışmalarını
sunarak miRNA’ların tedavi süreçlerindeki işlevleri
ve transkriptom analizi ile anti-mir tedavinin
Sayı:125 Temmuz-Eylül 2014
4
Konunun sağlık
özetlenmektedir.
alanındaki
önemi
aşağıda
Gen, mRNA’ları kodlayarak genetik bilgiyi
protein diline tercüme eden bölgeler olarak
tanımlanmaktadır. İnsanlık tarihinin en büyük
bilim projesi olan İnsan Genom Projesi, normal
insan DNA’sının şifresini çözmeye çalışırken,
insan genomundaki hücresel homeostaz, gelişim
ve hastalık ilerleyişi ile ilişkili düzenleyici şebeke
ve bu ağlardaki işlevsel elementler tanımlanmaya
başlanmıştır. Hücresel aktiviteleri düzenleyen
genomdaki bu işlevsel elementlerin belirlenmesi
ve bunların popülasyonlar arasındaki değişkenleri
kişiye özgü tedavinin geliştirilmesine de temel
oluşturmuştur. Son yıllardaki çalışmalar insan
genomunda, protein karşılığı olmayan
“Kodlanmayan RNA” (non-coding; ncRNA)’ların
transkripsiyonuna neden olan genlerin (kodlayan)
bulunduğunu
göstermektedir.
Hastalıklarla
ilişkili genetik çeşitliliğin büyük kısmının
gen ekspresyonunu düzenlemede görev yapan
ncRNA’larla ilişkili olduğu bulunmuştur. ncRNA
sınıfı içerisinde; mikroRNA’lar (miRNA), küçük
müdahaleci RNA (small interfering; siRNA),
Sayı:125 Temmuz-Eylül 2014
P elementinin indüklediği Wimply Testis ile
etkileşen RNA’lar (P-element-induced Wimply
Testis (PIWI)-interacting RNA; piRNA) ve
uzun kodlanmayan RNA (long non-coding;
lncRNA)’lar yer almaktadır. İnsanlarda binden
fazla miRNA, yüzlerce siRNA ve binlerce piRNA
dizisinin varlığı, bu küçük RNA’ların tüm RNA’lar
içerisinde önemli olduğunu ve bazal düzenleyici
sistemde görev aldıklarını göstermektedir.
Küçük ncRNA’lar, hemen hemen tüm gelişim
süreçlerinde rol oynadıklarından hastalıkların
oluşum süreçlerindeki rolleri de günümüzün en
temel araştırma konusudur. Örneğin, karaciğer,
pankreas, mide, kolon, over, meme, prostat,
beyin ve daha pek çok kanser türünde miRNA
ekspresyonlarında anormallikler bulunmuştur.
Protein kodlamayan küçük RNA molekülleri
olan miRNA’lar bir ya da birden fazla hedef geni
baskılayarak gelişim, farklılaşma, çoğalma, hücre
ölümü gibi süreçlerde rol oynarlar. miRNA’lar
protein kodlayan genlerin ekzonik ve intronik
bölgelerinde ya da genler arası bölgelerde
bulunabilirler.
miRNA
genlerinin
insan
genomunun kırılgan bölgelerinde yer alıyor olması
5
miRNAların tümör oluşum patojenezinde önemli
rolleri olduğuna işaret etmektedir. Bu nedenle ya
tümör baskılayıcı ya da onkojenik işlev gösterirler.
Normal ve patolojik dokular arasında farklı
seviyede ifade edilen miRNAlar belirlenerek, insan
kanserlerinde etkili olan miRNA’lar belirlenebilir.
Bunların dışında kardiyovasküler hastalıklarda ve
diğer pek çok hastalıklarda da işlevsel olabilecekleri
önerilmektedir. Kanserlere ek olarak günümüzde
miRNA ekspresyon kalıpları kalp, kas ve
nörodejeneratif hastalıkların farklı formlarının
ayırımında da kullanılabilmektedir.
ncRNA’lar ve özellikle de miRNA’lar, ekspresyon
düzeylerindeki anormallikler veya kendilerini
kodlayan genlerdeki varyasyonlar sonucunda, ilişkili
oldukları protein sentez düzenlenmesini yeterince
yapamamaları nedeniyle bu proteinlerin kritik
işlevi olan pek çok durumu bozarak hastalıkların
ortaya çıkmasına yol açarlar. Tedavi sürecinde bu
anormal durumların belirlenmesi ilişkili oldukları
hastalıklarının özgül olarak tanısını sağlayabilir.
Parafine gömülü klinik örneklerdeki ve insan
plazmasındaki miRNA’ların yüksek stabilitede
olması ve bu sayede yapılan miRNA ekspresyon
kalıbı analizi sayesinde çeşitli hastalıkların tedavi
sürecinde klinik ilerlemenin öngörülmesi açısından
pek çok yararlı bilgiler edinilebileceği bilimsel
çalışmalarla ortaya konmuştur.
