IL-12/IL-23 Blokajı
Dr. Veli Çobankara
Pamukkale Üniversitesi
•
•
•
•
Psöriasiz ve etiyopatogenezi
IL-12/IL-23 sitokini
Ustekinumab
Ustekinumab ile ilgi yapılan son 2 yıl
içerisindeki çalışmalar.
• Etkinlik çalışmaları
• Güvenlik çalışmaları
Psöriasiz
• Psöriasiz en sık görülen kronik inflamatuar deri hastalığıdır.
• İnsaların %2’sinde psöriasiz görülebilir.
• Keratinositlerin aşırı çoğalmasına bağlı epidermisin kalınlaşması ile
giden bir hastalıktır.
• Hastalık genelde 15-35 yaş arasında başlar ve hayatlarının çoğunda
hastayı rahatsız eder.
• Plak psörasiz en sık görülen formudur.
• Psöriatik artrit psöriasiz görülen en önemli komorbit patolojisidir.
Artrit dışında KAH, HT, Obesite, DM, metobolik sendrom sık
görülmektedir.
• Cilt lezyonları hastanın yaşam kalitesini olumsuz etkilemektedir.
• Depresyon psöriasize çok sık eşlik etmektedir.
• Psöriasiz düşük gelirli işler yapmak zorunda kalmaktadırlar.
Yeilding Ann. N.Y. Acad. Sci 2011
Psöriasiz Tedavisi
• Gün ışığı ve fototerapi dışında bir çok tedavi
seçenekleri olmasına karşın psöriasiz için
güvenli ve etkili bir tedavi daha tam
tanımlanmamıştır.
• Metotreksat, siklosporin asitretin ve anti TNF
ajanlar etkili ve yoğun olarak kullanılmaktadır.
Yeilding Ann. N.Y. Acad. Sci 2011
Psörasiz etiyopatogenezi
• Anormal bir immün yanıt Psöriasizde rol
oynadığı düşünülmektedir.
• Birçok inflamatuar sitokinler psöriasizde rol
oynamaktadır.
• IL-12 sitokinin ve onun uyardığı Th1
hücrelerinin psöriasizdeki rolü doksanlı yıllarda
anlaşılmaya başlanmıştır.
Hong K J. Immunology 1999
IL-12
• IL-12 bir heterodimerik proteindir.
• P35 ve P40 olarak adlandırılan glikolize ve disülfit
bağları ile bağlanan iki alt ünitesi vardır.
• Antijen sunma özelliği olan dentrik hücreler
tarafından enfeksiyon ve inflamasyon durumunda
salınır.
• IL-12 NK hücresini uyarır ayrıca CD4+ T hücresini
uyararak Th1 hücresine dönüşmesine neden olur.
Yawalker n J.Invest Dermatology
• Birçok çalışma sonucuna göre IL-12 ve 23
sitokinin merkezi bir rol oynadığı gösterilmiştir.
• IL-12 ve IL-23 ortak proteini P40 IL-23 sitokin
reseptör gen polimorfizm’i ile ilişkisi
gösterilmiştir.
• IL-12 ve IL-23 İnterferon gamma düzeyi psöriasiz
derisinde arttığı gösterilmiştir.
• Th1 ve Th17 hücreleri INF-ᵞ, IL-17 ve IL-22 gibi
sitokin’lerin salınmasını artırarak keratinositlerin
uyarılmasına ve sitokin salgılamasına neden olur.
Capon F. Hum Genet 2007, Torti DC. J Am Acad Dermatol 2007
IL-12/23 reseptörleri T hücreleri, NK, Monosit ve DC
Hafıza T hücreleri
Hafıza T hücresi
Ustekinumab
• IL-12 bloke etmek üzere dizayn edilmiş
monoklonal antikordur.
• İnsan Ig eksprese eden transgenik (Medarex)
farelerden elde edilmektedir.
• Tranjenik farelerden elde edilen Ig’lerin
yarılanma ömrü uygun ve immünojenisitesi
düşük olması nedeniyle tercih edilmektedir.
