AKUTNI INFARKT MIOKARDA- ZNAČAJ BLOKADE RENIN
ANGIOTENZIN ALDOSTERON SISTEMA
N. Krstić, M. Pavlović, N. Krstić, Z. Perišić, J. Glasnović, M. Lazović,
S. Šalinger-Martinović, S. Ćirić-Zdravković, S. Petrović-Nagorni, G. Koraćević,
L. Todorović, A. Stojković, M. Damjanović
Klinika za kardiovaskularne bolesti, Klinički centar Niš, Apoteka Niš
Sažetak
Blokada angiotenzina II znači da ARB ili ACE inhibitori mogu da imaju značajnu ulogu u
kardiovaskularnom kontinuumu. Na primer - sekvence događaja koje počinju sa riziko faktorima i preko oštećenja ciljnih organa, ateroskleroze i drugih pridruženih stanja, konačno dovode do smrti. ACE je cink metalo-peptidaza koja katalizuje jedan od glavnih koraka u reninskom sistemu- konverziju angiotenzina I (AngI) u angiotenzin II (AngII), koji je potentan
vazokonstriktor. ACE je uglavnom lokalizovan u različitim tkivima i organima, najviše u
endotelu, ali, takođe, u parenhimu i inflamatornim ćelijama. Više od dvadeset godina
iskustva je pokazalo da ACE inhibitori spasavaju živote i smanjuju broj hospitalizacija pacijenata sa srčanom slabošću, asimptomatskom disfunkcijom leve komore i pacijenata posle IM. Oralni ACE inhibitori su korisni kod pacijenata sa AIM kada se daju tokom 36 sati nakon koronarnog događaja. ACE inhibitori su naročito korisni ako se AIM manifestuje kao
anteriorni infarkt, sa oštećenom EF leve komore ili sa blagom-umerenom srčanom insuficijencijom. U toku razvoja AMI nakon 24 časa, pacijenti sa ispoljenom srčanom insuficijencijom ili asimptomatskom disfunkcijom leve komore trebalo bi da dugo budu tretirani ACE
inhibitorima. Takođe bi ACE inhibitorima trebalo tretirati sve pacijente sa visokim rizikom
(sa istorijom vaskularne bolesti, koja pogađa koronarni, cerebrovaskularni ili periferni vaskularni sistem) ili dijabetesom. Antagoniti angiotenzinskih receptora se povezuju kompetitivno
i disociraju sporo od AT1 receptora. Blokeri angiotenzinskih receptora trebalo bi da budu
uzeti u obzir kod pacijenata koji koji su intolerantni na ACE inhibitore i /ili imaju srčanu insuficijenciju sa LVEF<40%.
Blokada Angiotenzina II znači da ARB ili ACE inhibitori mogu da imaju značajnu ulogu u kardiovaskularnom kontinuumu. Na primer, sekvence događaja koje počinju sa riziko faktorima i preko oštećenja ciljnih organa, ateroskleroze i drugih pridruženih stanja konačno dovode do smrti. U tim stanjima, blokada angiotenzin II je korisna u prevenciji oštećenja ciljnih organa (kao što je mikroalbuminurija) i tretiranju udruženih kliničkih stanja, uključujući nefropatiju (1).
95
Angiotenzin II vrši svoju funkciju na ciljnim organima, vezujući se za oba
agiotenzinska receptora (AT1 i AT2), iako su nepovoljni efekti kod ljudi, kako
izgleda, primarno povezani sa AT1 receptorima.
ACE je cink metalo-peptidaza, koja katalizuje jedan od glavnih koraka u
reninskom sistemu- konverziju angiotenzina I (AngI) u angiotenzin II (AngII), koji
je potentan vazokonstriktor. ACE, takođe, ima ulogu u inaktivaciji vazodilatatornih
hormona, bradikinina i supstance P (2). ACE je pronađen i u plazmi i u velikom
broju tkiva, uključujući krvne sudove, srce, bubrege, mozak i štitnu žlezdu (3).
Biohemijska merenja ACE aktivnosti ilustruju da je ACE tkivno baziran enzim (4).
Važnost tkivnog ACE u patofiziologiji kardiovaskularne bolesti se ogleda u
otkrićima nezavisno od postojanja alternativnih puteva Ang II; primećena ACE indukcija dešava se u skoro svim vrstama kardioloških oštećenja (5). U vaskularnom sistemu, tkivni ACE ima kritičnu ulogu u endotelnoj funkciji, kroz direktno
plejotropno delovanje Ang II, a takođe i kroz bradikinin zavisni mehanizam. Postoje, takođe, važni dokazi da u aterosklerozi plak predstavlja važni cilj ACE inhibitornog delovanja.
Veoma visoki nivoi su pronađeni u kapilarima pluća (6). Zbog ovih visokih
ACE nivoa u plućno-vaskularnom sistemu- tkivu, smatra se da je ovo integralni
deo klasične cirkulacije renin-angiotenzin sistema. Suprotno tome, neka tkiva,
uključujući i srce, pokazuju relativno niske nivoe ACE, barem u fiziološkim uslovima (4,7). U okvirima normalnog srca, desna pretkomora razvija umerenu gustinu
ACE, koja je veća od one u levoj pretkomori i u komorama.Velika količina imunohistohemijskog ACE nađena je u endotelu većih i manjih srčanih arterija i arteriola, dok je samo polovina kapilara imunoreaktivna, a venski sistem je skoro kompletno bez enzima (8). Druga mesta nalaženja srčanog tkivnog ACE uljučuju
endokardijalni sloj i srčane zaliske (8). U veoma maloj količini, ako ga uopšte ima,
ACE se nalazi u normalnom zrelom miocitu u tkivu.