Bu konudaki ilk çalışmada 217 memeli miRNA’sı;
klinik örnekler, kanser hücre hatları ve fare
tümörlerinde incelenmiş ve miRNA ekspresyon
kalıbının tümör gelişim orjinini belirleyebildiği
ve bunlardan 129 miRNA’nın ekspresyonunun
kanserlerde genellikle baskılandığı gösterilmiştir.
İleri çalışmalarda miRNA ekspresyon kalıpları
ayrıca kanser alt tiplerinin belirlenmesinde de
kullanılmıştır. Bu çalışmaların sonucu olarak
miR-15a/16-1 kronik lenfositik lösemide, let-7a
ise akciğer kanserlerinde tanısal belirteçler olarak
değerlendirilmeye başlanmıştır.
Kanser tek bir hücreden köken alan ve bir çok
genin etkilendiği kompleks genetik bir hastalıktır.
Hemen her kanserde farklı yolaklar ve genler
etkilenmektedir. Kanser araştırmaları ve tanısı
NGS (Next Generation Sequencing - Yeni Nesil
Dizi Analizi) teknolojilerinin en fazla kullanıldığı
alandır. NGS, genetik analizlerin hem süresini
hem de maliyetini düşürmesi açısından oldukça
değerli teknolojilerdir. Başta Illumina olmak
üzere Roche ve Life Technologies’e ait 1. ve 2.
nesil NGS sistemleri pek çok laboratuvarda yer
alırken 3. ve 4. nesil NGS teknolojileri şu an rutin
kullanıma girmemiş ancak her iki teknolojide farklı
amaçlara hizmet etmek üzere tasarlanmışlardır.
Bu teknolojiler sayesinde kanser etkeni olan veya
yakınlık yaratan genler ile farmakogenetik açıdan
önemli genler aynı anda incelenebilir hale gelmiştir.
Prostat kanseri erkeklerde akciğer kanserinden
sonra ikinci sırada ölümcül kanser tipidir.
Androjenler prostat hücreleri üzerindeki proliferatif
ve farklılaştırıcı etkilerini androjen reseptörü (AR)
aracılığyla gerçekleştirirler. AR, aynı zamanda
prostat kanser hücreleri için de işlevseldir ve
kastrasyona-dirençli prostat kanseri hücrelerinin
büyümesinden de sorumlu olduğu anlaşılmıştır.
Bu nedenle AR, androjene duyarlı ve dirençli
prostat kanseri tedavilerinde terapötik bir hedeftir.
Özellikle kastrasyona-dirençli prostat kanserlerinde
androjene karşı gelişen dirençte önemli olan ve
AR’yi de hedefleyen miRNA’lar araştırılmaktadır.
miRNA’lar hedef mRNA’larına bağlanarak
miRNA
ekspresyonlarındaki
değişim
gen
ekspresyon kalıplarının belirlenmesi ya da
genetik varyasyonların belirlenmesi ile yapılır.
miRNA ekspresyon kalıplarının belirlenmesinde
günümüzde en yaygın olarak yüksek çıktılı sap
ilmik “High Throughput Stem-loop” RT-qPCR
yöntemi kullanılmaktadır.
Sayı:125 Temmuz-Eylül 2014
6
onların translasyonlarını inhibe edebilirler ve
miRNA’ların anormal ekspresyon kalıpları prostat
gibi pek çok ürolojik kanserin (mesane, böbrek gibi)
patofizyolojisinde yer almaktadır.
Son yıllarda geliştirilen yeni nesil DNA dizileme
teknolojisi,
genetik/epigenetik
düzenleyici
ağların, kromatin yapısı, nükleer yapılanma
ve genomik çeşitlilik hakkında bilgi üretimini
sağlayan önemli bir araç olmuştur. Bu teknoloji
kullanılarak farklı organizmaların genomlarının
yüksek doğrulukla ve yüksek hızla dizilenmesi
mümkündür. Anabilim dalımızda sıçan aortunda
TRPC ekspresyonlarındaki yaşa bağlı değişimlerin
incelendiği TÜBİTAK projesine ait deneylerde
TRPC1 geninin ekspresyonu azalırken, TRPC6
düzeylerinin arttığının bulunması yaşlanma
sürecinde bu iyon kanallarının işlevsel önemini
göstermiştir. Alfa-adrenerjik reseptörler ile
aktive olan Ca+2 kanallarının bir bileşeni olarak
TRPC6’nın yaşa bağlı artışlarının insanda ileri
yaşlarda gelişen vazospastik olgularla ilişkili
olduğunu düşündürmüştür. TRPC genlerinin
ekspresyonlarının
düzenlenmesine
yönelik
mekanizmaların aydınlatılması Ca+2 homeostazı
ile ilişkili hastalıkların ayrımsal tanı ve tedavisinde
son derece önemlidir. Bu bağlamda, TRPC1
“knock-down” ve TRPC1 aşırı eksprese edilmiş
insan primer aortik düz kas (HASM) hücrelerinde
miRNA ekspresyon kalıplarının belirlenmesi
amacıyla yeni nesil dizileme çalışmaları
gerçekleştirilmiştir.
