Klinik Psiköfarmakolojl Bülteni 2 :3 ,1992
SERTRALİN: Yeni Bir Antidepresan
Dr. Nevzat TARHAN*
ÖZET
Sertralin, beyinde ve trombositlerde serotonin geri
altntmini selektif olarak inhibe eden yeni sınıf bir psikotrop
maddedir. Preklinik çalışmalar sertralinin antikolinerjik, kardiotonik, sedatif ve beden ağırlığına etkisinin olmadığını
göstermiştir. Yan ömrünün yaklaşık 26 saat olması günde bir
defa alım kolaylığını sağlamaktadır.
Sertralinle klinik deneyler sınırlı olmasına rağmen tedavi
etkinliğinin amtiriptilin'e eşit olduğu, imipraminden kısmen
iyi olduğu, plasebodan ise anlamlı derecede daha yüksek
olduğu anlaşılmaktadır. Aynca diğer serotcnin geri alım inhibitörleri (SGI) gibi cbsessif kompulsif bozuklukta etkli
olduğuda söylenmektedir. Sertralinin SGI grubu diğer antidepresanlar gibi en önemli özelliğinin tolerabilitesinin ve
emniyet profilinin daha geniş olmasıdır. Sertralinin tam te­
davi potansiyeninin anlaşılması için d aha yaygın klinik
tecrübeler gerekmektedir; ancak elimizdeki bulgularla ser­
tralinin depresyon tedavisinde önemli bir seçenek olduğu
söylenebilir.
Anahtar Kelimeler : Serotonin, Serotonin gerialım inhibitörleri (SGI), Klinik Psikofarmakoloji, Antidepresanlar.
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, 2: 3 (22-38), 1992
SUMMARY
Sertraline: A New Class Antidepressant
Sertraline is a new class of psychotrophic substance
that inhibits serotonin re-uptake in the brain and platelets.
Precilinical studies have shown that sertrahin has no anti­
cholinergic. cardiotonic, sedative effects and no effects on
the body weight. Since its half-life is approximately 26
hours, it can be taken once daily.
Although clinical studies with sertraline are limited, it
understood that its therapeutic activity is equal to amitryptiiine. slightly better thatnimipramine a nd significantly bet­
ter than placebo. Also, it is thought that it is active on ob­
sessive-compulsive disorder like other serotonine re-uptake
inhibitors.
The most important property of sertraline is that its safe­
ty profile is very wide like other SRI antidepresants. N ew
clinical trials are needed for understanding the therapeutic
potentials and advers effects of sertraline; but our findings
at the present show that sertraline is an important and valu­
able alternative in depression treatment.
Key Words : Serotonin, Serotonin reuptake in­
hibitors (SRIs), Clinical Psychopharmacology, Anti­
depressants.
Bull. Clin. Psychopharm. 2 : 3 ( 22-38 ), 1992
GİRİŞ
Son otuz yılda nörobiyokim yasal araştırm alar
memeli beyninde birçok fizyolojik ve davranışsal fa a ­
liyetin monoaminerjik transmisyonla ilgili olduğunu
göstermektedir. Psikiyatrik hastalıkların etyolojisinde
normal dışı düşünce ve duygulanım sebebi olarak
monoaminerjik disregülasyon sorumlu tutulmaktadır.
Örnek verm ek gerekirse: Psikozda dopam ine rjik
transmisyonun aşın aktivitesi söz konusu olup antipsikotik ilaçlar dopam in (DA) reseptör antagonistl etki ile
tedaviyi sağlamaktadırlar. Affektif bozukluklarda ise
nöronal yollarda bilgi akışında serotonin (5HT) ve Noradrenalinin (NA) bir fonksiyon bozukluğunun olduğu
artık bilinmektedir. MAO inhibitörleri (MAOI) ve trisiklik antidepresanlarla (TSA) yapılan çalışmalar serotonerjik ve noradrenerjik sinapslarda nörotransmisyonun yükselmesinin önemini ortaya çıkarmıştır.
