PSİKİYATRİ VE EP İDEMİYOLOJİ
| DO S YA

Genetik Epidemiyoloji
Dr. Tuğçe Toker Uğurlu, Dr. Hasan Herken
Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı, Denizli
E
pidemiyoloji, sağlık/hastalık süreçlerinin insan topluluklarındaki zamana ve yere göre dağılımını (tanımlayıcı epidemiyoloji), nedenlerini ve belirleyicilerini
(analitik epidemiyoloji) ve bunların tanı, sağaltım ve önlenmesi için (deneysel epidemiyoloji) uygun araştırma yöntemlerini inceleyen bir bilim dalıdır (1). Genetik bilimi ise canlı
organizmadaki kalıtımın bilimidir ve biyokimyasal genetik,
gelişimsel genetik, moleküler genetik, sitogenetik ve populasyon genetiği olmak üzere 5 alt kategoride incelenmektedir.
Populasyon genetiği kantitatif ve genetik epidemiyoloji alt
dallarını kapsar (2). Popülasyon genetiği, soylarda ve toplumlardaki genetik geçişin tüm matematiksel özelliklerini kapsamaktadır (3). Genetik epidemiyoloji popülasyon genetiğinin
hızla gelişme gösteren bir dalıdır (3, 4, 5). Bu yazıda genetik
epidemiyoloji kavramı ve amaçları üzerinde durulacaktır.
Hastalıklar ile genetik yapı arasındaki (olası) ilişkilerin tanımlanması, risk altındaki grupların belirlenmesi, etkili müdahalelerin planlanması ve hastalıkların oluşumunda (varsa) genetik
yapı-çevre etkileşim boyutunun tayini konusunda kullanılan
yöntem bilimi genetik epidemiyolojidir (6).
Genetik epidemiyoloji kavramı, 20. yüzyılın ilk yarısında,
Newton E. Morton tarafından, “akrabalar arasında, hastalıkların etyolojisi, yaygınlığı, dağılımı ve kontrolünü inceleyen
ayrıca toplumlarda hastalıkların genetik nedenlerini araştıran
bilim” olarak tanımlanmıştır (3, 6).
Genetik epidemiyoloji araştırmalarında ana amaç, değişik
toplumlarda hastalık riskini ve genotip-fenotip (hastalık) ilişkisini saptamaktır (6). Bozukluğun sıklığının saptandıktan
sonra asıl amaca dönük;
a) Yatkınlığı olan hastaları belirlemek, belirtiler çıkar çıkmaz, çıkmadan önce veya intrauterin dönemde müdahale etmek,
b) Genetik-çevre ilişkisinin ortaya konarak, genetik risk
faktörlerinin ortadan kaldırılmaya çalışılması, çevresel
koşulların düzenlenmesi,
c) Hastalıkların kesin etyolojilerinin belirlenmesi,
d) Daha spesifik tanı ve tedavi seçeneklerinin geliştirilmesi,
hastalara daha rasyonel yaklaşılması,
e) Hastalıklara spesifik kodlanmış proteinlerin tespit edilmesi,
normal ve patolojik durumların açıkça belirlenmesi, patolojik gen bölgelerinin düzeltilmesi hatta bazı hastalıkların ortadan kaldırılması amaçlanmaktadır (7).
Psikiyatrik hastalıklarda oluş nedenlerine, belirtilerine, biçimlerine, gidiş, sonlanış ve sağaltıma çok boyutlu, çok etkenli
(multifaktoryal) bir bakış zorunludur. Bu nedenle ruhsal bozukluklar “biyopsikososyal model” çerçevesinde değerlendirilmektedir. Biyopsikososyal modele göre organizma biyolojik, psikolojik ve sosyolojik düzeylerde dengededir. Dengenin
bozulması; biyolojik, psikolojik, sosyolojik stresler, yatkınlık
etkenleri ve ortaya çıkarıcı etkenler ile hastalığa neden olmaktadır (8).
Psikiyatrik bozuklukların genetiği ile ilgili yapılan çalışmalar
iki grupta toplanabilir; birinci grupta bir bozukluğun genetik bileşeninin olup olmadığını, var ise kalıtım kalıbının
belirlenmesini hedefleyenler; ikinci grupta ise belirli bir bozuklukla nedensel ilişkisi olabilecek genlerin belirlenmeye
çalışılması ve bu genlere ait polimorfizm çalışmaları yer almaktadır (9).
