GENETİK DANIŞMA
Doç. Dr. Zerrin Yılmaz Çelik
Bir hastalığın kalıtsal olduğu anlaşıldığında ya da
şüphe edildiğinde, hastanın ailesi ve gelecekte aileye
katılacak fertler için bu hastalığın tekrarlama riski
gündeme gelir.
Kalıtsal hastalıkların, aile bireyleri için riskini ve bu
riskleri değiştirecek imkanları bildirmek genetik
danışmanın ana konularından biridir.
Riski değerlendirebilmek için genetik hastalığın
tanısının konulmuş olması ve hastalık hakkında
yeterli bilginin toplanması ön koşuldur.
Genetik bozukluk veya doğumsal anomalilere sahip
bir aile üyesinin varlığında veya böyle bir bireye
sahip olma riski olduğunda
•
aileye
hastalığın
mevcut
ve
ortaya
çıkabilecek sonuçları hakkında bilgi vermek
•
aileyi olacaklara hazırlamak
•
destek olmak genetik danışmanın amacıdır.
Genetik danışma hastalığa yaklaşımın her
aşamasında
klinik takibin önemli
bir parçası
olmakla birlikte özel eğitim de gerektirmektedir.
Genetik danışma tıbbi genetik hizmetlerinin içinde yer
alır.
Diğer uzmanlık dallarından farklı olarak tıbbi genetikte
hastanın değerlendirilmesi; hasta ile ilgilenmenin yanı
sıra uzun bir hazırlanmaya ve hastanın takibine
gereksinim olması nedeniyle zaman alan bir
uygulamadır.
Genetik danışma, hastaya yaklaşımda genellikle ilk
basamaktır.
Danışma veren kişi tıbbi bilgisi yanında iyi iletişim kurma
becerisine de sahip olmalıdır.
Genetik danışmanlık gerektiren durumlar
•
Kalıtsal bir hastalık için şüphe duyulması veya varlığının
bilinmesi
•
Doğum defektleri, multiple konjenital anomali
•
Mental retardasyon
•
İleri anne yaşı ve diğer nedenlerden dolayı doğum öncesi
/imlantasyon öncesi genetik tanı gereken durumlar
•
Tekrarlayan gebelik kayıpları
•
Fertilite/ cinsel gelişim problemleri
•
Akrabalık
•
Genetik test yapılması/ genetik test sonucu anormallik+/-
GENETİK HASTALIKLAR
Kromozom hastalıkları
Tek gen hastalıkları
Multifaktöryel hastalıklar (poligenik)
Atipik Kalıtım gösteren hastalıklar
Sporadik veya ailesel kanserler
KROMOZOMAL HASTALIKLAR
SAYISAL BOZUKLUKLAR
YAPISAL BOZUKLUKLAR
SİTOGENETİK ve MOLEKÜLER SİTOGENETİK TANI
YÖNTEMLERİ
Sayısal kromozom anormallikleri
Anöploidiler en sık rastlanan anormalliktir.
13, 18, 21, cinsiyet kromozomu trizomileri
X kromozomu monozomisi yaşamla bağdaşan anöploidilerdir.
Bunlar dışındaki sayısal anormallikler gebeliğin erken
dönemlerinde kaybedilir.
İleri anne yaşı %95, baba yaşı %5 trizomik olgularda önem taşır.
Cinsiyet kromozomu anöploidilerinde paternal mayotik hatalar
önemlidir.
Spontan abortus olgularında
kromozom anormallikleri
Trizomi13
Trizomi 16
Trizomi 18
Trizomi 21
Diğer kromozom trizomileri
Monozomi-X
Triploidi
Tetraploidi
Diğer
%2
%15
%3
%5
%25
%20
%15
%5
%10
Sayısal kromozom bozukluklarının tekrarlama riski
diğer kromozom bozukluklarına göre düşük
olmakla birlikte toplum riskinin üzerindedir.
