ANTİDEPRESAN
İLAÇLAR
Prof. Dr. Ünsal ÇALIŞ
http://yunus.hacettepe.edu.tr/~ucalis/
Depresyon, en yaygın olarak görülen psikiyatrik
bozukluklardandır.
İnsanların % 15’i yaşamlarının belli bir süresinde
depresyona girer.
Semptomları kolay farkedilemez,
somatik bozukluk belirtileri ile açıklanamayan
yakınmaları olan kişilerde depresyondan şüphe
edilmelidir.
Antidepresanlar; depresyonu çözerler, karamsarlığı ve
endişeyi düzeltirler.
Karamsarlığı çözen ilaçlar için
eskiden timoleptik terimi kullanılırken,
günümüzde antidepresan terimi tercih edilmektedir.
Antidepresan İlaçların Sınıflandırılması
• Trisiklik antidepresanlar
• Tetrasiklik antidepresanlar
• Monoamin oksidaz inhibitörleri
• Lityum tuzları
• Diğer antidepresan ilaçlar
• Elektrokonvülsif tedavi (elektrokonvülsif şok)
• Trisiklik Antidepresanlar
Timoleptik veya timoanaleptik olarak da
isimlendirilirler.
Trisiklik antidepresanlar beş grupta incelenirler;
• 10,11-Dihidro-5H-dibenz[[b,f]]azepin türevleri
(iminodibenzil türevleri)
• 10,11-Dihidro-5H-dibenz[[b,f]]azepin türevleri
• 5H-Dibenz[[b,f]]azepin türevleri
(iminostilben türevleri)
• Dibenzosiklohepten türevleri
• Dibenzo[a,d]sikloheptadien türevleri
• Dibenz[a,d]siklohepten türevleri
• Dibenz[[b,e]]-1,4-diazepin türevleri
• Dibenz[[b,e]]oksepin ve -tiyepin türevleri
• Diğer trisiklik antidepresanlar
• 10,11-Dihidro-5H-dibenz[[b,f]]azepin
türevleri (iminodibenzil türevleri)
• 10,11-Dihidro-5H-dibenz[[b,f]]azepin türevleri
R1
N
CH2 CH CH2 R3
R2
R1
R2
R3
İmipramin
5-[3-(Dimetilamino)propil]10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin
-H
-H
N
-CH3
N
Dezipramin
5-[3-(Metilamino)propil]10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin
Trimipramin
5-[3-(Dimetilamino)-2-metilpropil]10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin
-H
-H
-H
CH3
CH3
CH3
H
N
CH3
CH3
N
R1
CH2 CH CH2 R3
R2
Klomipramin
3-Kloro-5-[3-(dimetilamino)propil]10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin
R1
R2
R3
-Cl
-H
N
Loferpramin
5-[3-[N-Metil-N-(4-klorobenzoilmetil)
amino]propil]-10,11-dihidro-5Hdibenz[b,f]azepin
-H
-H
N
CH3
CH3
CH2 CO
• 5H-Dibenz[[b,f]]azepin (iminostilben) türevleri
Cl
Opipramol
5-[3-[4-(2-Hidroksietil)piperazino]
propil]dibenz[b,f]azepin
N
CH 2 CH 2 CH 2
CH3
N
N CH 2 CH 2 O H
CH 2 Cl
1
+
NO2
R
CH 2 Cl
K O H / C 2H 5O H
NO2
m-sübstititüe
o-nitrobenzil klorür
o-nitrobenzil klorür
SnCl 2 / H Cl
H Cl
1
R
N O 2 O 2N
1,2-bis(o-nitrofenil)etilen
C 2H 5O N a
1
1
R
N H 2 H 2N
R
N H 2 H 2N
(sodyum amidür)
NaNH 2
1
R
N
H
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin
3
Cl CH 2 CH 2 CH 2 R
R
2
(alkil halojenür)
R1
N
CH 2 CH CH 2 R 3
İmipramin
R2
Dezipramin
Trimipramin Opipramol
Klomipramin
Loferpramin
• Dibenzosiklohepten türevleri
• Dibenzo[a,d]sikloheptadien türevleri
Amitriptilin ve nortriptilin
bu grubun en önemli iki üyesidir.