miRNA’lar birçok hastalığın düzenlenmesinde
görev alan yeni tedavi hedefleridir. Küçük
olmaları ve korunmuş bir diziye sahip olmaları
ilaç geliştirme süreçlerinde avantajdır. Belirli
bir miRNA dizisini spesifik olarak inhibe eden
Sayı:125 Temmuz-Eylül 2014
“anti-mir” ler yeni bir ilaç grubu olma potansiyeli
taşımaktadır. Tek bir miRNA çok sayıda genin
ekspresyonunu düzenler ve belirli bir hücresel
süreci veya bir yolağı etkileyebilir. Günümüzde
hastalık durumları ile ilişkili miRNA’lar
belirlenerek bunları hedefleyen spesifik “anti-mir
ilaçlar” geliştirilmektedir. Aterosklerozda miR33, kalp yetmezliğinde miR-208 üzerinde çalışılan
tedavi hedefleridir. Transkriptom analizi, anti-mir
tedavinin etkinliğini belirlemek için kullanılan bir
yöntemdir. Örneğin Faz II çalışmalarda kronik
hepatik C virüs enfeksiyonu tedavisi için test
edilen ilk anti-mir ilaç, miR-122’yi hedefleyen
miravirsen’dir. miR-122 karaciğer spesifik bir
miRNA’dır. Hepatoselüler karsinomada miR122 düzeylerinin azaldığı ve kronik hepatik C virüs enfeksiyonu taşıyan şempanzelerin karaciğer
dokusundan yapılan transkriptom analizi ile
miravirsen uygulaması sonrasında miR-122 hedef
bölgesini taşıyan mRNA düzeylerinde belirgin
artış olduğu gösterilmiştir. Transkriptom analizi
tüm genlerin ekspresyonunun belirlenmesini
sağlayan ve gelecekte klinik uygulamalarda
kullanılma potansiyeli taşıyan bir yöntemdir.
Günümüzde belirli genlerin ekspresyon düzeyleri
belirlenerek ilaçlı tedaviye yön verilmektedir.
Örneğin trastuzumab Her-2 aşırı ekspresyonu olan
meme kanserinin tedavisinde kullanılmaktadır.
Yine anabilim dalımızda karaciğer kanseri
hücrelerinde (Huh7) yapılan bir çalışmada, TRPC1
geni susturulduğunda hücre proliferasyonunun
baskılandığının gözlenmesi söz konusu iyon
kanalının proliferasyonda işlevsel olabileceğini
düşündürmüştür. Yapılan transkriptom analizi
sonucunda hücre döngüsü kontrolünde ve
proliferasyonda görev alan bazı proteinlerin mRNA
düzeylerinin değiştiğinin belirlenmesi bulguyu
desteklemektedir. TRPC1’in bu proteinlerle
etkileşimi ve antiproliferatif etkinin mekanizması
ileri çalışmalarda sürdürülmektedir (PY: M.
Tosun).
Bu eğitim sempozyumu ile hastalıkların tanı ve
tedavisinde gen ekspresyon kalıbını belirlenmesinin
önemi, bu amaçla kullanılan teknolojiler, ncRNA’lar
ve özellikle miRNA’lara yönelik girişimlerin önemi
anlatılmaya çalışılmış ve farmakolojide yeni tedavi
hedeflerine dikkat çekilmek istenmiştir.
Kaynak:
Türk Farmakoloji Derneği
Sempozyumu Kitapçığı, 2014.
XXI.
Eğitim
7
Yenidoğan Sıçanlarda İntratekal Yolla Uygulanan
Levobupivakain’in Spinal Toksisitesi ve Uzun Dönem Spinal
Refleks Fonksiyonlarının Araştırılması
Evaluation of Spinal Toxicity and Long- term Spinal Reflex Function After Intrathecal
Levobupivaciane in the Neonatal Rat
Yrd. Doç. Dr.
Emre Hamurtekin
Dergi: Anesthesiology. 2013 Jul;119(1):142-55.
doi: 10.1097/ALN.0b013e31828fc7e7.
Yazarlar: Emre Hamurtekin1,2, Bethany L.
Fitzsimmons2, Veronica I. Shubayev2, Marjorie R.