Posle naših početnih opservacija regulacija ACE u povišenom pritisku kod
srca, hipertrofičnog (6), zabeležena je ACE indukcija pronađena u skoro svim
modelima srčanog oštećenja,uključujući povećanje obima (10,11,12) srčane slabosti. Dodatno, povećani srčani ACE nivoi u korelaciji su sa procesima starenja.
Povećanje pritiska na zidove srca smatra se kritičnim faktorom za srčanu ACE indukciju, zato što su povećani nivoi enzima nađeni isključivo u ventrikulu koji je pogođen bolešću. Interesantno je da regulacija ACE nije ograničena vaskularnim sistemom (9), zato što su vlaknasta tkiva i miociti takođe angažovani za rad na
ACE ekspresiji u oštećenim srcima (9,13). U izveštaju se kaže da srčani miociti u
ćelijskoj kulturi iskazuju aktivnost ACE i da su sposobni lokalno da proizvode Ang
II, posebno kao reakcija na mehaničko rastezanje (14). Više od toga, makrofage
napadaju oštećeni miokard i daju visoke nivoe ACE aktivnosti u intersticijalnom
tkivu, gde se akumulira Ang II, proizvod ACE (9). U prilog tome govori i to što su
mast ćelije u srčanom tkivu drugi izvor tkivnog Ang II kroz delovanje himaze (15).
S obzirom na činjenicu da se srčani ACE povećava u oštećenom srcu,
plućni ACE ima tendenciju da se smanjuje u vreme dok plućna hiperemija kom96
plikuje situaciju. Ovi antagonistički regulatorni koraci mogu da zaštite Ang I od
konverzije/degradacije u plućima i da povećaju ACE supstrat u srcu.
U toku jednog prolaza kroz koronarni sistem, približno od 3% do 10% Ang
I se konvertuje u Ang II (7,16). Ipak, ova merenja mogu samo da reflektuju vaskularnu konverziju. Precizniji uvid u intrasrčane događaje vodi prema stvaranju
Ang II, što je pokazano u eksperimentima koji su koristili interkoronarne infuzije
minutne koncentracije radio-obeleženog (egzogenog) Ang I ili Ang II, posle kojih
su sledila merenja nativnog (endogenog), kao i obeleženog angiotenzina u intersticijalnoj tečnosti, ćelijskom delu i koronarnim posledicama. Ovi esperimenti otkrivaju da su angiotenzinogen i renin ekstrahovani iz koronarne cirkulacije. U
stvari, kardijalne koncentracije renina mogu bitno premašiti nivoe renina u plazmi,
pokazujući aktivni mehanizam za srčanu reninsku akumulaciju. U prilog tome govori i pojava lokane proizvodnje angiotenzina i renina u toku bolesnih stanja. Ove
kinetičke studije dokumentuju da se > 80% Ang I, koji se stvara lokalno od strane renina (uglavnom uzet iz cirkulacije), koji privlači angiotenzinogen (stvara se i
lokalno i uzima se iz cirkulacije). Na isti način, većina Ang II pronađena u srcu je
sintetisana in situ. Specifično, konverzija Ang I u Ang II se događa preko medijatora tkivnog ACE više nego od enzima stvorenog u krvi. Konsekventno, tkivni nivoi Ang II su nekoliko puta veći od cirkulatornih nivoa. Stoga, uverljivo zvuči da lokalni nivoi ACE aktivnosti reflektuju srčane Ang II koncentracije. U oglednim modelima i na ljudima, srčana konverzija Ang I u Ang II uglavnom se blokira od strane ACE inhibitora (1). Normalni razvoj srca ne zahteva funkcionalni integritet srčanog renin-angiotenzin sistema (18). Zbog toga se uloga srčanog renalnog renin-angiotenzin sistema razlikuje od renalnog renin-angiotenzin sistema koji zahteva Ang II za normalni razvoj bubrega.
Endotel igra najvažniju ulogu u održavanju normalnog vaskularnog tonusa i
strukture, lokalne hemostaze i procesa proliferacije vaskularnog zida (19). Ovi
procesi su uslovljeni reaktivnim oslobađanjem vazoaktivnih supstanci (tromboksanom A, slobodnim radikalima, endotelinom, prostaciklinom), među kojima je
azotni-oksid, verovatno najvažniji. Azot-oksid opušta vaskularni glatki mišić preko
cikličnog guanozinskog monofosfata, koji posreduje u smanjenju citozolnog kalcijuma, što rezultira vazodilatacijom. NO posreduje u koagulaciji pomoću inhibicije
trombocitne agregacije i ekspresije adhezije molekula, kako za monocite, tako i za
neutrofile, a takođe, prevenira strukturalne promene inhibirajući rast i migraciju ćelija glatkog mišića. Svi ovi regulatorni procesi su predmet razaranja od strane Ang II.