Ailede bir çocukta saptanırsa takip eden gebelikte
prenatal genetik tanı önerilmelidir.
Down sendromu gibi tipik sendrom bulguları klinik
olarak tanınsa bile mutlaka sitogenetik tanı
önerilmelidir.
Gebelik takibinde ileri anne yaşının sayısal
kromozom bozuklukları açısından risk oluşturduğu
unutulmamalıdır.
Yapısal kromozom hastalıkları
Dengeli ve dengesiz olarak iki başlık altında toplanır.
Dengeli yapısal kromozom bozuklukları, taşıyıcılar
açısından risk oluşturmaz! Fenotip normaldir.
(resiprokal translokasyon, insersiyon, robertson tipi
translokasyon, inversiyon)
Resiprokal translokasyonlar en sık bulgudur.
Taşıyıcılarda dengesiz gamet oluşumu nedeniyle
anomalili bebek doğumu, spontan abortus veya
infertilite riski bulunur.
Komşu 2
Komşu 1
alternate
45,t(14;21)(q10;q10)
Tekrarlayan gebelik kayıpları
• İlk ve ikinci trimester gebelik kayıpları 3 veya daha fazla
ise eşlerden sitogenetik analiz istenmelidir
• Eşlerden birinde dengeli translokasyon olasılığı %3-5
dir.
• Eşlerden birinde dengeli translokasyon saptanırsa
bu ailenin yeni gebeliğinde prenatal tanı yapılmalıdır.
• İnfertilite sorunu olan böyle bireylere preimplantasyon
genetik tanı seçeneği sunulmalıdır.
Anomali tipi
Taşıyıcı
Amniyosentezle
anomali riski
rob(13;14)
Her iki eş
%1
rob(14;21)
Baba
%1
rob(14;21)
Anne
%15
rob(21;22)
Baba
%5
rob(21;22)
Anne
%10
rob(21;21)
Her iki eş
%100
Resiprokal
translokasyon
Her iki eş
%12
İnversiyon
Her iki eş
%50
Dengesiz yapısal bozukluklar
Mental retardasyon ve multiple konjenital
anomaliler dengesiz yapısal kromozom
bozukluklarına eşlik eder.
Delesyon en sık bulgudur, duplikasyon ve
marker kromozom bunu takip eder.
Bireyde dengesiz yapısal anomali varlığı
anne babasında kromozom incelemesi
yapılmasını gerektirir.
Turner S. da X kromozomunda delesyon
izokromozom ve ring oluşumu görülebilir.
Kromozom bozukluklarının
sonuçları
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Mental retardasyon
Multiple konjenital anomali
Kromozomal sendromlar
Cinsel gelişim kusurları
Spontan abortus
Tekrarlayan gebelik kaybı
İntrauterin ex
Neonatal ölüm
Ölü doğum
Cinsiyet kromozomlarında bozukluk?
Fertilite problemleri
•
•
•
•
•
Gecikmiş puberte
Adet görememe
Erken menopoz
Cinsiyet farklanmasında bozukluk
Çocuk sahibi olamama
Sitogenetik tanı yöntemleri
• Genetik hastalık riski durumunda tanı ve danışmanlık
için önem taşır.
• Kromozom hastalıklarının tanısını koyar.
• Trizomilerde, regüler veya translokasyon tipi
bozukluğun ayırıcı tanısını koyar. Hastalığa neden
olan kromozom bozukluğunun sayısal ya da yapısal
olduğunun bilinmesi sonraki gebelikte var olan riski
belirlemede gereklidir.
• Olguda mozaikliğin var olup olmaması klinik seyir
açısından önem taşır.
• Sendromik bireylerde tesadüfen saptanan yapısal
kromozom bozuklukları klinik bulguya neden olan gen
bölgesini gösterebilir.
TEK GEN BOZUKLUKLARI
Hastalığa tek bir gen içindeki mutasyon neden olur.