* Psikiyatri Doçenti, Gülhane Askeri Tıp Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Psikiyatri Klinik Direktörü, İstanbul
SERTRALİN/TARHAN
MAOl'leri kimyasal iletim de enzimatik yıkımı engelleieyerek, TSA'lar nöron term inalindeki nörotransm itterlerinin geri alimim önleyerek etki ettiği bilin­
mektedir.
Klasik te d a vid e kullanılan monoamin geri alım inhibitörlori (amitriptilin, imipramin, desipramine) hem 5
HT hem de NA geri alimim inhibe etmektedirler. Daha
sonra geliştirilen yenigrup geri alım blokerleri ise serotonerjik term inalde selektif olarak serotonerjik geri
alımmını inhibe etlileri ve depresif belirtileri azalttıkları
gözlem lendi. Selektif SGI leri psikofarm akolojide
önemli bir ilerleme sağladı ve psikiyatrik hastalıkların
nö rokim ya sal te m e li ve fa rm a k o lo jik te d a v i
Şekil 1: Bazı serotonin gerialım inhibitörlerinin kimya­
sal yapısı
Fluvoxamn*
P m o M tm
hakkında bazı kavramların anlaşılmasına yardımcı
oldu. Daha az yan etkilerinin olması klasik antidepresanlar üstünlüğü olarak ortaya çıktı.
Setraline ((+ )- cis - (1S,4S) - N - m ethy - 4 - (3,4d ic h lo ro p h n y l) - 1,2,3,4 -te tra h y d ro -1 naphthylamine) (Şekil 1) yüksek derecede selektif ve
güçlü serotonin geri alım inhibisyonu yapan antidepresan bir m addedir. NA v e DA geri alammına etkisi
yok den ece k kadar azdır. Adrenerjik ( a l , a 2 ,0) muskarinik, 5HT^ veya 5HT2 reseptörlerine direk etkisi
yoktur (1). Bununla birlikte kronik kullanımda B adre­
nerjik reseptör faaliyetinde dow n regülasyon y a p ­
ması dikkat çeken tarafıdır (2). Hayvan depresyon
modellerinde (Behavioura I Despair test. The olfacto­
ry b u lb e c to m iz e d ra t) a n tid e p re sa n aktivitesi
gösterilmiştir (3).
Bu m onograf d a sertralinin depresif hastalıklarda
tedavisi ile ilgili klinik özellikleri öze tle n m e ye
çalışılacaktır.
SERTRALİN İN FARMAKOLOJİSİ
1- Farmakodinamik özellikler
a. Monoaminerjik sistemlere etkisi
Sertralin, 5-HT'nin presinaptik sinir u cu n a geri
alımmını bloke ederek, sinaps aralığında postsinaptik
reseptörlere b a ğ la n a ca k transmiter sayısını yükseltir
ve böylece sinaptik geçişi arttırır.
Hayvanlarla yapılan çalışmalarda sertralinin 5-HT
üzerinde gösterdiği etkinin, insanlarda 5-HT'nin aktif
transpottu için model olarak trombosit kullanılmasıyla
doğrulanması önemli bir noktadır. Bu etkinin, depresif
bir hastalığı bulunan hastalardan alınmış trombositlerde de görüldüğü önemle vurgulanmaktadır (4).
Bunun yanı sıra Koe ve çalışma arkadaşları (1983),
sertralininşu aşağıdaki reseptörler üzerinde in vitro ol­
a ra k h iç b ir d o ğ ru d a n etkisi b u lu n m a d ığ ın ı
göstermişlerdir (1,5).