Ang II, stvoren od aktiviranog endotelijskog ACE, smanjuje bioaktivnost
NO, uglavnom zbog oksiadativnog stresa preko Ang II- indukovanog stvaranja
superoksidnih radikala (O2), koji mogu da očiste azotni oksid i da redukuju endotelnozavisnu vazodilataciju. Ovo delovanje je nezavisno od efekata ACE na degradaciju bradikinina i modulaciju endotelzavisne vazodilatacije, koja je odgovor
na aktivaciju beta receptora.
Evidentno je da je ACE ekspresija povećana u aterosklerozi i da Ang II
može da doprinese progresiji bolesti povećanjem oksidativnog stresa i smanje97
njem hemoprivlačenja i adhezije molekularne ekspresije, što vodi inflamaciji. Kao
što se diskutovalo, tkivni Ang II takođe može da ima proliferativno i protrombotično delovanje. Diet et al (20) je izneo da se tkivni ACE kod ljudi sa aterosklerotičnim plakom lokalizuje u oblastima inflamatornih ćelija, posebno u oblastima
sa mnoštvom makrofaga i u mikrokapilarnim endotelnim ćelijama. Akumulacija
ACE i metaloproteinaze u ramenoj oblasti oštećenog plaka može da izazove povećanje lokalnog perifernog stresa i nestabilnosti plaka. Tako akumulacija ACE u
vaskularnim lezijama može da bude faktor patofiziologije koronarne arterijske bolesti.
Više klasa lekova inhibira RAS i usporava progresiju kardiovaskularnih
bolesti. ACE inhibitori usporavaju formiranje angiotenzina II i inhibiraju raspadanje
bradikinina (21). Obrnuto, povećanje bradikinina dovodi do formiranja azot oksida
i drugih endogenih vazodilatatora. Mnogi ACE inhibitori su sintetisani kao prolekovi i zato zahtevaju esterifikaciju u jetri i izlučuju se bubrezima. Cirkulišući nivo
angiotenzina II smanjuje se sa kratkodelujućim ACE inhibitorima, ali se nakon
prestanka dejstva vraća na normalni nivo, nivo pre tretmana. Do ovog «escape»
fenomena može da dođe zbog dela koji ne zavisi od metabolizma angiotenzina I
(npr. srčana himaza) i to je ubrzalo razvoj antagonista angiotenzinskih receptora.
Antagoniti angiotenzinskih receptora su povezani kompetitivno i disociraju sporo
od AT1 receptora.(22). Cirkulišući nivo angiotenzina II se povećava tokom terapije, zbog gubitka negativnog feedback-a.
Dve vrste velikih ispitivanja su sprovedene sa primenom ACE- inhibitora
(ACE I) kod pacijenata sa AIM: sa ranom i kasnom primenom.Veliki broj studija
sa kratkotrajnim tretmanom i ranom primenom uključivao je relativno neselektovane pacijente: CONSESUS-2 (23), ISIS-4 (24), GISSI-3 (25), CCS-1 (26). Za razliku od njih, druge randomizirane studije sa selektovanim visoko rizičnim ispitanicima i kasnije započetim dugotrajnim tretmanom bile su: SAVE (27), AIRE (28),
TRACE (29). U ovim kasnijim studijama pacijenti su selektovani tako da su bili sa
većim rizikom, bilo da se to manifestovalo kliničkim znacima za srčanu insuficijenciju (AIRE) ili sa dokazima o sistolnoj disfunkciji leve komore (SAVE, TRACE).
Oba tipa studija su pokazale da ACE I mogu da redukuju mortalitet posle IM. Studije rane intervencije (<24-36 h) pokazale su mali benefit u mortalitetu, verovatno
reflektujući manji rizik neselektovanih pacijenata koji su bili regrutovani, kao i
kratkotrajni period tretiranja. Diskutabilno je da li je ovaj benefit klinički dovoljno
signifikantan da bi se preporučila upotreba ACE I kod velikih grupa neselektovanih pacijenata sa malim rizikom. U ISIS-4 studiji 58 050 pacijenata je tretirano
prosečno 8 sati posle početka suspektnog AMI sa captoprilom ili placebom (24).
Tokom prvih pet nedelja, mortalitet je bio malo, ali signifikantno niži u captopril
grupi (7.2% vs. 7.7%), što se slagalo sa apsolutnom razlikom od 4.9 manje umrlih
na 1000 ispitanika koji su tretirani captopril-om u toku jednog meseca. Izgledalo
je da benefit kod tretiranih perzistira barem godinu dana (5.4 manje umrlih na
1000) sa malim nesignifikantnim benefitom posle prvog meseca. Takođe, izgledalo je da je apsolutni benefit veći kod određenih visoko rizičnih pacijenata, kao
98
što su oni sa prethodno preležanim IM (18 manje umrlih na 1000) ili sa klinički prisutnom SI (14 manje umrlih na 1000) i pacijenti sa prednjim IM. Za razliku od
ovoga, benefit nije pronađen kada je lokalizacija infarkta bila drugačija od anteriornog. Procenat reinfarkta, postinfarktne angine, kardiogenog šoka i moždanog
udara bio je sličan u obe grupe. Captopril je doveden u vezu sa porastom broja
hipotenzivnih, pri čemu je taj porast smatran dovoljno ozbiljnim da se zahteva
prekid tretmana (10.3% vs. 4.8).
