TÜRK HEMATOLOJ‹ DERNE∕‹
HematoLog
2012: 2
■
2
Dr. Cafer Ad›güzel
Marmara Üniversitesi, Tıp Fakültesi,
İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı
e-posta: [email protected]
Tel: 0216 625 45 45
Anahtar Sözcükler
Karaciğer hastalıkları, hemostaz, kanama, tromboz
Karac‹∕er Hastalıklarında Koagülasyon
Bozuklukları
Özet
Karaciğer koagülasyonun hemen her aşamasında yer alan koagülasyon
faktörlerin üretildiği önemli bir organdır. Karaciğer hastalıklarında, koagülasyonun primer ve sekonder hemostatik mekanizmalarında bozukluklar
oluşur. Primer hemostaz bozukluklarında, trombositopenilerin yanında
trombopatilerde görülür. Sekonder hemostaz bozukluklarında ise, protrombin zamanını ve aktive parsiyel tromboplastin zamanını uzatacak
faktör eksiklikleri gelişir. Fibrinolitik sistemde ise, profibrinolitik ve antifibrinolitik sistem ile ilgili proteinlerde azalma saptanır. Bu bozuklukların
bir kısmını güncel laboratuvar yöntemleri ile izlemek mümkündür. Ancak
bazı hastalarda, kullanılan rutin laboratuvar yöntemleri; spontan, cerrahi
veya çeşitli girişimler sonrası olabilecek kanamaları yansıtmayabilir. Bazı
karaciğer hastalarında kanamanın yanı sıra tromboz da görülmesi, tedavide büyük sıkıntılara neden olmaktadır. Bu derlemenin amacı, karaciğer
hastalıklarında görülen hemostatik bozuklukların mekanizmalarını inceleyerek, klinik ve laboravuar konusundaki bilgilerimizi yenilemektir.
G‹r‹
Karaciğer; koagülasyonda rol oynayan birçok faktörün ve fibrinolitik
aktivitede rol olan proteinlerin sentezlendiği ve ayrıca da trombopoeitinin, üretildiği bir organdır. Karaciğerin yapı ve fonksiyonlarını bozan
124
Karac‹∕er Hastalıklarında Koagülasyon Bozuklukları
hastalıklar, primer ve sekonder hemostazı etkileyebilir. Karaciğer hastalıklarında koagülasyon bozukluklarının en büyük nedeni, sentezlenen
hemostatik proteinlerin plazma düzeylerinde azalma olmasıdır (1). Karaciğer hastalıklarında görülen trombositopeniler, hemostazın intravasküler
aktivasyonuna ikincil hemostatik faktörlerin tüketimi ve buna bağlı aşırı
trombosit tüketimi nedeniyle oluşabilir. Ayrıca, azalmış trombopoietin
nedeniyle trombosit üretimi de yavaşlar ve trombositopeniler sıkça görülür ve sonuçta hemostatik sistemde bozukluklar oluşur (2). Karaciğer
hastalıklarında endotel hücrelerinin hafifçe ancak sürekli uyarılması, von
Willebrand faktör gibi bazı hemostatik proteinlerin salınımını artırarak
onların plazma düzeylerini yükseltebilir (3). Karaciğer hastalıklarının en
sık görülen komplikasyonu olan portal hipertansiyon, endotelel fonksiyon
bozukluğuna bağlı hemodinamik değişikliklere ve splenomegaliye ikincil
trombositopenilere neden olarak koagulasyon sistemini etkiler (4).
Karaciğer hastalıklarında yalnız kanama değil, bazı olgularda venöz trombozlar da görülebilir (Tablo 1). Bu hastalardaki patoloji, prokoagülan ve
antifibrinolitik faktörlerin azalması ile birlikte, antikoagulan ve fibrinolitik
proteinlerin de azalması sonucu ortaya çıkan bir hemostatik denge bozukluğudur (5).