Aile-Genetik Risk
Psikiyatrik genetik epidemiyoloji çalışmalarının başlangıç noktası; ailesel yığılım (familial aggregation) yani bir psikiyatrik
bozukluğu olan bireylerin yakın akrabalarında bu bozukluk
için yüksek risk eğilimi olmasıdır (9). Bu çalışmalarda, hastalığın genetik bir yatkınlığının olup olmadığının test edilmesinin
yanı sıra hastalığa özgü kalıtım kalıpları da saptanabilir. Bir
hastalığın kalıtım kalıbının tanımlanabilmesi, daha sonra bu
hastalıktan sorumlu genin bulunabilmesi için ilk adımdır (11).
Genetik epidemiyoloji araştırma düzenekleri soyağacı (pedigree) tabanlıdır. İlk aşama bozukluğun sıklığının tanımlanması
Türki̇ye Psi̇ki̇yatri̇ Derneği̇ Bülteni | Cilt 13, Sayı 1, 2010 | 23
 D O SYA | PSİKİYATRİ VE EP İDEMİYOLOJİ
ise ikinci aşama kalıtım kalıbının tanımlanmaya çalışılmasıdır.
Genetik epidemiyoloji bu aşanada devreye girer.
Örneklemek gerekirse ilk sistematik aile çalışması 1916’da Rudin tarafından yayınlanmıştır. Rudin “Dementia praecox’un
hasta ailelerinde genel populasyondan daha fazla görüldüğünü” öne sürmüştür (7). Şizofreni için tanımlanan yaşam boyu
riskin %1, şizofrenisi olanların birinci derece akrabalarında
%10, her iki ebeveynde de şizofreni olanlarda %48 olduğu
gösterilmiştir (7, 9). Bipolar Bozukluk hastaların akrabalarında benzer hastalık görülme riskinin topluma göre 5-10 kat
arttığı bildirilmiştir (11).
Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) için yapılan
aile çalışmalarında DEHB olan çocukların anne babalarında riskin 2-8 kat arttığı saptanmıştır (12). Depresyonda ise
meta-analiz sonuçlarına göre; major depresif bozukluğu olan
hastaların birinci derece akrabalarında kontrollere göre yaşam
boyu riskin 2-3 kat arttığı tespit
edilmiştir (13). Obsesif kompulsif bozuklukta (OKB) ailesel
geçiş 1930’lu yıllardan beri araştırılmaktadır. Yapılan çalışmalar
sonucunda OKB’li hastaların
ailelerinde OKB görülme sıklığı %3,4-25 olarak belirlenmiştir
(14).
İkiz çalışmaları ayrıca kişilik bozukluklarında genetik faktörlerin etyolojideki önemine artan kanıtlar sunmaktadır (16).
Evlat Edinme Çalışmaları
Genetik-çevre ilişkisinin, temelde incelendiği çalışmalardır.
İlk çalışma 1960’lı yıllarda Heston tarafından, şizofreni hastalığında yapılmıştır (7). Bu çalışmada şizofren annelerin evlat
edinilen çocuklarında şizofreni oranı %11 bulunurken, normal annelerin evlat edinilen çocuklarında şizofreni oranı %0
olarak saptanmıştır.
DEHB sıklığı, evlat edinilen çocukların akrabalarında %6, evlat
edinilmeyen çocukların akrabalarında %18, normal kontrol
grubunda ise %3 olarak tespit
edilmiştir (17).
Moleküler Genetik
Araştırmalar
Moleküler genetik; canlıların kalıtım materyali olan genlerin yapılarını ve işlevlerini moleküler
düzeyde inceleyen bir genetik
alt dalıdır. Hastalıktan sorumlu
genlerin bulunmasında iki temel
yöntem kullanılmaktadır;
İkiz Çalışmaları
Bağlantı (Linkage)
Çalışmaları
Karikatür: Polat Han
Tek yumurta ikizleri genetik
materyalin yaklaşık %100’ünü,
çift yumurta ikizleri ise %50’sini
paylaşır (9). Buradan çıkarılacak
sonuç; eğer bir hastalık sadece
genetik temelli ise tek yumurta
ikizlerinde eş hastalanma yani
konkordans %100’e yakın olmalıdır, eğer genetik dışı çevresel
faktörler de işin içine giriyorsa
oranın düşmesi beklenir. İkiz
çalışmaları, aynı genleri farklı
oranlarda paylaşan insan çiftlerini değerlendirme olanağı vermesi
nedeniyle önem arz etmektedir
(7, 9).