GISSI-3 je ispitivala 19 394 pacijenta koji su randomizirano primali lizinopril (L) ili placebo. Mortalitet u L grupi bio je niži (6.3% vs. 7.1%) i ta razlika se
održavala tokom 6 meseci. Procenat reinfarkta, post-infarktne angine, kardiogenog šoka i moždanog udara nije se razlikovao između pacijenata tretiranih lizinoprilom i onih u kontrolnoj grupi.
U CCS-1 studiji, 13 634 pacijenata sa AMI bili su randomizirani da dobijaju
captopril ili placebo. Pronađen je trend u pravcu redukcije 35-dnevnog mortaliteta
(9.1% vs. 9.6% n.s.)
U CONCENSUS- 2 studiji (23), 6090 pacijenata bilo je randomizirano da
dobijaju enalapril ili placebo tokom 24 sata od početka AMI. Terapija je započeta
sa intravenoznom infuzijom enalaprila, a nastavila se oralnim uzimanjem enalaprila. Procenat stope mortaliteta u obe grupe prvog i šestog meseca nije bio signifikantno različit (6.3% i 10.2% u placebo grupi i 7.2% i 11% u enalapril grupi).
Rana hipotenzija je postojala u 12% u enalapril grupi i 3% u placebo grupi. Na
osnovu toga je bilo zaključeno da terapija enalaprilom, koja je započeta u toku 24
sata od početka AMI, ne popravlja preživljavanje tokom 180 dana posle IM.
Na kraju, u SMILE (Survival of Miocardial Infarction Long Term Evaluation)
studiji (30) bilo je 1556 ispitanika koji nisu primili trombolizu u toku prva 24 sata
od početka simptoma AMI i koji su randomizirani da primaju zofenopril ili placebo.
Incidenca smrti ili teške SI posle 6 meseci bila je signifikantno niža u zofenopril
grupi (7.1% vs. 10.6%), sa nesignifikatno nižom redukcijom mortaliteta. Međutim,
nakon godinu dana mortalitet je bio signifikantno niži u zofenopril grupi (10.0% u
odnosu na 14.1%).
SMILE-2 (Cardiovascular Trials Review) - Duplo slepa studija koja je upoređivala pacijente sa AI koji su tretirani zofenoprilom ili lizinoprilom (31). Upoređivana je bezbednost i efikasnost dva ACE inhibitora (Z i L) kod pacijenata sa ST
elevirajućim IM posle trombolitičke terapije. Uključena su 1024 pacijenta, od 18
do 75 godina sa dokazanim IM, koji su bili tretirani i.v. trombolitičkom terapijom u
toku 12 sati od početka simptoma i STA≥ 100mmHg. Period praćenja je bio 6 nedelja. U toku 90 minuta do 12 sati posle završetka trombolitičke terapije, pacijenti
su randomizirani na grupu sa zofenoprilom (7.5mg; n=504) ili lizinoprilom
(2.5 mg/d; n=520). Ta doza je bila povećavana tokom 1-5 dana do 30 mg (Z), odnosno 10mg/d (L). Tretman je bio ranije prekinut kod 22.4% pacijenata sa Z i
22.8% pacijenata sa L. Teška hipotenzija bila je zabeležena kod 10.9% i 11.7%
pacijenata (po grupama-p=o.38). Oba agensa su snižavala krvni pritisak. Efekat L
bio je trajniji. Teška SI bila je zabeležena kod 0.8% i 0.6% pacijenata, pojedina99
čno (p=NS). Srednja LVEF je upoređivana (51.9% u odnosu na 5.2%) pojedinačno, p=NS. Reinfrakt je postojao kod 4.2% i 3.8% pacijenata (pojedinačno p=NS).
Pogoršanje renalne funkcije je zabeleženo kod 2.6% (Z) i 2.7% (L) pacijenata.
Tokom 6 nedelja praćenja oba leka, i jedan i drugi su bili bezbedni kada su davani rano posle trombolitičke terapije za AMI. Incidenca teške hipotenzije bila je mala u obe grupe. Nije bilo signifikantne razlike u rezultatima između grupa.
U meta analizi o ulozi ACE I u IM Colaborative Group, koja je uključila preko 100 000 pacijenata (25), mortalitet u roku od 30 dana bio je redukovan od
7.6% u placebo grupi na 7.1% u grupi sa ACE I. To znači da je bilo oko 5 manje
umrlih na 1000 pacijenata tretiranih 4-6 nedelja. Benefit je bio veći (do 10 života
spašenih na 1000) u određenim visoko rizičnim grupama, kao što su one sa SI ili
prednjim infarktom. Za razliku od toga, benefit nije pronađen u niskorizičnim grupama koje su uključivale pacijente sa inferiornim IM bez SI, a trend benefita je bio
pronađen kod dijabetičara. ACE I su, takođe, redukovali incidencu ne-fatalne SI
(14.6% vs. 15.2%), ali ne i reinfarkta ili moždanog udara i korišćenje ACE I je bilo
povezano sa više perzistentnih hipotenzija (17.6% vs. 9.3%) i renalnom disfunkcijom (1.3% vs. 0.6%). Ovaj pregled je, takođe, potvrdio da je najveći deo benefita
bio pronađen tokom prve nedelje; od ukupno 239 spašenih života, prilikom ranog
tretiranja, 200 je bilo spašeno u prvoj nedelji trajanja AIM. Ovi podaci sugerišu da
ACE I mogu da imaju značajnu ulogu u ranom tretmanu, kao i u fazi oporavka od
AMI, ali samo u visoko rizičnim grupama. Ako je tretman započet rano, i.v. enalapril bi trebalo izbeći; inicijalne doze treba da budu male a povećanje progresivno
u toku 48 sati sa monitoriranjem krvnog pritiska i renalne funkcije.