Karaciğer hastalarında hemostazın rutin laboratuvar testlerinden protrombin zamanı (PZ), aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTZ) ve
trombosit sayısı sıklıkla anormaldir. Bu hastalarda kanamaya sıkça eğilim
vardır. Kanamalı veya girişimsel tetkik gereksinimi olan karaciğer hastalarında, bu parametrelerin yakından izlemi ve gerekirse transfüzyonlarla bu
bozuklukların düzeltilmesi gerekebilir.
Karaci¤er Bozuklu¤u Olan Hastalarda Hemostatik De¤iiklikler
Koagulasyon faktörlerlerinin yap›m›nda azalma:
Karaciğer tüm koagülasyon faktörlerinin sentezlendiği en önemli organdır.
Kronik karaciğer hastalıklarında (KKH) koagülasyon faktörleri ve inhibitörlerinin hemen hepsi azalır. Akut karaciğer yetersizliklerinde (AKY), yarılanma ömrü kısa olan FV ve FVII en erken azalırken, bunları FII ve FX izler.
FIX ve FXI düzeyleri ise,AKY’de normal KKH’da ise düşüktür (6). AKY’li hastalarda subklinik K vitamini eksikliği hastaların üçte birinde saptanırken,
FVIII düzeyi genelde birkaç kez yüksektir ancak normal de olabilir. Fibrinojen düzeyi AKY’de ve dekompanse KKH’da düşükken, kompanse KKH ve
kolestatik karaciğer hastalıklarında normaldir. Akut ve KKH’larında artmış
sialik asit rezidülerine ikincil, disfibrinojenemi görülebilir ve bu da fibrin
polimerazasyonunda bozukluğa neden olur. Doğal antikoagulanlardan
antitrombin (AT), protein C (PC), protein S (PS)’nin de sentez yeri karaciğer
olup hem AKY’de hem de KKH’da plazma düzeyleri azalır.
Trombositopeni ve/veya trombopatiler:
Karaciğer hastalıklarında megakaryopoezin ve trombosit yaşam sürelerinin azalması, dalakta sekestrasyon ve artmış trombosit tüketimi nedeni
125
HematoLog
126
2012: 2● 2
Tablo 1 ■ Karaciğer Hastalığı Olan Hastalarda Hemostatik Parametrelerdeki
Değişiklikler
Kanamaya e¤ilim yaratan de¤iiklikler
Tromboza e¤ilim yaratan
de¤iiklikler
Trombositopeni
vWF’ de artış
Nitrik oksit ve prostasiklinde artış
AT, PC, PS’ de yükselme
Trombosit fonksiyonlarında bozulma
Hematokrit düşüklüğü
FII, FV, FVII, FIX, FX ve FXI’ de azalma
FVIII’ de artış
Plazminojende azalma
K vitamini eksikliği
Disfibrinojenemi
Plazmin inhibitörleri, FXIII, ve TAFI’de azalma
tPA da yükselme
TAFI, trombinin edimsellediği fibrinoliz inhibitörü; tPA, doku plazminojen aktivatörü; vWF, von Willebrand
faktör; doku PC, protein C; PS, protein S; AT, antitrombin; TFPI, doku faktörü yolu inhibitorü.
ile trombositopeni’ler görülebilir. Edinsel trombosit fonksiyon bozuklukları (trombositopatiler), anormal yüksek dansiteli lipoprotein, azalmış
hemotokrit ve trombosit aktivasyonundaki bozukluklar nedeni ile görülür.
Kolestatik karaciğer hastalıklarında sirozun varlığına ikincil olarak trombositopeniler saptanırken, kolestatik olmayan karaciğer hastalıklarında ise
aksine, trombosit fonksiyonları korunur ve bazen de artmış olabilir (7).
Siroz ve splenomegalisi olan hastalardaki trombositopeni, ekstrahepatik
portal hipertansiyonu olanlara karşın daha sorunludur.