10
9
gf e
a d
bc
8
7
11
5
6
1
2
4
3
CH CH 2 CH 2 R
Amitriptilin
5-(3-Dimetilaminopropiliden)dibenzo[a,d]sikloheptadien
R
N
Nortriptilin
5-(3-Metilaminopropiliden)dibenzo[a,d]sikloheptadien
N
CH3
CH3
CH 3
H
(fenilasetik asit)
HOOC
O
CH2 COOH
O
C2H5ONa
O
ftalik anhidrit
C
CH
O
O
O
O
PFA
HI / P
(polifosforik asit)
COOH
O
5-okso-10,11-dihidro5H-dibenz[a,d]sikloheptadien
+
BrM g (CH 2) 3
R
HO
O
R
5-hidroksi-5-(3-dimetilaminopropil)5H-dibenz[a,d]sikloheptadien
H Cl
H2 O
CH 2 CH 2 CH 2
CH CH 2 CH 2 R
Amitriptilin
Nortriptilin
• Dibenz[a,d]siklohepten türevleri
Protriptilin
5-(3-Metilaminopropil)-5H-dibenz[a,d]siklohepten
CH 2 CH 2 CH 2 N
(N-bromosüksinimit)
O
Br
N Br
(C2H 5)3N
HO CH2 CH2 CH2 NHCH3
3-metilaminopropanol
O
KNH2
5H-dibenz[a,d]siklohepten
(formamit)
HCONH2
Cl CH2 CH2 CH2 N
5H-dibenz[a,d]siklohepten
H2
O
5-okso-10,11-dihidro5H-dibenz[a,d]sikloheptadien
CH 3
(Red.)
O
O
H
HO CH2 CH2 CH2 N
SOCl2
CHO
CH3
3-(N-formil-N-metilamino)propanol
Cl CH2 CH2 CH2 N
CHO
CH3
3-(N-formil-N-metilamino)
propil klorür
CHO
KOH
CH3
CH2 CH2 CH2 N
CHO
CH
3
5-[3-(N-formil-Nmetilamino)]propil-5Hdibenz[a,d]siklohepten
CH2 CH2 CH2 N
Protriptilin
H
CH3
• Dibenz[[b,e]]-1,4-diazepin türevleri
H 3C
H 3C
Dibenzepin
N CH 2 CH 2
N
10-[2-(Dimetilamino)etil]-5,10-dihidro5-metil-11H-dibenz[b,e][1,4]diazepin-11-on
NO2
Br
2-bromonitrobenzen
NaNH 2
CH3OOC
+
HN
CH3
K2CO3 / Cu
OCH3
O
NO2 C
O
N
CH 3
OCH3
O
NH2 C
H2 / Pd
N
CH3
N
CH3
N-metilantranilikasit
metil esteri
H
N
O
H 3C
H 3C
H 3C
N
CH 3
N CH 2 CH 2 Cl
NaNH 2
H 3C
N CH 2 CH 2
O
N
N
CH 3
Dibenzepin
• Dibenz[[b,e]]oksepin ve -tiyepin türevleri
X
CH CH2 CH2 N
CH3
CH3
Doksepin
11-(3-Dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenz[b,e]oksepin
Dosulepin (dotiyepin)
11-(3-Dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenz[b,e]tiyepin
X
O
S
(fenol veya tiyofenol)
CH2 Br
XH
CH2 X
COOC2H5
NaOH
COOC2H5
2-(bromometil)
benzoik asit etil
esteri
X
(CF3CO)2O
CH2 X
NaOH
ClMg CH2 CH2 CH2 N
O
dibenzoksepin veya dibenztiyepin
X
HCl
CH CH2 CH2 N
X = O (Doksepin)
S (Dosulepin)
CH3
CH3
COOH
CH3
X
CH3
HO
CH2 CH2 CH2 N
CH3
CH3
• Diğer trisiklik antidepresanlar
O
O
S N
Tiyaneptin
CH 3
NH (CH 2)6 COOH
7-[(3-Kloro-6,11-dihidro-6-metil-dibenz[c,f][1,2]tiyazepin-11-il)amino]
heptanoik asit-S,S-dioksit
Nörotik ve reaktif depresyonlarda olduğu kadar anksiyete
ile ilişkili depresif hastalıklarda da kullanılmaktadır.
Bu etkileri yanısıra antiülser ve antiemetik
özellikleri de vardır.