Grafe3, Ronald Deumens2, Tony L. Yaksh2, Suellen
M. Walker4
Kafkas University School of Medicine,
Department of Pharmacology, Kars, Turkey
2
Department of Anesthesiology, University of
California, San Diego, La Jolla, California, USA
3
Oregon Health and Science University, Portland,
Oregon, USA
4
Institute of Child Health and Great Ormond St
Hospital for Children NHS Foundation Trust,
London, UK
1
Derginin etki faktörü: 6,168
Makaleyi özetleyen: Yrd. Doç. Dr. Emre
Hamurtekin
Doğu Akdeniz Üniversitesi Eczacılık Fakültesi
Gazimağusa / KKTC Sayı:125 Temmuz-Eylül 2014
Giriş
Yenidoğanlarda spinal anestezi ve analjezi günümüz
tıp pratiğinde sıklıkla kullanılır hale gelmiştir.
Eşlik eden solunum problemleri olan ve ameliyat
sonrası apneye yatkınlığı olan prematür bebeklerde,
diğer anestezi yöntemlerine nazaran nöroaksiyal
anestezinin bazı avantajları bulunmaktadır
(Walker SM ve Yaksh TL, 2012, Craven PD. ve
ark., 2003). Yenidoğanda spinal anestezi ve analjezi
uygulaması, deney hayvanlarında gelişmekte olan
beyinde nöronal apopitoz yaptığı gösterilmiş olan
genel anestezik ajanlara ve uzun dönemde bu genel
anestezik ajanların neden olduğu muhtemel bazı
zararlı etkilere olan maruziyeti azaltmıştır.
(Stratmann G., 2011, McCann ME. ve Soriano
SG., 2012).
Bir çalışmada 7, 14 ve 21 günlük sıçanlarda,
%1 isofluran beyin ve omurilikte apopitotik
değişikliklere yol açarken, intratekal yolla
uygulanan bupivakain aynı yaş grubundaki
sıçanlarda histolojik ve fonksiyonel bir toksisite
göstermemiştir (Yahalom B. ve ark., 2011).
Bununla birlikte, erişkin deney hayvanlarında
spinal yolla uygulanan bazı lokal anesteziklerin
nörotoksik etkileri gösterilmiştir (Kirihara Y. ve
ark., 2003, Yamashita A. ve ark., 2003). Nöronal
hücre kültürlerinde değişik lokal anestezikler farklı
derecelerde apopitoza yol açtığından (Werdehausen
R. et al, 2009) erken yaş dönemlerinde spinal yolla
uygulanan lokal anesteziklerin güvenilirliğinin test
edilmesi önemlidir. Bupivakain’in S(-) enantiomeri
olan levobupivakain, yenidoğanlarda ve çocuklarda
etkili spinal anestezi oluşturmaktadır. Bu amaçla
çalışmamızda levobupivakainin, 3 (P3) ve 7 (P7)
günlük sıçanlarda, intratekal yolla uygulanmasını
8
takiben spinal toksisitesi ve uzun dönemdeki
güvenilirliği incelenmiştir.
Yöntem
Erken yaş döneminde spinal yolla uygulanan
analjezik ve anestezik ajanların gelişmekte olan
sinir hücrelerindeki olası toksik etkilerinin in vivo
değerlendirilebileceği etkin bir yöntem olmaması,
yenidoğanlarda spinal yolla
kullanılan ilaçların güvenilirliği ile ilgili
çalışmaları yetersiz kılmıştır. Bu amaçla Westin
BD. ve arkadaşları (Westin BD. ve ark., 2010),
yenidoğanlarda spinal yolla uygulanan ilaçların
klinik-öncesi spinal toksisitelerini araştırmak
amacıyla deneysel bir metod geliştirmişlerdir.
İntratekal levobupivakainin spinal toksisitesinin
araştırıldığı çalışmamızda da bu metod temel
alınmıştır. Buna göre, 3 (P3) ve 7 (P7) günlük
yenidoğan sıçanlara, kısa süreli isofluran anestezisi
altında % 0.5 levobupivakain HCl’nin, 0.5 μl/g
hacminde L4-L5 veya L5-L6 seviyesinden
intratekal yolla enjekte edilmesini takiben olası
spinal toksisite, davranışsal ve histopatolojik
yöntemler kullanılarak araştırılmıştır.
Davranışsal analizler:
A - Akut etkiler: Spinal levobupivakain veya tuzlu
su enjeksiyonu öncesi ve enjeksiyonu takiben
15, 30, 45, 60. dakika ile 24 saat ve 7 gün sonrası
yenidoğan sıçanların mekanik pençe çekme eşikleri
0.4-15 g aralığında değişen Von Frey filamentleri
kullanılarak test edilmiştir. Filamentler yenidoğan
sıçanların arka pençelerinin dorsal yüzeyine her biri
beş sefer olarak uygulanmış ve her bir uyarana karşı
sıçanların pençe çekme sayıları kaydedilmiştir.