Yeilding Ann. N.Y. Acad. Sci 2011
Yeilding Ann. N.Y. Acad. Sci 2011
• Ustekinumab IL-12’nin P40 ünitesine
bağlanarak nötralize ettiği gösterilmiştir.
• P40’a bağlanan ustekinumuba IL-12
reseptörünün B1 zincirine bağlanır.
• Daha sonra yapılan çalışmalarda IL-23’ün de
bloke edildiği gösterilmiştir.
• Bunun nedeni de IL-12 ve IL-23 tarafından
ortak kullanılan P40’ünitesinin ustekinumab
tarafından bloke edilmesi gösterilmiştir.
Yeilding Ann. N.Y. Acad. Sci 2011
Yeilding Ann. N.Y. Acad. Sci 2011
Ustekinumab’ın Psöriasizdeki etkileri
• Erken dönemlerde yapılan Faz I çalışmalarında Ustekinumab’ın
psöriasizde etkili olduğu gösterilmiştir.
• Toplam 2899 hastanın alındığı PHOENIX1, 2 ve 3 çalışmalarında
üstekinumab’ın psöriatik plakların, kaşıntının ve tırnak değişikliklerin
tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir.
• Başlangıç ve 4. haftada uygulanan 45 mg veya 90 mg dozu
plaseboya üstün olduğu gösterilmiştir.
• PASI 50, PASI 75, PASI 90, PGA Parametrelerinde etkisi gösterilmiştir.
• Yarılanma ömrü uzun olması nedeniyle 12 haftada bir idame
tedavisi uygulaması yeterlidir.
• Psöriasizde hafta 2 kez uygulanan 50 mg etanecepte üstün olduğu
gösterilmiştir.
Yeilding Ann. N.Y. Acad. Sci 2011
Ustekinumab’ın Psöriatik artritte etkisi
• Faz II çalışmada ustekinumab’ın PsA etkili olduğu
gösterilmiştir.
• Faz II plasebo kontrollü çalışmada hastalar iki gruba
ayrılmıştır.
• I. Grup 0,1,2,3. haftada 90 mg ustekinumab uygulanmış 12.
haftada ACR 20 yanıtı primer sonlanım noktası olarak
alınmış.
• II. Grup 0,1,2,3. haftada plasebo uygulanmış. 12,13,14 ve
15. haftada 63 mg ustekinumab uygulanmış
• 12. haftada değerlendirmede I. Grupta primer sonlanım
ACR 20 %42 hastada, II. Grupta %14 hastada sağlanmıştır.
• PASI 75 I. Grubun %55’inde II. Grubun %5’inde
karşılanmıştır.
Gottlieb A Lancet 2009
Ustekinumab’ın Son II yılı;
Etkinlik
• Faz III plasebo kontrollü çift kör multi centre çalışma
• Avrupa (397 hasta), Kuzey Amerika (175 hasta), Asyada (43 hasta) 104
merkezde yürütülmüştür.
• 3 aydan uzun süre MTX veya başka bir DMARD ve 1 aydan uzun süre NSAİİ
kullanmasına karşın aktif psöriatik artriti olan şiş ve duyarlı eklem sayısı >5
ve CRP >3 mg/dL hastalar alınmış.
• I. Grup 45 mg, II. Grup 90 mg ustekinumab ve III. Grup plasebo verilmiştir.
• 0 ve 4. haftadan sonra 12 haftada bir ustekinumab uygulanmış.
• 16. haftadaki değerlendirmede %5 den az yanıt alınanlara plasebo alanlara
45 mg ustekinumab, 45 mg ustekinumab alanlara 90 mg ustekinumab
verilmiştir.
• 24. hafta değerlendirmesinde plasebo alanlara 24. ve 28. haftadan sonra
12 haftada bir 45 mg ustekinumab verilmiştir.
• Primer sonlanım noktası 24. Haftada ACR 20 yanıtı alınmıştır.
• 45 mg grubuna 205, 90 mg grubuna 204 ve plasebo
grubuna 206 hasta alınmıştır.
• 615 hastanın 330’u (%53.7’si erkek, 285 (%46.3’ü kadın
hastaydı.