• Trisiklik Antidepresanlarda
Yapı-Aktivite İlişkileri
140o
N
120o
N
S
Nöroleptik etkili
Fenotiyazin
klorpromazinde 139°°,
perfenazinde 141°°,
klorprotiksende 142°°,
flupentiksolde 150°°,
tiyotiksende 142°°
Antidepresan etkili
Dibenzazepin
amoksapinde 120°°,
imipraminde 130°°,
loksapinde 115°°
Açı Büyüdükce Nöroleptik etki artmakta,
Açı küçüldükce Antidepresan etki Artmaktadır
10 11
9
1
8
7
2
6
N5
4
3
H
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin
Antidepresanlarda amino grubu nöroleptiklerde
olduğu gibi tersiyer ve sekonder yapıdadır.
Amino üzerindeki sübstitüentler metil olduğunda
aktivite yüksektir. Metil sübstitüentinin, etil veya
daha büyük gruplarla yer değiştirmesi halinde
aktivite azalır, toksiste artar.
5 Numaralı konumdaki halka azotunun karbon atomu ile
yer değiştirmesi aktiviteyi etkilemez.
Halkalarda 3-kloro, 10-metil veya 10,11-dimetil
sübstitüsyonu ile aktivite devam eder.
Benzen halkalarından birinin kalkması aktivitenin
kaybolmasına neden olur.
• Tetrasiklik Antidepresanlar
Maprotilin
1-(3-Metilaminopropil)-9,10-dibenzo[b,e]bisiklo[2.2.2]oktadien
CH 2 CH 2 CH 2 N H CH 3
Mianserin
1,2,3,4,10,14b-Hekzahidro-2-metil-dibenz[c,f]pirazino[1,2-a]azepin
N
N
H3C
• Monoamin oksidaz (MAO)
İnhibitörleri
monoamin oksidaz (MAO),
fizyolojik olarak primer ve sekonder aminlerin
aldehit, amonyak ve hidrojen perokside oksidatif
deaminasyonundan sorumlu mitokondriyel bir
enzimdir.
R CH2 NH2 + O2 + H2O
MAO
R CHO + NH3 + H2O2
MAO, dopamin, epinefrin, norepinefrin ve serotonin gibi
transmittter aminleri, yiyeceklerde bulunan tiramin gibi
toksik aminleri, benzilamin ve benzeri amin yapısındaki
pekçok bileşiği deamine etmektedir.
MAO enzimi inhibe edilecek olursa, Santral Sinir
Sisteminde; dopamin, epinefrin, norepinefrin,
serotonin, triptamin ve tiramin gibi merkezi
uyarıcı etkideki biyojen aminlerin
konsantrasyonları artar.
R
CH
HN NH2
1
R
R2
Fenelzin
2-Feniletilhidrazin
-H
Mebanazin
1-Feniletilhidrazin
Nialamit
4-Piridinkarboksilik asit 2-[3-okso3-[(fenilmetil)amino]propil]hidrazit
İzokarboksazit
5-Metil-3-izoksazolkarboksilik
asit-2-benzil hidrazit
-H
CH2
-CH3
-H
Fenoksipropazin
1-Fenoksipropil-2-hidrazin
İproniyazit
1-İzonikotinoil-2-izopropilhidrazin
R2
R1
R
-H
CH2
N
CO
N
CO
CH3
O
N
CO
O
-CH3
C H 2C O N H C H 2
-CH3
-CH3
-H
-H
H 2N
N H 2 . H 2O
+
Cl
CH
R
1
H 2N
R2
NH2
CH
R
R2
Fenelzin
Mebanazin
Fenoksipropazin
R
HN
NH2
CH
R2
İproniazit
Nialamit
İzokarboksazit
R
1
(R C O )2O
1
Tranilsipromin
(±)-trans-2-Fenilsiklopropilamin
NH2
Pargilin
N-Metil-N-(2-propinil)benzilamin
CH2
N
CH3
CH2
Klorjilin
N-Metil-N-(3-propinil)-3-(2,4diklorofenoksi)propilamin
C
CH
CH3
Cl
O
C H 2C H 2 C H 2
N
C H 2C
Cl
Lilly 51641
N-Siklopropil-3-(2-klorofenoksi)propilamin
O
C H 2C H 2C H 2
CH
NH
Cl
Moklobemit
4-Kloro-N-[2-(4-morfolinil)etil]benzamit
Cl
CO
NH
C H 2C H 2
N
O
● Lityum tuzları
Lityum karbonat
Lityum aspartat
Lityum asetat
Lityum sitrat
Lityum sülfat
gibi lityum tuzları manik-depresif psikozlarda
kullanılmaktadır.