Studije koje su sadržale selektovane visoko rizične pacijente sa kasnijim
početkom inicijalnog tretmana (> 48h) posle AIM, i nastavljene dugoročnim tretmanom, pokazale su veći benefit od tretmana sa ACE I. U SAVE studiji (27)
2230 pacijenata sa LVEF < 40% bilo je randomizirano 3-16 dana posle AIM da
dobijaju captopril (C) ili placebo. Mortalitet nakon prosečnog praćenja od 42 meseca bio je niži u C- grupi (20% vs. 25%). Štaviše, incidenca fatalnih ili nefatalnih
velikih KVS događaja bila je takođe redukovana u ovoj grupi, uključujući i rizik od
razvoja SI, hospitalizacija i reinfarkta. Ovaj benefit je bio primećen kod pacijenata
koji su primali trombolitičku terapiju, aspirin, B-blokere, kao i kod onih koji to nisu.
U TRACE studiji (28), koja je uključivala 1749 pacijenata sa sistolnom
disfunkcijom LV (LVEF <35%) sa ili bez SI, ispitanici su oralno primali trandolapril
(T) ili placebo 3-7 dana posle AMI. Tokom praćenja u periodu od 24-50 meseci,
mortalitet je bio manji u T- grupi (34.7% vs. 42.3% p<0.001). Trandolapril je bio povezan sa redukcijom rizika od iznenadne srčane smrti i progresije teške SI, ali ne i
sa rizikom od reinfarkta. Dugoročan mortalitet bio je ispitivan tokom minimum 6 godina od uključivanja (40). Očekivano vreme preživljavanja bilo je 4.6 godina kod
onih koji su dobijali placebo, u odnosu na 6.2 godine godine kod onih koji su dobijali
trandolapril (T). Prema tome, srednji ljudski vek je bio povećan za 15.3 meseca ili
27% kod pacijenata koji su dobijali ovaj lek tokom perioda ispitivanja, što je pokazalo da je tretman tokom kritičnog perioda bio u vezi sa dugoročnim benefitom.
100
U AIRE studiji (27), 1986 pacijenata sa kliničkim ili radiloškim dokazima za
SI u bilo kom trenutku posle AIM, bilo je randomizirano da dobija ramipril (R) ili
placebo svakodnevno, počev od trećeg dana pa do desetog dana posle AIM. Period praćenja je bio nastavljen minimum 6 meseci, a u proseku 15 meseci. Mortalitet je bio značajno niži kod pacijenata koji su dobijali ramipril (R) (17.3% vs.
23%).- 27% relativne redukcije.Takođe je praćena redukcija kombinacije smrti,
teške (rezistentne) SI, IM ili moždanog udara. Ovaj benefit je bio očigledan već
nakon 30 dana i bio je saglasan kod velikog broja podgrupa.
U meta analizi kasnih studija (34), mortalitet je bio redukovan sa 29.1% na
23.4% posle terapije sa ACE I, sa prosečnim praćenjem od 2-6 godina.To pokazuje da je bilo smrti manje na 1000 tretiranih pacijenata (ili NNT od 18 za 2.5
godine, da prevenira ili odloži 1 prevremenu smrt). Ove studije su, takođe, pokazale da ACE I redukuju rizik od razvoja SI i potrebe za hospitalizacijom zbog SI.
Kod tretiranih sa ACE I, rizik od reinfarkta bio je redukovan od 13.2% na 10.8% i
rizik od hospitalizacije od SI sa 15.5% na 11.9%.
Kao rezultat tih studija, došlo je do debate oko toga kako ACE I treba korisiti u IM. Jedni su zastupali tezu o početnom tretmanu kod svih pacijenata, sa nastavkom tretmana samo onda kada postoje klinički dokazi za SI ili sistolnu disfunkciju LV. Drugi su dokazivali da je taj mali benefit od akutne terapije kod neselektovanih pacijenata bio skoncentrisan kod visoko rizičnih pacijentata, tako da bi
samo oni trebalo da budu tretirani, iako bi ovaj tretman trebalo da traje neodređeno. Ova debata je bila rešena nakon završetka HOPE (35) i EUROPEAN TRIAL
(36) studije.
Obe su pokazale benefit od ACE inhibicije kod pacijenata sa utvrđenom
aterosklerotskom bolešću (ili na visokom riziku od arterijske bolesti).