*Kalıtım genin üzerinde bulunduğu kromozoma ve etkinliğine
bağlı olarak adlandırılır:
Otozomal
a. Dominant
b. Resesif
X’e bağlı
a. Dominant
b. Resesif
*Nükleer kromozomlar kadar mitekondriyel
kromozomlar üzerindeki genlerde de mutasyon
olabilmektedir.
Mitokondriyel hastalıklar genellikle sinir ve
kaslarda enerji üretimini etkiler ve hücresel
yaşlanmada rol oynar.
Tek gen hastalıkları yenidoğan ve erken
çocukluk dönemlerinde belirgindir.
Otozomal dominant hastalıklar
Hasta bireylerin çocuklarına %50 olasılıkla hastalık aktarılır
Birey yeni mutant ise kardeşleri açısından risk yoktur.
Genetik danışma açısından sorunlu durumlar
Penetrans eksikliği
Ekspressivite değişkenliği
Gonadal mozaisizm
Pedigri analizi ve aile incelemesi detaylı yapılmalıdır.
Hastalığın penetransı ve klinik bulguları iyi bilinmelidir.
1
3
2 Aa
Aa
Aa
Aa
Aa
Aa
Aa
Aa
Aa
Otozomal resesif hastalıklar
En sık rastlanan otazomal gen hastalıklarıdır.
Genellikle hasta çocuğu olan aileler başvurur.
Bu bireyler hastalık için zorunlu taşıyıcıdır ve doğacak çocuklar
açısından hastalık riski ¼ dür.
Akraba evlilikleri bu grup hastalıklar açısından riski arttırmaktadır
ancak, her bireyin birkaç tane nadir, zararlı resesif mutant gen
Taşıdığı unutulmamalıdır.
Taşıyıcılar belirlenmelidir.
Allelik heterojenite varlığında birleşik heterozigotluk sonucu
hastalık gelişebilir.
X’e bağlı resesif hastalıklar
• Hemen daima erkeklerde görülür. Ancak babadan
oğluna geçmez.
• Kadınlar fenotipik normal taşıyıcıdır.
• X inaktivasyonu sonucu hastalık genini taşıyan X aktif
kalırsa kadınlarda da hastalık bulguları görülebilir.
• Taşıyıcıların belirlenmesi genetik riskler açısından
önemlidir.
• Hasta bireyin anne ve babası sağlıklı ise (de novo
mutasyon) sonraki gebelikte hastalık riski yoktur.
X’ e bağlı Dominanat kalıtım
Kalıtım tipi pedigride otozomal dominanat hastalıklar gibidir.
Tek fark hastalığın babadan oğuluna geçmemesidir.
Bu tip hastalıklar genellikle erkekler için öldürücüdür.
Hastalık dişi bireylerde tanımlanır.
Mitokondriyel kalıtım
Hastalık anneden aktarılır, hasta babanın çocuklarında
risk yoktur.
Nükleer genlerdeki mutasyonlara bağlı olarak da
mitokondri fonksiyonları bozulabilir, bu durumda kalıtım
maternal değildir.
Klinik heterojenite heteroplazmi ile açıklanabilir.
Moleküler genetik tanı yöntemleri
Gen bozukluğu bilinen mendeliyan hastalık açısından riskli
durumlarda postnatal ve prenatal tanı imkanı sağlar.
(PCR-RFLP analizleri)
Mutasyonu belirlenememiş olgularda işaretleyiciler kullanarak
bağlantı analizi ile informatif aile bireyi varlığında hastalığın
tanısı koyulabilir ( PCR – aile çalışması- haplotipleme).
STR markerları ile parental analize olanak sağlayarak sitogenetik
anormallik görülmeyen uniparental dizominin tanısını koyar.
Tanı ve ayırıcı tanı yapılmasını sağlayarak genetik danışmanın
içeriğini belirler.
Alfa2 globin ekzon dizi analizi
SRY
Multifaktöryel (poligenik) hastalıklar
Bu hastalıklar minör genler tarafından oluşturulur.