• 45 mg grubunda 87/205 (%42.4), 90 mg grubunda
101/204 (%49.5) ve plasebo grubunda 47/206 (%22.8)
24. hafta sonunda ACR 20 yanıtı alınmıştır.
• 52. haftadaki bulgularda plaseboya üstünlük devam
etmiştir.
• Yan etki açısından 16. haftada ilaç grubu plasebodan
farklı değilmiş.
•
Zamana göre ACR 20 yanıt veren hastaların oranı
Daktilit sayısında değişiklik
MASES entesit skorunda değişiklik
• Ustekinumab psöriasizde olduğu gibi orta ve
ağır şiddette PsA de de etkili gözükmektedir.
• Güvenlik açısından plasebodan farklı
gözükmemektedir.
Maintance of efficacy and safety of ustekinumab in patients with active
psoriatic arthritis despite prior conventional nonbiologic and anti-TNF biologic
therapy: 1 year results of the Psummit 2 trial
Ritchlin CT ACR 2013 San Diego
• Bu çalışmada sadece NSAİ ve/veya MTX alan PsA hastaları değil
anti-TNF kullanmış PsA hastalar da çalışmaya alınmıştır.
• 312 hasta Ustekinumab 45 mg, 90 mg ve plasebo alan 3 koldan
çalışmaya alınmıştır.
• Primer sonlanım 24. haftada ACR 20 yanıtı alınmıştır.
• Sekonder sonlanım noktaları HAQ-DI, ACR 50, ACR70 ve PASI 75
alınmıştır.
• Hastalara 0 ve 4. ve 16. haftada pbo veya çalışma ilacı verilmiştir.
• 16. haftadaki değerlendirmede %5 < düzelme olmayanlara bir üst
tedavi protokolüne geçilmiştir.
• 24. hafta değerlendirmesinden sonra PBO grubuna 24. 28. 40.
haftada Ustekinumab uygulanmış
Ritchlin CT ACR 2013 San Diego
Maintance of efficacy and safety of ustekinumab in patients with active
psoriatic arthritis despite prior conventional nonbiologic and anti-TNF biologic
therapy: 1 year results of the Psummit 2 trial
Ritchlin CT ACR 2013 San Diego
• Anti TNF kullanan hastaların şiş ve duyarlı eklem
sayısı Anti TNF naive hastalara göre yüksekmiş.
• 24. haftada ustekinumab alan grubun ACR 20
oranları(%43.8) plasebo alanlara (%20.2) göre
yüksek bulunmuştur(p<0.001).
• Benzer şekilde ACR 50 ve PASI 75 skorlarında
düzelme gözlenmiştir.
• 52 hafta boyu etkinlik devam ettiği gösterilmiştir.
• MTX kullananlarda ACR 20 oranı 52. hafta %51,
MTX kullanmayanlarda ACR 20 yanıtı %44
bulunmuştur.
Ritchlin CT ACR 2013 San Diego
Maintenance of efficacy and safety of ustekinumab in patients with active
psoraitic arthritis despite prior conventional nonbiologic and anti-tnf biologic
therapy: 1 year of the Psummit 2 trial
• Anti TNF naivelerde ACR 20 yanıt %73 iken Anti-TNF
kullananlara %41’dir
• Tek anti TNF kullananlarda ACR 20 yanıtı %55, 2 farklı antiTNF kullananlarda %39 ve 3’lü anti TNF kullananlarda
%30’dur
• Ustekinumab iyi tolere edilmiştir. Ölüm, tbc gözlenmemiştir.
• Yan etki oranları benzerdir %79
• Ciddi yan etki %5.8 45 mg, %3.8 90 mg grubunda
• Anti TNF kullanmış 2 hastada biri meme CA(45 mg), diğeri
skuamuz hücreli CA (90 mg) tanısı almıştır.
• %0.7 hastada ciddi enfeksiyon
• %1 hastada KAH bildirilmiştir.