B - Uzun dönem etkiler: İntratekal enjeksiyon alan
P3 ve P7 yenidoğan sıçanlar 35 günlük olduklarında
(P35), elektronik Von Frey ve termal pençe çekme
testi kullanılarak sırasıyla mekanik ve termal ağrılı
uyaranlara alınan cevaplar değerlendirilmiştir.
Bununla birlikte, aynı grup sıçanların biceps femoris
kasından EMG kayıtları alınarak duysal-motor
refleksler değerlendirilmiştir. Ek olarak, intratekal
Sayı:125 Temmuz-Eylül 2014
levobupivakain veya tuzlu su enjeksiyonu alan P3
yenidoğan sıçanlar 35 günlük olduklarında (P35),
diğer uca konulan yiyeceğe ulaşmak için sıçanın
üstünden yürüyerek geçtiği cam platformda izlediği
yolu analiz eden “Gait analizi-CatWalk®” ile uzun
dönem etkiler araştırılmıştır. Histopatolojik analizler:
Doku analizleri, P3 ve P7 yenidoğan sıçanlarda
injeksiyonu takiben 24 saat ve 7 gün sonra yapılmıştır.
Sıçanlar, %4 paraformaldehid ile perfüze edilmiş
ve mikroskop altında spinal kord ve cauda equina
alınarak histopatolojik inceleme amacıyla postfiksasyon solusyonunda buzdolabında saklanmıştır.
Takiben spinal kordlarının lumbar 3 mm’lik
kısmından kriyostat aracılığı ile 7 ve 14 μm’lik kesitler
alınarak histopatolojik değişiklikler hematoksileneozin ile (intratekal enjeksiyonu takiben 24 saat ve
7 gün sonra perfüze edilen sıçanlarda), apopitotik
değişiklikler caspase-3 boyama ile (intratekal
enjeksiyonu takiben 24 saat sonra perfüze edilen P3
sıçanlarda), nöronal dejenerasyon Fluoro-Jade C florasan boyama ile (intratekal enjeksiyonu takiben
24 saat sonra perfüze edilen sıçanlarda), astrosit ve
mikroglial yanıt ise sırasıyla GFAP ve Iba-1 antikor
boyama ile (intratekal enjeksiyonu takiben 7 gün
sonra perfüze edilen sıçanlarda) değerlendirilmiştir.
Hematoksilen-eozin boyama için 7 μm’lik kesitler,
diğer histopatolojik incelemeler için ise 14 μm’lik
kesitler kullanılmıştır. Sinir kökü histopatolojisi
için ise cauda equinanın 1 μm’lik kesitleri metilen
mavisi-azure II boyaması ile ışık mikroskobunda
incelenmiştir.
Sonuçlar
Davranışsal değerlendirme:
İntratekal levobupivakain enjeksiyonunu takiben
oluşan motor blok gözlemlenmiş ve levobupivakain,
uygulanan dozda P3 ve P7 yenidoğan sıçanlarda
spinal anestezi oluşturmuştur (Şekil 1). İntratekal
levobupivakain uygulanan dozda uzun dönem
takiplerde (P35) spinal kord fonksiyonlarında bir
9
bozukluğa yol açmamıştır.
Histopatolojik değerlendirme:
P3 sıçanlarda, caspase-3 ve Fluoro-Jade sayımları,
P7 sıçanlara göre yüksek gözlemlense de,
intratekal levobupivakain ile anlamlı bir artış
saptanmamıştır. P3 yaş grubunda levobupivakain
enjeksiyonu mikroglial reaktivitede bir
değişikliğe neden olmamış, ancak P7 yenidoğan
sıçanlarda tuzlu su grubunda mikroglial reaktivite
levobupivakain enjekte edilen sıçanlara göre
istatistiksel olarak yüksek saptanmıştır. Astrositik
aktivite ve histopatolojik değişikler açısından da
levobupivakain, kontrol grubuna göre her iki yaş
grubunda anlamlı bir değişiklik oluşturmamıştır
(Şekil 2, 3). Ek olarak, intratekal levobupivakain
enjeksiyonu sinir köklerinde de bir patolojik hasara
yol açmamıştır.
Tartışma
İntratekal levobupivakain uygulanan dozda
yenidoğan sıçanlarda belirgin duysal ve motor
blok yapmıştır. Bu dozda spinal kordda apopitoza
neden olmamış, aynı zamanda spinal kord ve
sinir köklerinde de histopatolojik değişikliklere
yol açmamıştır. İntratekal levobupivakain uzun
dönem takiplerde de spinal kord fonksiyonlarını
etkilememiştir. Yukarıda bahsedilen metod,
yenidoğan sıçanlarda spinal yolla uygulanan
ajanlar için hem histopatalojik hem de fonksiyonel
olarak spinal güvenilirliklerinin araştırılmasına
olanak sağlayan ve bu ajanlar için ir terapötik
indeks koymaya yarayan bir metoddur. Öncesinde
de bahsedilen metod kullanarak intratekal yolla
uygulanan klonidin (Walker SM. ve ark., 2012) ve morfinin (Westin BD. ve ark., 2010) geniş bir
güvenlik aralığına sahip olduğu, ancak spinal yolla
uygulanan ketaminin (Walker SM. ve ark., 2010)
nörolojik toksisite oluşturduğu gösterilmiştir.