Çevre etkisi hastalığın ortaya çıkmasında önem taşır.
Yetişkinlerde görülen hipertansiyon, diyabet,şizofreni kadar
çocuklarda görülen yarık damak, yarık dudak, NTD ve
konjenital kalp hastalığı gibi değişikliklere neden olur.
Kronik hastalıklara yol açtıkları için yetişkinlerde daha yaygın
görülmekle birlikte çocuk mortalitesinin %25-35’ inden
sorumludurlar.
Bu hastalıkların bir ailede bulunması , o aile bireyleri
açısından riskin, toplumun genel riskinden 20-40 kat fazla
olmasına yol açar.
Ailede tekrarlama riskini arttıran
durumlar
•İki hasta çocuktan sonra
•Toplumda seyrek bir hastalıksa
•Hastalık propozitusda ağır seyrediyorsa
•Propozitus o hastalık için az görülen cinsiyette ise
•Propozitusun yakın akrabalarından biri hasta ise
(ailede 1’den fazla kişi hasta ise)
Akraba evliliklerinde genetik
danışma
Bu çiftler için
1. Anomalili bebek sahibi olma riski toplum riskinin
iki katıdır %4.5-5
2. Resesif hastalık taşıyıcılığı açısından hasta bebek
sahibi olma olasılıkları rasgele evliliklerden yüksektir
3. Taşıyıcı sıklığını arttırırlar
Çocuk sahibi olduklarında diğer gebelik 3-4 yıl sonra
düşünülmeli (geç bulgu veren hastalıklar açısından)
Hastalık açısından risklerin değişmesine neden olarak
genetik danışmada problem oluşturan durumlar vardır
Probandın tanısının olmaması
Yanlış veya eksik tanı
Genetik heterojenite
Penetrans eksikliği
Ekspressivite çesitliliği
Gonadal mozaisim
Dengesiz mutasyonlar
Genetik danışmada vakaya yaklaşım
Bilgi toplama aile hikayesi, pedigri analizi
tıbbi hikaye
yapılan test sonuçlarının değerlendirilmesi
Fizik muayene ve gerekli testlerin yapılması
Bilgilendirme
hastalığı nedenleri ve klinik seyri
tekrar riskleri
ileri tetkik veya ileride uygulanabilecek testler
karar verme
gerekli konsultasyonların yapılması
Takip
aile ile iletişimin devamlı olması hastalığın takibi
ve olası risk değişimlerinin gerekirse tekrar konuşulması
açısından önem taşır.
Geç bulgu veren hastalıklar veya tanımlanamayan
durumlarda klinik takip önemlidir.
Danışmanlık
Genetik danışma oturumları sırasında aileye söz konusu
genetik hastalık hakkında uygun ve yeterli bilgi aktarılmalıdır.
Ailelerin genellikle bilmek istedikleri hastalığın tekrarlama riskidir.
Aileye tüm olasılıklar ve bu olasılıklara ilişkin tüm seçenekler
anlatılmalıdır.
Tekrarlama risklerini önlemek için seçeneklerin ne olduğu
anlatılmalı.
Karar
Aile bilgilendirildikten sonra çocuk yapıp yapmama, gebeliğin
terminasyonu veya tanı testi yaptırıp yaptırmama gibi
konularda karar vermelidir.
Gerekirse aileye bu karar için süre verilmelidir.
Genetik danışman karar verme konusunda yönlendirme
yapmamalıdır.