Karaciğer hastalıklarında, karaciğerden sentezlenen trombopoetin’in azalması ile kemik iliğindeki megakaryositler tarafından üretilen trombositlerde azalma olur. Karaciğer hasarına neden olan hepatit C (HCV) enfeksiyonu, alkol veya buna bağlı oluşan folik asit eksikliği de kemik iliğinden
trombosit üretimini baskılayabilir. Hepatit B (HBV), HCV enfeksiyonları ve
primer bilier sirozlu hastalarda gelişen KKH’da immun trombositopeni de
görülebilir. HCV ve HBV tedavileri sürecinde de sitopeniler oluşabilir (8).
vWF’de artış trombosit adezyonunu artırarak trombositopeniye ve trombosit fonksiyon bozukluğuna neden olur ve primer hemostazı etkiler.
Fibrinoliz:
Doku plazminojen aktivatörü (tPA) dışındaki tüm profibrinolitik ve antifibrinolitik proteinler karaciğerde üretilir. KKH’larında tPA, karaciğerde
yıkımının azalması nedeniyle düzeyinde artış olur. Hem karaciğerden hem
de endotel hücrelerinden üretilen plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI1)’in düzeyi ise normal veya azalmış olarak bulunur. AKY’de ise, PAI-1
düzeyi bir akut faz reaktanı olarak artmış bulunur ve hipofibrinojenemi
oluşturabilir. Kolastatik karaciğer hastalıklarında da PAI-1 düzeyi diğer
nedenlere karşın daha yüksek saptanır. Asit sıvısı yüksek fibrinolitik akti-
Karac‹∕er Hastalıklarında Koagülasyon Bozuklukları
vite içerir. Yüksek fibrinolitik aktivite torasik kanal yolu ile genel dolaşıma
katılarak sistemik fibrinolizi başlatabilir. Bu hastalarda, fibrinolize ikincil
fibrinojen yıkım ürünleri, d-dimer ve trombin-antitrombin kompleksinde
yükselme olur, ve öglobulin pıhtı erime zamanı kısalır. Bu testler AKY ve
KKH’lı kişilerde de bozuk olarak bulunur (9). Ancak bu hastalarda, artmış
fibrinolitik aktiviteye ikincil klinik bulgular olmayabilir. Bu durum, antifibrinolitik sistemde ki proteinlerin azalması ile birlikte profibrinolitik sistemdeki proteinlerin de azalması ile açıklanmaktadır. Ancak bu hastalardaki
hiperfibrinoliz kliniği; sepsis, kanama veya perioperatif durumlarda daha
belirgin olmaktadır (10).
Yaygın damar içi pıhtılaşma (YDP) ile KKH’nın klinik özellikleri birbirlerine benzerlik gösterir. Ancak KKH’lı hastaların üçte birinde görülen YDP,
düşük dereceli olarak nitelendirilmekte ve bu durum literatürde “artm›
intravasküler koagulasyon ve fibrinoliz” olarak isimlendirilmektedir. Bu
tablo sıklıkla, ileri derecede dekompanse olmuş KKH’ da ve/veya sepsis,
şok ve kanser gibi ek risk faktörü olan karaciğer hastalarında görülmektedir (11).
Kanamay› art›ran di¤er faktörler:
K vitamini eksikli¤i: K vitamini eksikliği etkisini, K vitamini bağımlı FII,
FVII, FIX, FX, PC ve PS gibi proteinlerin γ-karboksilasyonunu bozarak ve
aktivitesini azaltarak gösterir. K vitamini eksikliğinin nedenleri arasında
kötü beslenme, karaciğer içi veya dışı kaynaklı kolestazlar, antibiyotiklerle
tedavi sonucu K2- vitamini üreten intestinal floranın kaybı sayılabilir (12).
Bakteriyel enfeksiyonlar: KKH’da enfeksiyon sık rastlanan komplikasyonlardan biridir. Sirozlu hastalarda endotoksemi, intestinal floranın
kontrolsüz çoğalması, barsak motilitesindeki değişikler ve barsak duvar
geçirgenliğindeki artış nedeniyle sıkça görülür. Bu hastalarda kanamaya
eğilim artar.