Gelişmekte olan spinal kord dokusu da beyinde
olduğu gibi uzamış genel anestezi sonrası apopitotik
değişikliklere yatkındır. Bu nedenle çalışmamız,
intratekal yolla uygulanan tek doz levobupivakainin
spinal kord ve sinir kökünde fonksiyonel ve
histopatolojik değişikliklere yol açmadığını,
bununla birlikte yenidoğan yaş grubunda
spinal yolla uygulanan ajanların toksisitelerinin
araştırılabileceği etkin in vivo bir metod ortaya
koymaktadır.
Kaynaklar:
1. Walker SM, Yaksh TL. Neuraxial analgesia
in neonates and infants: a review of clinical
and preclinical strategies for the development
of safety and efficacy data. Anesth Analg. 2012
Sep;115(3):638-62.
2. Craven PD, Badawi N, Henderson-Smart DJ,
O’Brien M. Regional (spinal, epidural, caudal)
versus general anaesthesia in preterm infants
undergoing inguinal herniorrhaphy in early infancy.
Sayı:125 Temmuz-Eylül 2014
10
Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD003669.
2003 Aug;97(2):512-9
3. Stratmann G. Review article: Neurotoxicity of
anesthetic drugs in the developing brain. Anesth
Analg. 2011 Nov;113(5):1170-9.
8. Werdehausen R, Fazeli S, Braun S, Hermanns H,
Essmann F, Hollmann MW, Bauer I, Stevens MF.
Apoptosis induction by different local anaesthetics
in a neuroblastoma cell line. Br J Anaesth. 2009
Nov;103(5):711-8. doi: 10.1093/bja/aep236.
4. McCann ME, Soriano SG. General anesthetics
in pediatric anesthesia: influences on the developing
brain. Curr Drug Targets. 2012 Jun;13(7):944-51.
5. Yahalom B, Athiraman U, Soriano SG,
Zurakowski D, Carpino EA, Corfas G, Berde CB.
Spinal anesthesia in infant rats: development of
a model and assessment of neurologic outcomes.
Anesthesiology. 2011 Jun;114(6):1325-35. doi:
10.1097/ALN.0b013e31821b5729.
6. Kirihara Y, Saito Y, Sakura S, Hashimoto K,
Kishimoto T, Yasui Y. Comparative neurotoxicity
of intrathecal and epidural lidocaine in rats.
Anesthesiology. 2003 Oct;99(4):961-8.
7. Yamashita A, Matsumoto M, Matsumoto
S, Itoh M, Kawai K, Sakabe T. A comparison
of the neurotoxic effects on the spinal cord of
tetracaine, lidocaine, bupivacaine, and ropivacaine
administered intrathecally in rabbits. Anesth Analg.
Sayı:125 Temmuz-Eylül 2014
9. Westin BD, Walker SM, Deumens R, Grafe
M, Yaksh TL. Validation of a preclinical spinal
safety model: effects of intrathecal morphine in the
neonatal rat. Anesthesiology. 2010 Jul;113(1):18399.
10. Walker SM, Grafe M, Yaksh TL. Intrathecal
clonidine in the neonatal rat: dose-dependent
analgesia and evaluation of spinal apoptosis and
toxicity. Anesth Analg. 2012 Aug;115(2):450-60
11. Walker SM, Westin BD, Deumens R, Grafe
M, Yaksh TL. Effects of intrathecal ketamine in
the neonatal rat: evaluation of apoptosis and longterm functional outcome. Anesthesiology. 2010
Jul;113(1):147-59.