Genetik hastalıklar için tanı yöntemler
Hastalık tipi
incelenen materyal
tanısal testler
Kromozom hastalıkları
Kromozom
*Pedigri analizi
Sitogenetik ve
moleküler sitogenetik
inceleme
Tek gen hastalıkları
DNA
Moleküler genetik
yöntemler
Multifaktöryel hastalıklar DNA
Kromozom
Sitogenetik ve
moleküler genetik
yöntemler
Mitokondriyal kalıtım
hastalıkları
Moleküler yöntemler
Mitokondriyal DNA
*Tüm hastalıklar için ilk uygulanan işlemdir
Genetik danışmanın aşamaları
• Olası risk tanımlanır. Neden test yapılıyor, İleri anne
yaşı
• Kullanılacak yöntem anlatılır. Prenatal genetik tanı
yöntemleri
• İşlemin yapılabilmesi için bilgilendirilmiş onam formu
doldurulmalıdır (Bu form endikasyonlar, işlemin
uygulama ve sonuçları hakkında bilgi içermelidir.)
Sitogenetik tanı için bilgilendirilmiş onam formu
• Sonuçlar çıkınca ikinci oturumda sonucun ne olduğu
anlatılır ve neler yapılacağı planlanır. Down S. , normal
karyotip veya polimorfik kromozom saptanabilir
Multiple konjenital anomali
Metabolik hastalık ?
Mental Motor Retardasyon
Sitogenetik inceleme
*Periferik kandan kromozom eldesi
*GTG bantlama (550band düzeyi)
*Analiz
46,XY,7q+(?)
Aile ile konuşarak randevu verildi
1. Oturum
Pedigri çıkarıldı
Karyotipte saptanan bulgu hakkında bilgi verildi
Anne- Baba karyotipinin yapılması önerildi
2. Oturum
Aileye saptanan bulgular ve bunun riski anlattıldı
Çocuktaki durum tekrar açıklandı
Ailenin sağlıklı ilk çocuklarına ve Babanın anne ve
babasına karyotipleme yapılması önerildi
Parsiyel trizomi 9p (Rethoré sendromu)
Psikomotor retardasyon
Mikrosefali
Konjenital kalp defekti
Hipertelorizm
Böbrek anomalileri
Downslanting palpebral fissür
Kalça ve diz eklemi çıkıkları
Geniş burun
Kranial stur anomalileri
Kısa üst dudak
Aşağı doğru kavisli ağız köşeleri
Hafif iri malforme kulak
Kifoskolyoz
Küçük el ve ayaklar
Karakteristik dermatoglifik özellikler
Klinodaktili, Simian Çizgisi
Kriptoorşitizm
Monozomi 7q36
Holoprosensefali
Siklopi
Ciddi santral sinir sistemi malformasyonları
Genetik danışma ne işe yarar?
• Ailenin karşılaştığı riski anlaması.
• Bu konuda yapılacak tıbbi girişimler konusunda
bilgilenerek karar vermesi.
• Var olan genetik bozukluğu anlaması ve buna
yönelik sorularına cevap alması.
• Gebe kalma, gebeliğini devam ettirip ettirmeme,
evlat edinme kararını verebilmesi.
• Sonraki gebelikler için plan yapması.
• Endişelerinin giderilmesini sağlar.
Genetik danışmada bazı yanlış inanışlar düzeltilmelidir:
-Doğumda bulunan bütün hastalıklar ve malformasyonların etyolojisinin
genetik temele dayalı olduğu düşüncesi.
-Kromozomal hastalıkların devamlı şekilde kalıtsal olduğu.
-Tüm genetik hastalıkların kromozom analizi ile ortaya çıktığı.
-Hasta kişinin benzer durumda bir kardeşi yoksa bu hastalığın genetik
olduğu konusunda tereddütlerin olması.
-Otozomal dominant hastalıklarda hastalığın yalnızca bayanlarda olduğu.
-Otozomal resesif bir hastalık açısından tasıyıcı olan anne babadan hasta
çocuk doğma riski %25 ise, hasta bir çocuktan sonra bu riskin sonraki
doğacak üç çocuk için ortadan kalktığı düşüncesi.
-Genetik tetkikler sonrasında mutlaka sonuç alınacağı.
Download

a1a642338bf6b3bbd53ae75b222d9d07.