Renal yetersizlik: AKY’lı ve KKH’lı hastaların yaklaşık üçte ikisinde renal
yetersizlik görülebilir (13). Renal yetersizlikli hastalarda ise trombosit
fonksiyonlarının bozulması, endotel trombosit etkileşimindeki uyumsuzluk, endotel metabolizmasındaki bozukluklar ve anemi nedeni ile kanamaya eğilim artmıştır.
Karaci¤er Hastal›klar›nda Kanamaya E¤ilimin Klinik Bulgular›
İleri evre karaciğer hastalıklarında hemostatik sistemin bozulmasına ikincil
kanamalar beklenilen kadar da fazla olmayabilir. Özellikle sirozlu hastalarda ortaya çıkan varis kanamaları vasküler sistemin lokal bozuklukları ve
bölgesel vasküler basıncın yükselmesine bağlanırken, hemostatik sistemdeki dengesizliğin bu kanamalar üzerine olan etkisi tartışmalıdır (14,15).
Burun kanamaları, kolay morarma, purpura, dişeti kanamaları, menoraji
ve diğer girişimsel işlemlere ikincil olarak gelişen aşırı kanamalar hemostazdaki bozukluktan kaynaklanabilir. Bu hastalardaki protrombin zamanı
127
128
HematoLog
2012: 2● 2
veya International Normalized Ratio (INR)’daki yükseklikler her zaman
kanama komplikasyonlarının olabileceğini göstermez (16,17). Bu hastalara
gereksiz taze dondurulmuş plazma (TDP) verilimi, damar içi basıncını daha
da yükselterek kanama komplikasyonunu artırabilir.
Karaciğer hastalıklarına eşlik eden enfeksiyonlar ve böbrek yetersizliği
de kanama komplikasyonlarının ortaya çıkmasına katkıda bulunan klinik
tablolardır.
Karaci¤er Hastal›klar› ‹le ‹likili Koagülopatilerin Yönetimi
Karaciğer hastalığı ile ilişkili koagülopatisi olan ve kanaması olmayan hastalara koagülopatiyi düzeltmeye yönelik bir tedavi vermek gerekli değildir.
Kolestatik karaciğer ve AKY’liği olan hastalarda K vitamini eksikliği sıktır.
Bu tür hastalarda replasman tedavileri yapılmalıdır. Karaciğer bozukluğu
olan hastalarda varis kanaması, kanama olasılığı yüksek cerrahi ve girişimsel işlemler öncesi tedavi gereksinimi olabilir.
Uzamış protrombin zamanı (PZ) olan hastalarda karaciğer biyopsi öncesinde TDP vermenin faydaları ise tartışmalıdır. TDP verilen hastalarda PZ’da
düzelme saptanan hastaların oranı %15 olarak bulunmuştur (18). TDP
verilen hastalarda volüm yüklenmesi, portal hipertansiyonda alevlenme,
asit, kafaiçi basıncında artma, infeksiyonlar ve akut akciğer zedelenmesi
gibi bazı komplikasyon riskleri de vardır. Kanamalı ve YDP olan karaciğer hastalarında TDP faydalı olabilir. Bu hastalarda TDP verilimi sonrası
kanamalar devam ediyor ve hipofibrinojenemi saptanıyorsa kriyopresipitat
veya fibrinojen konsantreleri verilebilir. Trombositleri 10.000/ mm3 altında
olan hastalarda veya trombosit sayısı 50000/mm3 altında olan kanamalı hastalarda trombosit transfüzyonu yapılmalıdır (British Committee for
Standards in Haematology and Blood Transfusion Taskforce, 2003). Ancak
bu hastalarda trombosit transfüzyonlarından faydalanma oranı splenomegali, edimsel kanama veya ilave enfeksiyonlar nedeni ile düşük orandadır.