Ritchlin CT ACR 2013 San Diago
Ustekinumab for the treatment of patients with active ankylosing spondylitis:
results of a 28-week, prostective, open-label, proof-of-concept study (TOPAS)
Poddubnyy D ACR 2013
• AS hastalarının RA hastaları gibi çok fazla tedavi seceği
yoktur
• NSAİİ SLZ? Sonrası anti TNF ajanlar kullanılmaktadır
• IL-12/IL23 PsA etkili olduğu gösterilmiştir.
• Prospektif açık çalışmada Ustekinumabın AS deki
etkinliği araştırılmıştır.
• Modifiye Newyork kriterlerine göre AS tanısı alan
BASDAİ skoru 4’ün üstünde olan 20 hastaya 0,4, 16 ve
20. haftada 90 mg ustekinumab uygulanmıştır (TOPAS).
• Primer sonlanım noktası 24. haftada ASAS 40 skorunu
karşılayan hasta oranı belirlenmiştir.
Poddubnyy D ACR 2013
• 24. hafta sonunda ASAS 40’a ulaşan hastaların
oranı %65, ASAS parsiyel remisyon oranı %30
ve BSADAİ skorunda %50 iyileşme sağlayan
hasta oranı %55 olarak hesaplanmıştır.
• CRP düzeyinde belirgin bir düşme
gözlenmezken. ASAS 40 yanıtı olanlarda CRP
düzeyinde düşme gözlenmiştir. 1.1vs 3.3
mg/dl (p=0.008)
• Genel olarak iyi tolere edilmiştir.
Poddubnyy D ACR 2013
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ASDAS skoru 3.0±0.6 ‘dan 2.0±1.1’e
BASDAİ skoru 5.3±1.5’den 3.0±1.8’e
BASFİ skoru 5.3±1.9’den 3.0±2.3’e
BASMI skoru 1.6±1.4’den 1.3±1.2’e
PGA skoru
6.3±1.6’den 3.3±2.4’e
Genel ağrı
6.5±1.9’den 3.3±2.4’e
Gece ağrısı 6.5±1.9’den 3.3±2.4’e
ASAS NSAİ 68.7±37.9’den 33.3±33.6’e
CRP düzeyi 5.9±5.5’den 6.4±7.1’e
Poddubnyy D ACR 2013
• Ustekinumab AS hastalarında birçok
parametrede etkili gözükmektedir.
• %65’lik ASAS 40 yanıtı oldukça başarılı
gözükmektedir. Paralel çalışmalarda MTX’ın
%10, abatacept’in %13 ve anakinranın %20
cevabın olması Ustekinumabın AS hastalarında
alternetif olabileceği konusunda fikir
uyandırmıştır.
Poddubnyy D ACR 2013
Ustekinumab is effective in inhibiting radiographic progression in patients
with active psoriatik arthritis: integrated data analysis of two phase 3,
randomized, placebo-controlled studies.
Ritchlin T ACR 2013 San Diego
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ACR 2013’de Psummıt 1 ve Psummit2 çalışmasına alınan hastaların radyolojik
verileri ile çalışma yapılmıştır.
Şiş ve duyarlı eklem sayısı >5, CRP’si >0.3 mg/dl olan NSAİİ ve/veya MTX kullanmış
615 hasta Psummıt 1’e , 132 hasta Psummit2’e ve 180 DMARD dışında anti-TNF
kullanmış hastada Psummit 2 çalışmasına alınmıştır.
Psummit1 ve Psummit 2 çalışmasına katılan 917 hastanın radyolojik verileri
incelenmiştir.
Çalışma başında, 24. haftada ve 52. haftada el ve ayak grafileri çekilmiştir.
Grafiler tedaviye ve hastalara kör iki kişi tarafından değerlendirilmiştir.
PsA modifiye van der Heijde-Sharp skoru kullanılarak erozyon ve eklem aralığında
daralma hesaplanmış
Her iki çalışmanın hastalarının bazal özellikleri benzerlik gösteriyormuş.
Bütün hastalar ele alındığında 52. hafta sonunda ustekinumab’ın radyolojik
ilerleme üzerine olan olumlu etkinin korunduğu görülmüştür.