Terapeutske implikacije tkivne ACE inhibicije predočene su publikovanjem
rezultata studije- procene rezultata prevencije srčanih bolesti (HOPE) (35). Studija «HOPE» je bila 2x2 činjenično dizajnirana studija koja je randomizirala 9 541
visokorizičnog pacijenta starijeg od 55 godina sa dokazanom vaskularnom bolešću ili dijabetesom, uz najmanje jedan dodatni kardiovaskularni faktor rizika,
bez srčane slabosti ili smanjene ejekcione frakcije leve komore, pre terapije ACE
inhibitorom visokog tkivnog afiniteta- ramiprilom ili vitaminom E 400 IU ili placebom.Trajanje terapije produžilo se na 4.5 godine i glavni studijski rezultati su bili
IM, moždani udar ili smrt od kardiovaskularnih uzroka. Dodatno, HOPE studija je
procenila efekte ramiprila na svaku od komponenti glavnih rezlutata, a posebno:
IM, moždani udar i smrt od kardiovaskularne bolesti, kao i ukupan mortalitet. Takođe, ova studija dala je procenu efekata terapije na razvoj srčane slabosti, potreba za by pass-om i komplikacija vezanih sa dijabetesom. Studija je dokumentovala statistički bitno 22%-tno smanjenje u primarnom skupu rezultata.. Terapija
ramiprilom takođe je smanjila stopu smrtnosti od kardiovaskularnih uzroka za
25%, rizik od IM do 20%, i rizik od moždanog udara na veoma značajnih 31%. Rizik ukupnog mortaliteta takođe je bitno smanjen- 16%. Dodatno, studija je pokazala smanjenje srčane insuficijencije i revaskularizacionih procedura i komplika101
cija vezanih za dijabetes. Primećeno je da je bilo 31% manje dijagnostifikovanih
novih slučajeva dijabetesa. Ogromna redukcija većih KVS događaja u studiji
HOPE je postignuta samo umerenim smanjenjem krvnog pritiska kod pacijenata
već lečenih različitim antihipertenzivima, ali i kod onih pacijenata koji nisu imali hipertenziju. Tako je prosečno smanjenje sistolnog krvnog pritiska bilo samo
3.3 mmHg, a dijastolnog 2 mmHg. Samo smanjenje krvnog pritiska očigledno ne
može da objasni veliki uticaj lečenja na krajnje kardiovaskularne rezultate. Ovi
nalazi govore da ramipril ima korisne efekte pored samog sniženja krvnog
pritiska, što se može pripisati direktnom tkivnom delovanju leka. Važno je istaći
da su pozitivni efekti terapije ramiprilom na konačne rezultate bili stalno prisutni
među svim podgrupama, sa i bez dijabetesa (1): žene i muškarce, sa i bez kardiovaskularnih bolesti (3), <65 godina starosti i > 65 godina starosti (4), sa hipertenzijom i bez nje (5), sa i bez albuminurije(6), sa istorijom koronarne i arterijske bolesti i bez nje (7), sa prethodnim IM i bez istorije IM (8). Iako su se relativne redukcije rizika među ovim podgrupama mogle upoređivati, najveći apsolutni benefit je bio kod pojedinaca sa najvećim rizikom, uključujući (1) pacijente sa istorijom dijabetesa, one iznad 65 godina starosti (2), one sa istorijom hipertenzije (3)
i one sa istorijom prethodne periferne vaskularne bolesti ili koronarne arterijske
bolesti (4). Koristi od ramiprila bile su nađene i među pacijentima koji su uzimali
brojne efikasne lekove kao što su: aspirin, beta blokatori, hipolipemici, što ukazuje da inhibicija ACE nudi dopunski pristup prevenciji aterotrombotskih komlikacija.
Rezultati zabeleženi u studiji daju jaku podršku širokoj primeni ACE inhibitorne terapije kod velikog broja pacijenata sa viskim rizikom od KVS komplikacija, nezavisno od ejekcione frakcije leve komore i nezavisno od toga da li su imali ili ne kliničke manifestacije srčane insuficijencije. Zato svi pojedinci sa istorijom vaskularne bolesti, koja pogađa koronarni, cerebrovaskularni ili periferni vaskularni sistem
i pacijenti sa dijabetesom sa dopunskim faktorima rizika treba da se podvrgnu dugotrajnoj terapiji ACE inhibitorima. Među ovim pacijentima, najveći pozitivni efekat
može se očekivati kod onih pacijenata koji imaju najveći početni rizik kardiovaskularnih komplikacija.
Cilj EUROPA studije je bio da determiniše kada ACE inhibitor perindopril redukuje kardiovaskularni rizik kod pacijenata sa stabilnom koronarnom bolešću bez
ispoljene srčane insuficijencije. Ukupno je bilo 12218 ispitanika sa prethodnim
infarkom miokarda, angiografski dokazanom koronarnom bolešću, koronarnom revaskularizacijom ili pozitivnim stres testom. Primarni kombinovani cilj bio je- srčana
smrt, IM ili srčani zastoj. Rezultat studije je pokazao da je ukupna smrtnost kardiovaskularnog porekla i preživljavanje od srčanog zastoja bilo značajno redukovano u
grupi sa perindoprilom u odnosu na placebo (8.0 v.s. 9.9% p<0.0003).
Uprkos povećanom korišćenju blokera angiotenzinskih receptora (ARBs)
kod hipertenzije i srčane insuficijencije, oni nisu adekvatno testirani u stanjima
nakon AIM. Prva studija bila je OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction
sa Losartanom) (37), u kojoj su poređeni efekti kaptoprila i losartana. Ukupno je
praćeno 5447 ispitanika sa srčanom insuficijencijom nakon IM ukupno 555 dana.
102
Mortalitet nakon ovog perioda praćenja je bio sličan. Druga velika randomizirana
studija (VALIANT- Valsartan in Acute Myocardial Infarction), koja je upoređivala
efekte valsartana, kaptoprila i oba leka, između ostalog, i na ukupni mortalitet.