Karaciğer transplantasyonuna 1970’li yıllarda başlanmış olup, o yıllarda
hemen her transplantasyonda 20-40 ünite arası eritrosit süspansiyonları
verilirken, günümüzde karaciğer transplantasyonunda %50’nin üzerindeki
hastada transfüzyon gereksinimi yoktur (19,20). Karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda gereksiz eritrosit süspansiyonu veya trombosit
süspansiyonu verilimi greftin ve hastanın yaşam süresini kısaltan bağımsız
risk faktörü olarak saptanmıştır (21).
Hemostatik dengeleri bozulmuş ve kanaması olan hastalarda rFVIIa denenmiştir. Ancak bu ajan kanamaları azaltmadığı gibi kabul edilmiş endikasyonlar dışında kullanımı da tromboz olasılığını artırmıştır (22). Protrombin
kompleks konsantreleri (PCC)’nin düşük düzeylerde verilmesi, hemostatik
parametrelerin düzelmesinde TDP’ye oranla daha fazla ve hızlı bir düzelme
sağlamıştır. Ancak bu hastalarda da tromboembolik komplikasyon ve YDP
nedeni ile PCC uygulamasında son derece dikkatli olunmalıdır (23).
Karac‹∕er Hastalıklarında Koagülasyon Bozuklukları
Antifibrinolitik ilaçlardan traneksamik asit, ε-aminokaproik asit ve aprotinin karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda kanamayı kontrol etmek
ve transfüzyon ihtiyacını azaltmak amacı ile başarı bir şekilde kullanılmıştır (24). Desmopresin varis kanamalı ve karaciğer transplantı yapılan
hastalarda kullanılmasına karşın fazla etkili bulunmamıştır (25).
Trombopoetin agonisti eltrombopag, HCV’ne bağlı gelişen sirozlularda
trombositopenileri düzelterek antiviral tedavilerin uygulanmasını kolaylaştırmıştır (26).
Karaci¤er Hastal›klar›nda Hiperkoagulabilite
Budd Chiari Sendromu (BCS) gibi trombotik durumlar karaciğer hastalıklarının sebebi olabilirken, karaciğer hastalıklarına sekonder trombotik bir
komplikasyon olarak ta görülebilir. Bu hastalıklarda prokoagulan faktörlerin azalmasının yanında antikoagulan proteinlerde azalır. Buna ek olarak
lokal endotelial fonksiyon bozuklukları ve koagülasyonun intravasküler
aktivasyonu tromboz oluşumuna katkıda bulunan önemli risk faktörleri
arasındadır (27). Karaciğer hastalıklarında artmış koagulabiliteye bağlı
olarak özellikle abdominal venleri tutan derin ven trombozu, pulmoner
emboli ve ektrakorporeal dolaşımın trombozu, parankimal bozulum ile
sirozun kliniğinin daha da kötüleşmesine neden olabilir.
İleri evre sirozlu hastalarda tromboz sıklıkla portal ve mezenterik venlerde
görülür. Bu hastalarda ek trombofilik nedenler ve özelliklede protrombin 20210A gen mutasyonu tromboz olasılığını artırır (28). Karaciğer
transplantasyonu yapılan hastalardaki hepatik arter trombozunda, cerrahi
nedenlerin dışında artmış koagülabilite de nedenlerden biridir. AKY’li ve
sirozlu hastalarda, intrahepatik trombozlar ve bunlara ikincil karaciğer
fibrozu gelişebilir. Bu hastalarda parankimal yıkılım hızlanır. Faktör V
Leiden’li hastalarda hepatit kliniği daha hızlı ilerlerken, hemofilili hastalarında HCV ilişkili karaciğer hastalığı, hemofili olmayanlara oranla daha
yavaş ilerler (29).
Karaci¤er Hastalar›nda Antikoagülasyon
BCS’lu tüm hastalarda erken dönemde antikoagulasyon önerilmektedir.
Akut portal ven trombozunda en az 3 ay antikoaagulasyon uygulanmalıdır.