2 LiOH +
sodyum
karbonat
Na2CO3
lityum
hidroksitin
Li2CO3
+
Lityum
karbonat
Lityumun etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir.
2 NaOH
• Diğer antidepresan ilaçlar
Fluvoksamin
(E) 5-Metoksi-1-[4-trifluorometil)fenil]1-pentanon-O-(2-aminoetil)oksim
F 3C
C
N
C H 2C H 2C H 2C H 2
O C H 2C H 2N H 2
Fluoksetin
(±)-N-Metil-3-fenil-3-[(4-triflurometilfenil)oksi] F 3C
propilamin
O
O C H C H 2C H 2 N H C H 3
F
Sitalopram
1-[3-(Dimetiletilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-5siyano-1,3-dihidroizobenzofuran
CH 2CH 2CH 2 N CH 3
CH 3
O
NC
Bupropiyon (amfebutamon)
1-(3-Klorofenil-2-[(1,1-dimetiletil)amino]1-propanon
CH3
CH3
CO CH NH
CH3
Cl
Nomifensin
8-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-fenilizokinolin
N
NH2
CH3
C CH3
CH3
OC 2H 5
O CH 2
Viloksazin
2-[(2-Etoksifenoksi)metil]morfolin
N
H
Trazodon
2-[3-[4-(3-Klorofenil)-1-piperazinil]propil]1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on
Cl
N
N
Br
Zimelidin
(Z) 3-Dimetilamino-1-(3-piridil)-1-(4-bromofenil)
propen
N CH2CH2CH2
N
N
O
C
CHCH 2
N
CH 3
CH 3
N
CH 2CH 2
İndalpin
3-[2-(4-Piperidinil)etil]-1H-indol
N
H
N
H
Paroksetin
(-)-Trans-4-(4-florofenil)-3-[[3,4-(metilendioksi)fenoksi]
metil]piperidin
O
O
O
OCH 2
F
O
Femoksetin
(+)-trans-1-Metil-3-[(4-metoksi)fenoksimetil]- 4fenilpiperidin
O
OCH 2
N
H
N
H
NHCH3
Sertralin
(1S,4S)-4-(3,4-Diklorofenil)- 1,2,3,4tetrahidro-N-metil-1-naftilamin
Cl
Cl
Oksitriptan (hidroksitriptofan)
L-5-Hidroksitriptofan
HO
CH 2 CH COOH
NH 2
N
H
• Elektrokonvülsif tedavi (elektrokonvülsif şok)
Tedavi, kafatasına yerleştirilen elektrotlarla beyne doğru akım
uygulanarak yapılmaktadır
Antidepresan ilaçlara yeterli cevap vermeyen depresyonlarda,
uygulanır.
Lityumun nörotoksisitesini artırdığı için
birlikte uygulanmamalıdır.
Müstahzarlar
Amineptin
Survector (Servier)
Amitriptilin
Laroxyl (Roche), Triptilin (İ.E. Ulagay)
Fluoksetin
Depreks (A. İbrahim)
Prozac (Lilly)
Zedprex (Adeka)
Fluvoksamin
Faverin (Eczacıbaşı)
İmipramin
Tofranil (Novartis)
Klomipramin
Anafranil (Novartis),
Lityum karbonat
Lithuril (Koçak)
Maprotilin
Ludiomil (Novartis)
Mianserin
Tolvon (Organon)
Moklobemit
Aurorix (Roche)
Opipramol
İnsidon (Novartis)
İnsomin (A. İbrahim)
İnzeton (BioKem)
Opridon (Deva)
Oprimol (Fako)
Paroksetin
Seroxat (Novartis)
Sertralin
Lustral (Pfizer)
Seralin (Eczacıbaşı)
Serdep (Fako)
Sitalopram
Cipram (Liba)
Sulpirit
Dogmatil (Synthelabo)
Sülpir (Synthelabo)
Tiyaneptin
Stablon (Servier)
Trazodon
Desyrel (Santa Farma)
Download