Nije bilo razlike u sve tri strategije, ali je bilo više hipertenzivnih i više bubrežnih
neželjenih efekata u grupi koja je imala i valsartan nego u grupi samo sa kaptoprilom (38). Obe studije su imale više od 20 000 ispitanika. Rezultati su različiti od
onih u CHARM studiji (Candesantan in Heart Failure: Assesment of Reduction
Morality and morbidity), gde je ACE I dodat candesantan (ARBs), što je dovelo do
klinički značajne redukcije u kardiovaskularnim događajima, ali nije bilo redukcije
u mortalitetu (39). Ove studije jasno su dokumentovale da blokeri angiotenzin-2
receptora (ARBs) mogu da se koriste u akutnom IM kod pacijenata sa
redukovanom sistolnom funkcijom (37,38). Oni mogu biti korišćeni umesto ACE
inhibitora ili u kombinaciji sa njima. Kod pacijenata sa redukovanom sistolnom
funkcijom, njihovo korišćenje trebalo bi započeti u toku prvog dana nakon prijema, u odsustvu kontraindikacija.
ZAKLJUČAK
ƒ Oralni ACE inhibitori su korisni kod pacijenata sa AIM kada se daju
tokom 36 sati od koronarnog događaja (klasa IIa, nivo dokaza A)
ƒ ACE inhibitori su naročito korisni ako se AIM manifestuje kao anteriorni
infarkt, sa oštećenom EF leve komore ili sa blagom-umerenom srčanom insuficijencijom (klasa I, nivo dokaza A)
ƒ U toku razvoja AMI nakon 24 časa, pacijenti sa ispoljenom srčanom insuficijencijom ili asimptomatskom disfunkcijom leve komore, trebalo bi
da dugo budu tretirani ACE inhibitorima (klasa I, nivo dokaza A)
ƒ Takođe bi ACE inhibitorima trebalo tretirati sve pacijente sa visokim rizikom (sa istorijom vaskularne bolesti, koja pogađa koronarni, cerebrovaskularni ili periferni vaskularni sistem) ili dijabetesom (klasa I, nivo dokaza A)
ƒ Blokeri angiotenzinskih receptora trebalo bi da budu uzeti u obzir kod
pacijenata koji su intolerantni na ACE inhibitore i /ili imaju srčanu insuficijenciju sa LVEF<40% (I-B).
Literatura
1. Dzau V. et al.Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary
artery disease; a workshop consensus statement. Am Heart J 121 (4pt 1): 1244-63; 1991.
2. Linz W, Wiemer G, Gohlke P, Unger T, Scholkens BA. Contribution of kinins to the
cardiovascular actions of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Pharmacol Rew 1995;
47: 25-49.
3. Nash DT. Comparative properties of angiotensin-converting enzyme inhibitors: relations with
inhibition of tissue angiotensin-converting enzyme and potential clinical implications. Am J
Cardiol 1992; 69(10): 26C-32C.
103
4. Cushnan DW, Cheung HS. Concentrations of angiotensin-converting enzyme in tissues of
the rat. Biochim Biophus Acta 1971; 250: 261-265.
5. Esther CR, Marino EM, Howard TE, Machaud A, Corvol P, Capecchi MR, Bernstein KE. The
critical role of tissue angiotensin-converting enzyme as revealed by gene targeting in mice. J
Clin Invest 1997; 99: 2375-2385.
6. Ng KK,Vane JR. Fate of angiotensin I in the circulation. Nature 1968; 218: 144-150.
7. Schunkert H, Dzau VJ, Tang SS, Hirsch AT, Apstein CS, Lorell BH. Increased rat cardiac
angiotensin-converting enzyme activity and mRNA expression in pressure overload left
ventricular hypertrophy: effects on coronary resistance, contractility, and relaxation. J Clin
Invest 1990; 86: 1913-1920.
8. Yamada H, Fabris B, Allen AM, Jackson B, Johnston CI, Mendelsohn AO. Localization of
angiotensin-converting enzyme in rat herat. Circ res 1991,68:141-149.
9. Falkenhahn M, Franke F, Bohle RM, Zhu YC, Stauss HM, Bachmann S, Danilov S, Unger T.
Cellular distribution of angiotensin-converting enzyme after myocardial infarction.
Hypertension 1995;25:219-226.
10. Ruzicka M, Skarda V, Leenen FH. Effects of ACE inhibitors on circulating versus cardiac
angiotensin II in volume overload-induced cardiac hypertrophy in rats. Circulation 1995; 92:
3568-3573.
11. Pieruzzi F, Abassi ZA, Keiser HR. Expression of renin-angiotensin system components in the
herat, kidneys, and lungs of rats with experimental heart failure. Circulation 1995; 92: 31053112.
12. Hirsch AT, Talsness CE, Schunkert H, Paul M, Dzau VJ. Tissue-specific activation of cardiac
angiotensin converting enzyme in experimental heart failure. Circ Res 1991; 69: 475-482.
13. Fabrid B, Jacson B, Kohzuki M, perich R, Johnston CI. Increased cardiac angiotensinconverting enzyme in rats with chronic herat failure. Clin Exp Pharmacol Physiol 1990; 17:
309-314.
14. Sadoshima J, Xu Y, Slayter HS, Izumo S. Autocrine release of angiotensin II mediates
stretch-induced hypertrophy of cardiac myocites in vitro. Cell 1993; 75: 977-984.