Bu hastalarda kanama riski tromboz kadar yüksek olsa bile altta yatan
protrombotik durumların varlığında verilecek antikoagülasyon trombozların tekrarını büyük oranda azaltacaktır. Trombozun tekrarlama riski
yüksek ise, uzun süreli antikoagulasyon düşünülmelidir (30,31). KKH’da
gelişen portosplenik ve mezenterik ven trombozlarında varis kanama riski
nedeniyle antikogulan kullanımı sınırlıdır (31). Bu hastalarda protrombotik
durumların varlığında veya mezenterik bölge trombozlarına bağlı barsak
iskemisi veya infarktı oluştuğunda antikoagulan tedavi kullanılabilir. Bu
hastaların varis kanamalarını azaltmak için gerekli endoskopik tedaviler
veya beta blokerler önerilir.
129
HematoLog
130
2012: 2● 2
Sonuç
Karaciğer hastalıklarında koagülasyon sistemindeki bozuklukların klinik
önemi ve uygun tedavi yaklaşımları konusunda daha fazla bilgiye ihtiyaç
vardır. Kanama riski yüksek hastaların daha iyi değerlendirilebilmeleri amacı ile evrensel koagülasyon testleri yanında, tromboelastografi ve
trombin oluşumunu ölçen daha yeni testlerin araştırılmasına gereksinim
vardır. Yüksek riskli hastalara uygun kan ürünleri ve ilaç tedavilerinin verilmesi için randomize çalışmalar yapılmalıdır. Eltrombopag gibi trombosit
üretimini artıran ilaçların karaciğer hastalıklarında kanama komplikasyonlarının veya oluşan kanamaların önlenmesindeki rolü açığa çıkarılmalıdır.
Kaynaklar
1. Lisman T, Leebeek FWG, de Groot PG. Haemostatic abnormalities in patients with
liver disease. J Hepatol. 2002;37:280-287.
2. Bakker CM, Knot EA, Stibbe J, Wilson JH. Disseminated intravascular coagulation
in liver cirrhosis. J Hepatol. 1992;15:330-335.
3. Aster RH. Pooling of platelets in the spleen: role in the pathogenesis of
“hypersplenic” thrombocytopenia. J Clin Invest. 1966;45:645-657.
4. Leebeek FWG, Kluft C, Knot EAR, de Maat MPM, Wilson JHP. A shift in balance
between profibrinolytic and antifibrinolytic factors causes enhanced fibrinolysis
in cirrhosis. Gastroenterology. 1991;101:1382-1390.
5. Mannucci, P.M. Abnormal hemostasis tests and bleeding in chronic liver disease:
are they related? No. J Thromb Haemost. 2006;4:721–723.
6. Kerr R, Newsome P, Germian L, Thomson E, Dawson P, Stirling D. Effects of acute
liver injury on blood coagulation. J Thromb Haemost. 2003;1: 754–759.
7. Pihusch R, Rank A, Gohring P, Pihusch M, Hiller M, Beuers U. Platelet function
rather than plasmacytic coagulation explains hypercoagulable state in cholestatic
liver disease. J Hepatol. 2002;37:548–555.
8. Afdhal N, McHutchison J, Brown R, Jacobson I, Manns M, Poordad F, et
al.Thrombocytopenia associated with chronic liver disease. J Hepatol.
2008;48:1000–1007.
9. Violi F, Basili S, Ferro D, Quintarelli C, Alessandri C, Cordova C et al. Association
between high values of D-dimer and Tissue-plasminogen activator activity and
first gastrointestinal bleeding event in cirrhotic patients. Thromb Haemost.
1996;76:177–183.
10.Senzolo M, Burra P, Cholongitas E, Burroughs AK. New insights into the
coagulopathy of liver disease and liver transplantation. World J Gastroenterol.
2006;12:7725–7736.
11.Joist JH.. AICF and DIC in liver cirrhosis: expressions of a hypercoagulable state.
[comment]. Am J Gastroenterol. 1999;94:2801–2803.