11
Şekiller
Şekil 1: 3 günlük sıçanlarda intratekal levobupivakain enjeksiyonu sonrası mekanik
pençe çekme yanıtları
Sayı:125 Temmuz-Eylül 2014
12
Şekil 2: Caspase-3 boyaması sonrası apopitotik hücreler
Şekil 3: Iba1 (A) ve GFAP (B) antikor boyama sonrası glial reaktivite
A
B
Sayı:125 Temmuz-Eylül 2014
13
Bilimsel Toplantılar
Yer
Bilimsel Toplantılar
18th International Congress Phytopharm
2014
1
1
2
2
3
3
4
4
5
5
6
7
8
6
18th International Congress Phytopharm
2014
17th World Congress of Basic and Clinical
Pharmacology
17th World Congress of Basic and Clinical
Pharmacology
8th International Congress of
Neuroendocrinology
8th International Congress of
5thNeuroendocrinology
International Congress on Cell
Membranes
and Oxidative
5th International
CongressStress:
on CellFocus on
Calcium
Signaling
and
TRP
Channels
Membranes and Oxidative Stress:
Focus on
Calcium Signaling and TRP Channels
MedicReS”Good Medical Research”
MedicReS”Good Medical Research”
27th Congress of the European College of
27th Congress of the European
College of
Neuropsychopharmacology
(ECNP)
Neuropsychopharmacology (ECNP)
2014 Annual Meeting of the Safety
2014 Annual Society
Meeting of the Safety
Pharmacology
8
ESCMID Conference on Redevelopment of
ESCMID
Conference on Redevelopment of
Old
Antibiotics
Old Antibiotics
2015 Annual Meeting of the American
2015 Annual Meeting of the American
Society
forfor
Clinical
Society
ClinicalPharmacology
Pharmacologyand
and
Therapeutics
Therapeutics
meeting
ofofthe
25th
meeting
theinternational
internationalsociety
societyfor
for
1010 25th
neurochemistry
neurochemistry
Tarih
Web Adresi
3-5 Temmuz
2014
www.ipharm.sp.ru/phyto201
4.html
3-5 Temmuz
2014
13-17 Temmuz
2014
Güney
Sydney,
Avustralya
17-20 Ağustos
2014
Isparta
9-12 Eylül 2014
Isparta
9-12 Eylül 2014
New York,
Amerika
New
York,
16-18 Ekim
2014
16-18
Ekim
Afrika
Sydney,
Avustralya
Amerika
Berlin,
Berlin,
Almanya
Almanya
Amerika
Pharmacology Society
Web Adresi
13-17 Temmuz
2014
Washington,
Washington,
Amerika
7
9 9
Yer
SaintPetersburg,
SaintRusya
Petersburg,
Cape Town,
Rusya
Güney
Cape
Town,
Afrika
Tarih
Vienna,
Vienna,
Avusturya
Avusturya
www.wcp2014.org/
www.wcp2014.org/
17-20 Ağustos
2014
2014
www.ipharm.sp.ru/phyto201
4.html
www.neuroendocrinology20
14.org/
www.neuroendocrinology20
14.org/
www.cmos.org.tr/2014
www.cmos.org.tr/2014
www.nyc2014.medicres.org
www.nyc2014.medicres.org
18-21 Ekim
18-21
Ekim
2014
2014
19-22 Ekim
19-22
Ekim
2014
2014
22-24 Ekim
22-24
Ekim
2014
2014
www.ecnp.eu
www.ecnp.eu
www.safetypharmacology.or
www.safetypharmacology.or
g/
g/
www.escmid.org/
www.escmid.org/
New
New
Orleans,
Orleans,
Amerika
Amerika
4-7 Mart
Mart2015
2015
4-7
http://www.ascpt.org/Meetin
gs/Future-Annual-Meetings
gs/Future-Annual-Meetings
Cairns,
Cairns,
Avustralya
Avustralya
23-27 Ağustos
Ağustos
23-27
2015
2015
www.neurochemistry.org/
www.neurochemistry.org/
http://www.ascpt.org/Meetin
Duyurulmasını
istediğiniz
varsa, lütfen
lütfenyayın
yayınkomisyonuna
komisyonunabildiriniz
bildiriniz
Duyurulmasını
istediğinizulusal
ulusalya
yada
dauluslararası
uluslararası bilimsel
bilimsel bir aktivite
aktivite varsa,
([email protected])
([email protected])
Proje
Tipi
Proje
Tipi
Başvuru son
son günü
günü
Başvuru
Web
WebAdresi
Adresi
Tübitak
1001
Tübitak
1001
Eylül 2014
2014
55Eylül
http://www.tubitak.gov.tr/tr/destekler/akademik/ulus
http://www.tubitak.gov.tr/tr/destekler/akademik/ulus
al-destek-programlari/1001/icerik-basvuru-tarihleri
Tübitak 3501-Ulusal Genç Araştırmacı
05 Eylül 2014
TübitakKariyer
3501-Ulusal
GençProgramı
Araştırmacı
Geliştirme
Kariyer Geliştirme Programı
05 Eylül 2014
1005 Ulusal
YeniDestek
FikirlerProgramı
ve Ürünler
Araştırma
Araştırma Destek Programı
05 Eylül 2014
1005 Ulusal Yeni Fikirler ve Ürünler
Tübitak 1002
Tübitak
1002Programı
Hızlı
Destek
Hızlı Destek Programı
05 Eylül 2014
Başvurularda zaman
Başvurularda
zaman
kısıtlaması yoktur
kısıtlaması yoktur
Tübitak 1301
Bilimsel Ve
Teknolojik
Başvurularda zaman
Tübitak
1301İşbirliği Ağları
Ve Platformları
Kurma İşbirliği
Girişimi Ağları
Projeleri Başvurularda
kısıtlaması yoktur.