Psummit1 ve Psummit2 çalışmaları ayrı ayrı değerlendirildiğinde Psummıt1
radyolojik ilerleme üzerinde olumlu etkileri devam ederken Psummit 2 deki
hastalarda plasebodan farklı olmadığı gözlendi.
Güvenlik
Long-Term safety of ustekinumab: 5 Years of Follow-up from the psoriasis clinical
development program including in patients with PsA.
Papp K EULAR 2013
• PHOENİX-1, PHOENİX-2 ve ACCEPT çalışmasına
katılan hastaların 5. yıl verileri psöriasiz ve PsA
olmasına göre alt grup analizleri yapılmış.
• Hastalar 45 veya 90 mg 12 haftada bir sc olarak
ustekinumab uygulamışlar.
• 3117 hasta ustekinumab almıştır.
• 858 hasta artriti varmış
• PSO ile PsA hastalarının advers olay (250),
enfeksiyon (92), ciddi advers olay (8.59), ciddi
enfeksiyon (1.53) ve malinite gelişimi açısında
fark gözlenmemiştir.
Papp K EULAR 2013
The safety of ustekinumab treatment in patients with moderate-to-severe
psoriasis and latent tuberculosis infection
Tsai TF British Journal of dermatology 167; 2012
• Ustekinumab kullanan psoriasis’li hastalarda latent tuberkülozun
İNH profilaksisinin etkinliğinin araştırılması
• Toplam 5 faz III ustekinumab çalışmasına katılan 3177 psöriasizli
hastanın verileri analiz edilmiştir.
• Tdt veya quentiferon testi pozitif olanlar latent tbc tanısı almıştır.
• Asya kökenli 279 psöriasiz hastasının 66’ında diğer ırklardan olan
2898 hastanın 101’inde latent tbc tespit edilmiştir.
• Bütün hastalara INH verilmiştir.
• INH’e bağlı yan etki bütün gruplarda plasebo, 45 mg ve 90 mg
grubunda benzer bulunmuştur.
• INH kullanımına bağlı ALT yüksekliği benzer bulunmuştur.
• INH toksisitesine bağlı ilaç bırakma %3 bulunmuştur.
• INH bağlı yan etki 28 hafta süresince değişmemiştir.
• Aktif tbc olgusu çalışma süresince gözlenmemiştir.
Lebwohl M J Am Acad Dermatol 2012
• Daha önce orta ve ciddi şiddette psöriasizi olan hastalarda
ustekinumab’ın kullanıldığı faz 2, faz 3 çalışmalarda güvenlik verileri
ayrı ayrı yayınlanmıştır.
• Bu çalışmada Faz 2 (36 haftalık), faz 3 çalışmaları Phoenix 2 (52
haftalık), Accept (64 haftalık) Phoenix 1 (76 haftalık) çalışmalarının
güvenlik verileri havuzda toplanarak analiz edilmiştir.
• 1852 hasta en az 1yıl, 1247 hasta en az 2 yıl ve 157 hasta en az 3 yıl
ustekinumab kullanmıştır.
• Faz 2 çalışmada hastalar 4 kez haftada bir 45 veya 90 mg
usteknumab kullanmıştır
• Phoenix 1 ve 2 çalışmasında hastalar 0,4. haftadan sonra 12 haftada
bir ustekinumab almıştır.
• Accept çalışmasında da 45 ve 90 mg ustekinumab kullanılmıştır.
Kontrol grubu etanercept 2x50 mg/hafta kullanmıştır.
Lebwohl M J Am Acad Dermatol 2012
Faz 2 çalışmasına ustekinumab Th1 yolağı baskıladığı ve
Th2 yolağı uyarabileceği için astım hastaları alınmamıştır.
Faz 3 çalışmalara astım ve allerji öyküsü olanlar da alınmıştır.
Plasebo döneminde olumsuz bir reaksiyon görülmemiştir.
Uzun dönemde de sorun gözlenmemiştir
Gordon KB J Am Acad Dermatol
Download

Veli Çobankara - romatolojide son 2 yıl