OKB için bir çalışmada konkordans oranı tek yumurta ikizlerinde %87, çift yumurta ikizlerinde %47 olarak tespit edilmiştir (14). DEHB için ise yapılan çalışmalarda konkordans, tek
yumurta ikizlerinde %50-80, çift yumurta ikizlerinde %30-40
civarında saptanmıştır (15).
Tek yumurta ikizlerinde unipolar depresyon konkordansı (eşhastalanma), 3 veya daha çok nöbet geçirmiş hastalarda %59
iken 3’ten az nöbet geçirenlerde bu oran %33 olarak bulunmuştur. Tek yumurta ikizleri ile yapılan değişik çalışmalarda
konkordans %50-92.5 (ort %69) ile çift yumurta ikizlerinin
(ort %20) 3.6 katı olarak bulunmuştur (2).
Tek yumurta ikizlerinde şizofreni konkordansı %57,7, aynı
cinsten çift yumurta ikizlerinde %12, karşı cinsten çift yumurta ikizlerinde ise %5,6 bulunmuştur (7). Bipolar bozukluk
için konkordans hızı tek yumurta ikizlerinde %60-70, çift yumurta ikizlerinde ise %20 olarak tespit edilmiştir (11).
24 | Türki̇ye Psi̇ki̇yatri̇ Derneği̇ Bülteni | Cilt 13, Sayı 1, 2010
Hastalık lokusunun kromozom
lokalizasyonunu ortaya koymak
amaçlı yapılır. Bu yaklaşıma göre,
bir ailede hastalığın dağılımını tek
bir gen etkilemektedir ve bu genin saptanabilmesi için kuşaklar
arası kalıtımın izlenebileceği ve kalıtım kalıbının saptanabileceği en az 3 kuşaklı büyük ailelere ihtiyaç vardır (11).
İlişkilendirme (Asosiyasyon) Çalışmaları
Belli gen bölgesi hem hasta hem de sağlıklı grupta bakılır ve
sonuçlar istatistiksel olarak karşılaştırılır (7). Bu yaklaşımda
hastalığın biyolojisiyle ilgili varsayımlardan yola çıkarak aday
genlerde mutasyon belirlenmeye çalışılır (11).
İlişkilendirme çalışmalarının genetik epidemiyolojiyi ilgilendiren yönü ise tek nukleotid polimorifzmlerine(TNP) dayanılarak yapılan bu çalışmalarda bakılan TNP’lerin toplumdan
PSİKİYATRİ VE EP İDEMİYOLOJİ
topluma sıklığının önemli değişiklikler göstermesidir. Örneklemek gerekirse, CYP2D6 sitokrom enziminin ultrahızlı metabolizör sıklığı orta afrikada %20’lerde iken Akdeniz çanağında ve ülkemizde yaklaşık %10’larda, Kuzey Avrupa’da ise
%1’lerdedir. Yine sitokrom enzimlerinden CYP2C19 enziminin yavaş metabolizör sıklığı Kuzey Avrupa’da %1, Ülkemizde yaklaşık %1 iken sarı ırkta %25’ler civarındadır(18). Bu
farklılıkları ilaçlara dirençle ilgili genlerde de görmek mümkün, Multi-drug resistan 1 gen (MDR-1) mutant alel sıklığı
Orta Afrikada ‘ 0.4’lerde iken Denizli % 20’lerde Almanya’ %
32’lerdedir. Bu mutant alelerin toplumlararası farklı dağılımlarının olması hastalıklara yatkınlık anlamında önemi olduğu
gibi ilaç tedavilerine verilen yanıtı değiştirme, farklılaştırma
etkileri de mevcuttur(19).
Sonuç olarak; genetik epidemiyoloji günümüzde hızla gelişme
göstermektedir. Yapılan çalışmalarla hastalıkların genetik nedenlerinin incelenmesi, riskli grupların tespiti ve korunması,
etkin ve spesifik tedavi yöntemlerinin bulunması, istenmeyen
ilaç yan etkilerin önlenmesi amacıyla genetik epidemiyolojiden faydalanılabilecek gibi görünmektedir.