12.Amitrano L, Guardascione MA, Brancaccio V, Balzano A, Amitrano L, Guardascione
MA, et al. Coagulation disorders in liver disease. Semin Liver Dis. 2002;22:83–96.
13.Ring-Larsen H, Palazzo U. Renal failure in fulminant hepatic failure and
terminal cirrhosis: a comparison between incidence, types and prognosis.
Gut.1981;22;585–591.
Karac‹∕er Hastalıklarında Koagülasyon Bozuklukları
14.Sharara AI, Rockey DC. Gastroesophageal variceal hemorrhage. N Engl J Med.
2001;345:669-681.
15.Boks AL, Brommer EJ, Schalm SW, Van Vliet HH. Hemostasis and fibrinolysis in
severe liver failure and their relation to hemorrhage. Hepatology.1986;6:79-86.
16.Ewe K. Bleeding after liver biopsy does not correlate with indices of peripheral
coagulation. Dig Dis Sci. 1981;26:388-393.
17.Tripodi A, Caldwell SH, Hoffman M, Trotter JF, Sanyal AJ. Review article: the
prothrombin time test as a measure of bleeding risk and prognosis in liver
disease. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26:141-148.
18.Youssef WI, Salazar F, Dasarathy S, Beddow T, Mullen KD. Role of fresh frozen
plasma infusion in correction of coagulopathy of chronic liver disease: a dual
phase study. Am J Gastroenterol. 2003;98:1391–1394.
19.Porte RJ, Knot EAR, Bontempo FA. Hemostasis in liver transplantation.
Gastroenterology. 1989;97:488-501.
20.Massicotte L, Beaulieu D, Roy JD, et al. MELD score and blood product requirements
during liver transplantation: no link. Transplantation. 2009;87:1689-1694.
21.de Boer MT, Christensen MC, Asmussen M, et al. The impact of intraoperative
transfusion of platelets and red blood cells on survival after liver transplantation.
Anesth Analg. 2008;106:32-44.
22.Hsia CC., Chin-Yee IH, McAlister VC. Use of recombinant activated Factor VII in
patients without haemophilia: a meta-analysis of randomised controlled trials.
Ann Surg. 2008,248, 61–68.
23.Kohler M. Thrombogenicity of prothrombin complex concentrates. Thromb
Research. 1999;95(Suppl. 1):S13–S17.
24.Dalmau A, Sabate A, Koo M, Bartolome C, Rafecas A, Figueras J et al.
The prophylactic use of tranexamic acid and aprotinin in orthotopic liver
transplantation: a comparative study. Liver Transpl. 2004;10:279–284.
25.Pivalizza EG, Warters RD, Gebhard R. Desmopressin before liver transplantation.
Canadian J Anaesth. 2003;50:748–749.
26.McHutchinson JG, Dusheiko G, Shiffman ML, Rodrigues-Torres M, Sigal S,
Bourliere M, et al. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis
associated with hepatitis C. N Engl J Med.2007;357:2227–2236.
27.Northup PG, Sundaram V, Fallon MB, Reddy KR, Balogun RA., Sanyal AJ, et
al. Hypercoagulation and thrombophilia in liver disease. J Thromb Haemost.
2008;6:2–9.
28.Amitrano L, Guardascione MA, Brancaccio V, et al. Risk factors and clinical
presentation of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. J Hepatol.
2004;40:736-741.
29.Assy N, Pettigrew N, Lee SS, Chaudhary RK, Johnston J, Minuk GY. Are chronic
hepatitis C viral infections more benign in patients with hemophilia? Am J
Gastroenterol. 2007;102:1672-1676.
30.DeLeve LD, Valla DC, Garcia-Tsao G, American Association for the Study Liver
Diseases. Vascular disorders of the liver. Hepatology.2009;49:1729–1764.
31.de Franchis R. Evolving Consensus in Portal Hypertension Report of the Baveno
IV Consensus Workshop on ethodology of diagnosis and therapy in portal
hypertension. J Hepatol. 2005;43:167–176.
131
Download

hematolog - Türk Hematoloji Derneği