15. Urata H, Kioshita A, Misono KS, Bumpus FM, Husain A. Identification a higly specific
chymase as the major angiotenzin II- forming enzyme in the human heart. J Biol Chem 1990;
265: 22348-22357.
16. Lindpainter K, Jin M, Wilheim M, Toth M, Ganten D. Aspects of molecular biology and
biochemistry of the cardiac renin-angiotensin system. B J Clin Pharmacol 1989; 27: 159S-165S.
17. Maassen VanDen Brik A, de Vries R, Saxena PR, Danser AH. ACE, but not chymase,
generates angiotensin II in close proximity to the AT1 receptor in the human isolated
coronary artery. Circulation 1998; 98: I-606.
18. Holubarsch C, Hasefuss G, Schmidt-Schweda S, Knorr A, Pieske B, Ruf T, Fasol R, Just
H.Angiotensin I and II exert inotropic effects in atrial but not in ventricular human
myocardium. An in vitro study under physiological experimental conditions. Circulation 1993;
88: 1228-1237.
19. Gainer JV, Morrow JD, Loveland A, King DJ, Brown NJ. Effect of brady-kinin-receptor
blockade on the response to angiotensin-converting-enzyme inhibitor in normotensive and
hypertensive subjects. N Engl J Med 1998; 339: 1285-1292.
20. Drexler H, Hornig B. Endothelial dysphunction in human disese. J Mol Cell Cardiol 1999; 31:
51-60.
21. Brown NJ, Vaughan DE. Angiotenzin-converting enzyme inhibitors. Circulation 1998; 97:
1411-1420.
22. Burnier M, Brunner HR. Angiotensin II receptor antagonist. Lancet 2000; 35: 637-645.
104
23. Swedberg K, Held P, Kjekshus J, y cols. Effects of early administration of enalapril on
mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative New
Scandinavian Enalapril Survival StudyII (CONSENSUSII). N Engl Med 1992; 327: 678-84.
24. Fourth International Study of Infarct Survival Collaborative Group. ISIS-IV: a randomised
factorial trial assessing early oral captopril. Oral mononitrate and intravenous magnesium
sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345:
669-85.
25. Gruppo Italiano per Studio della Sopravvinza nel infarcto Miocardico. GISSI-3. Effects of
lisinopril and transdermal glyceril trinitrate singly and together on 6 week mortality and
ventricular function after myocardila infarction. Lancet 1994; 343: 1115-22.
26. Chinese cardiac Study Collaborative group. Oral captopril versus placebo among 13634
patients with suspected acute myocardial infarction:interium report from the Chinese cardiac
Study. Lancet 1995; 345: 686-7.
27. Pfeffer MA, Braunwald L, Moye LA et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in
patients with left ventricualar dysphunction after myocardila infarction. Results ofthe survival
and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med 1992; 327: 669-77.
28. Stud Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute
myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril
Efficacy. Lancet 1993; 342: 821-8.
29. Kober L, Torp-pederson C, carlsen JE et al. for the trandolapril cardiac evaluation (TRACE)
study group: a clinical trial of the angiotensin converting enzyme inhibitor trandolapril in
patients with left ventricular dysphunction after myocardila infarction. N Engl J Med
1995,33:1670-76.).
30. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B for the survival of myocardial infarction long term
evaluation (SMILE) Study Investigators. The effect of the angiotensin-converting-enzyme
inhibitor on mortality and morbidity after myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 332: 80-5.
31. Borghi C, Ambrosioni E, for the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2
Working Party. Am Heart J 2003; 145: 80-87.
32. ACE Inhibitor Mayocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE Inhibitors in
the early treatment of acute myocardial infraction: systematic overview of individual data from
100 000 patients in randomized trials. Circulation 1998; 97: 2002-12.
33. Torp-Pederson C, Kober L. Effect of ACE inhibitor trandolapril on life expectancy of patients
with reduced left-ventricular function after acute myocardila infarction. TRACE Study Group.
Trandolapril Cardiac Evaluation. Lancet 1999; 354: 9-12.
34. Flather M, Yusuf S,Kober L, Pfeffer M, hall A, Murria G et al. for the ACE-Inhibitor Myocardial
Infarction Collaborative Group. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure
or left-ventricular dysfunction:a systematic overview of data from individual patients. Lancet
2000; 355: 1575-781.
35. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of angiotensinconverting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients: the Heart
Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145-153.
36. The EUROPA Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events
among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebocontrolled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782–88.
37. Diskstein K, Kjekshus J. Effects of losrtan and captopril on mortality and morbidity in highrisk patients after myocardial infarction:the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in
Myocardila Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet 2002;360:752-760.
105
38. Pfeffer MA, McMuray JJ, Velazquez EJ, rouleau JL, Kober L, Maggioni AP, Solomon SD,
Swedberg K, Van de Werf F, White H, Leimberger JD, Henis M, Edwards S, Zelenkofske S,
Sellers MA, califf RM. Valsartan, captopril, or both in myocardila infarction complicated by
heart filure, left ventricular dysphunction, or both. N Engl J Med 2003; 349: 1893-1906.
39. Mc Murray JJV, Ostergberg J, Swedberg K. Et al. Effects of candesartan in patients with
chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angioensin
converting enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362: 767-71.
106
Download

značaj blokade renin angiotenzin aldosteron sistema