Kaynaklar
1. Küey L, Cimilli C. Psikiyatrik Epidemiyoloji. In: Güleç C, Köroğlu
E, (ed). Psikiyatri Temel Kitabı. Ankara: HYB Basım Yayın; 2007. s.
87-102.
2. Herken H. Depresyonun Etiyolojisinde Genetik Kanıtlar. Klinik
Psikiyatri 2002; Ek 4:5-10.
3. Morton NE. Foundations of Genetic Epidemiology. J Genetics
1986; 65(3):205-212.
4. Maier W. Genetic Epidemiology of Psychiatric Disorders. Eur Arch
Psychiatry Clin Neurosci. 1993; 243:119-120.
5. Morton NE. Genetic Epidemiology, Genetic Maps and Positional
Cloning. Phil. Trans. R. Soc. Lond. 2003; 358:1701-1708.
6. Çakır B. Genetik Epidemiyoloji: Psikiyatrik Araştırmalarda Yeri ve
Kullanımı. Türk Psikiyatri Dergisi 2002; 13(4):300-311.
7. Herken H, Ceylan ME. Genetik. In: Ceylan ME, Çetin M (ed).
Şizofreni. İstanbul: İncekara; 2009. s. 319-353.
| DO S YA

8. Öztürk MO. Temel İlkeler ve Kavramlar. In: Ruh Sağlığı ve
Bozuklukları. Ankara: Feryal Matbaası; 2001. s. 15-20.
9. Gümüş D, Herken H. Şizofreni Genetiği. In: Soygür H, Alptekin
K, Atbaşoğlu EC, Herken H (ed). Şizofreni ve Diğer Psikotik
Bozukluklar. Ankara: Tuna; 2007. s. 53-71.
10. Kendler KS. The genetic epidemiology of psychiatric disorders: a
current perspective. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 1997; 32:511.
11. Arısoy Ö, Oral ET. Bipolar Bozuklukla İlgili Genetik Araştırmalar:
Bir Gözden Geçirme. Türk Psikiyatri Dergisi 2009; 20(3): 282-293.
12. Faraone SV, Biederman J. Neurobiology of attention deficit
hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 1998; 44:951-958.
13. Sullivan PF, Neale MC, Kendler KS. Genetic epidemiology of
major depression: review and meta-analysis. Am J Psychiatry 2000;
157:1552–1562.
14. Tükel R, Topçuoğlu V, Demet MM. Obsesif-Kompulsif Bozukluğun
Patogenezi. In: Tükel R, Alkın T (ed). Anksiyete Bozuklukları.
Ankara: Pozitif; 2006. s. 299-338.
15. Faraone SV, Genetics of childhood disorders: XX. ADHD, Part:4
Is ADHD genetically heterogenous? J Am Acad Child Adolesc
Psychiatry 2000; 39:1455-1457.
16. Kendler KS, Aggen SH, Czajkowski N, Roysamb E, Tambs K,
Torgersen S, Neale MC, Reichborn-Kjennerud T. The Structure of
Genetic and Environmental Risk Factors for DSM-IV Personality
Disorders: A Multivariate Twin Study. Arch Gen Psychiatry 2008;
65(12):1438-1446.
17. Sprich S, Biederman J, Crawford MH, Mundy E, Faraone SV.
Adoptive and biological families of children and adolescents with
ADHD. American Academy of Child and Adolescent Psychiatry
2000; 39:1432-1437.
18. Herken H, Aynacıoğlu AŞ, Koray Esgi, Vırıt O. Psikiyatri
Hastalarında Sitokrom P 450 2D6 Enzim Hızları. Türk Psikiyatri
Dergisi 2001;2:83-88.
19. Turgut G, Kurt E, Sengul C, Alatas G, Kursunluoglu R, Oral T,
Turgut S, Herken H.Association of MDR1 C3435T polymorphism
with bipolar disorder in patients treated with valproic acid. Mol Biol
Rep. 2009;36:495-9.
Türki̇ye Psi̇ki̇yatri̇ Derneği̇ Bülteni | Cilt 13, Sayı 1, 2010 | 25
Download

Genetik Epidemiyoloji