Bilimsel
Ve Teknolojik
zaman
(İŞBAB)
Ve Platformları Kurma
Girişimi Projeleri kısıtlaması yoktur.
al-destek-programlari/1001/icerik-basvuru-tarihleri
http://www.tubitak.gov.tr/cid/10402/index.htm
http://www.tubitak.gov.tr/cid/10402/index.htm
www.tubitak.gov.tr/tr/destekler/akademik/ulusalwww.tubitak.gov.tr/tr/destekler/akademik/ulusaldestek-programlari/1005/icerik-basvuru-tarihleri
destek-programlari/1005/icerik-basvuru-tarihleri
http://www.tubitak.gov.tr/sid/368/pid/364/cid/20988/
http://www.tubitak.gov.tr/sid/368/pid/364/cid/20988/
index.htm
index.htm
http://www.tubitak.gov.tr/
http://www.tubitak.gov.tr/
(İŞBAB)
SAN-TEZ Projeleri
E-RARE (ERA-Net for Research
Programs on Rare Diseases) Projesi
JSPS Postdoctoral Fellowship Program
for Foreign Researchers
(Gaikokujin Tokubetsu Kenkyuin)
Sayı:125 Temmuz-Eylül 2014
1 Haziran 2014
Başvurular önce
Tübitak SBAG
tarafından
değerlendirilicektir
7-11 Nisan 2014
http://www.sanayi.gov.tr/Pages.aspx?pageID=541&l
ng=tr
http://www.tubitak.gov.tr/sid/611/pid/364/index.htm
http://www.jsps.go.jp/english/efellow/data/point_app_2013.pdf
14
İş ilanları
Bilkent Üniversitesi Psikoloji Bölümü,
kognitif psikoloji ya da nörobilim alanında Profesör pozisyonunda çalışmak üzere
bilim insanı aramaktadır. Adayın doktorasını
psikoloji ya da ilgili konularda tamamlamış olması, nitelikli ve kapsamlı yayın listesine sahip ve
araştırma için yurtdışı proje desteği alabileceğini
ispatlamış olması gerekmektedir. Başarılı adayın
Bahar ve Güz dönemlerinde lisans, yüksek lisans ve
doktora eğitimlerine katkıda bulunmasının yanısıra
araştırma yapması beklenmektedir. Tam zamanlı bu
pazisyon 2015 Eylül ayından itibaren başlayacaktır
ve zaman kısıtlaması yoktur. Adayların bir mektup ile beraber özgeçmişleri, ilgi alanları, araştırma
ve eğitim deneyimlerini ve 3 adet referans iletişim
bilgisini de içeren başvurularını Doç. Dr. Michelle
Adams’a ([email protected]) göndermeleri
gerekmektedir. Web sitesi: www.psy.bilkent.edu.tr/.
Son başvuru: 1 Kasım 2014
Sayı:125 Temmuz-Eylül 2014
Farmasötik Bilimler Bölümü ve Genomiks Enstitüsü, Connecticut Üniversitesi
(ABD), 2015 Güz döneminden itibaren
çalışmak üzere yardımcı doçent ya da doçent aramaktadır. Araştırma odakları sistemler farmakolojisi, farmakogenomik, farmakokinetik, farmakodinamik ya da yeni ilaç geliştirme olan kişiler tercih
sebebidir. Başarılı adayın Üniversite içinde Farmasötik Bilimler Bölümü (http://pharmsci.uconn.
edu/) ve Genomiks Enstitüsü (www.isg.uconn.
edu) ve de Jackson Laboratory for Genomic Medicine (http://genetichealth.jax.org) işbirliği içinde
olması beklenmektedir. Adayların Farmakoloji ya
da ilgili alanlarda doktora derecedi olması, ilgili
post-doktoral deneyimi bulunması, İngilizceye
mükemmel derecede hakim olmaları (yazılı ve sözlü), nitelikli ve kapsamlı yayın listesine sahip olması, araştırma için dış kaynaklardan proje desteği
alabileceğini ispatlamış olması gerekmektedir.
Başarılı adayın Bahar ve Güz dönemlerinde lisans,
yüksek lisans ve doktora eğitimlerine katılması
yanısıra araştırma yapması beklenmektedir. Adayların bir başvuru mektubu ile beraber özgeçmişleri,
eğitim ve araştırma ilgi alanları ve deneyimlerini 3
adet referans ile başvurularını tek bir pdf dosyası
şekline getirerek Husky Hire’a (http://apptrkr.
com/528725) yüklenmelidir.
Son başvuru: 7 Aralık 2014
İş başvurulari için ayrıntılı bilgiyi Dr. Banu Cahide Tel’den ([email protected]) edinebilirsiniz.
15
Download

125 - Türk Farmakoloji Derneği