• alfa veya b e ta adrenerjik reseptörler
• muskarinik kolinerjik reseptörler
• 5-HTj veya 5-HÎ2 reseptörleri
• monoamin oksidaz
• histamin reseptörleri
in vivo olarak da aşağıdaki etkileri gösterm ez:
• fonksiyonel antikolinerjik etki
• amfetam in benzeri etki
• kardiyovasküler sistem üzerindeki istenmey­
en etkiler
• sedatif etkiler
Sertralinin farm akodinamik özellikleri, bu bileşiğin
güçlü ve selektif bir 5-HT geri alınım inhibitörü oldğunu
göstermektedir. Bu da, sertralinin etki mekanizması ol­
arak aşağıdakileri düşündürmektedir.
• 5-HT’nin konsantrasyonunu arttırarak, serotonejik sinir geçişini kolaylaştırır.
• 5-HT'nin merkezi sinir istemindeki sinaptik kon­
santrasyonunu arttırarak, postsinaptik o la­
rak sekonder ve tersiyer nörokim yasal
değişikliklerin oluşmasına yardım eder.
Birinci açıklam a kabul görm em ektedir. Çünkü
buna göre hastanın sem ptom larında neredeyse
anında bir iyileşme görülmesi beklenirdi. Terapötik iy­
ileşme norm alde yavaş yavaş oluşur ve plasebokontrollü çalışm alar, a n tid e p re s a n te d a visin e
başlandıktan yaklaşık 2 hafta sonrasına kadar belirgin
bir iyileşmenin görülm eyebileceğini ortaya koym ak­
tadır.
Antidepresan tedavisinin başlangıcından de p re ­
syon semptomlarının iyileşmesine kadar g e ç e n za­
m a n , a n tid e p re s a n la rın e tk i m ekanizm asını
açıklamak için alternatif hipotezler ortaya atılmasına
yol açmıştır.
A ntidepresanların etki mekanizm ası üzerine
23
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2 :3 ,1992
yapılan çalışm alarda, bir takım etkilerin reseptöj
düzeyinde gerçekleştiği anlaşılmıştır (6).
• presinaptik otoreseptörlerin duyarsızlaştır­
ması,
• 5-HT2 ve b e ta adenoreseptörler dahil olmak
üzere postsinaptik reseptörlerin d u y­
arlılığının azaltılması (down regulation)
Diğer çalışm alardan elde edilen sonuçlara göre,
trisiklik a ntid e p re sa n etkinin, beta-adre nerjik re­
septörlerdeki duyarlılığı azaltması için sağlam bir 5-HT
sisteminin gerekli olduğu ortaya çıkmıştır. Bu sonuçlar
merkezi m onoam in sisteminin morfolojik organizasyo­
n u n d a n çıka n noradren erjik nöron lar ile 5-HT
nöronlarının fonksiyonel bir bağlantı içinde bulun­
duğu düşüncesini desteklemektedir.
En yeni 5-HT geri alınım inhibitörlerine gelince,
bunlardan bir kısmının, örneğin sitalopramin ve paroksetinin, b e ta -a d e n o re s e p tö rle rin d e duyarlılığın
azaltılması ile ilişkisi olmadığı gösterilmiştir. Hayvan
deneylerinde, uzun süreli sertralin, fluoxetin, fluvoksamin tedavisinin, noradrenerjik sistemin desensitizasyonuyla ilişkli olduğu ortaya çıkarılmıştır (7,8,12,47). Bu
etkilerin kesin yerlerinin ve mekanizmalarının henüz
tam olarak bilinmediğini de vurgulamak gerekir, an­
cak, sertralin ile teda vi edilmiş sıçanların kullanıldığı
otoradyografik bir çalışma, dört gün süreyle sertralin
uygulandıktan sonra serebral korteksin alt ta b a ka ­
larındaki b e ta-ad re n e rjik reseptörlerde duyarlılık
azalması oluştuğunu göstermektedir (9,25).
Sertralin tedavisi sırasında 5-HT'nin sinaptik konsan­
trasyonundaki artışın, reseptör duyarlılığına bir
değişikliğe yol açıyor olması mümkündür. Sıçanlarda
sertralin uygulamasının tekrarlanması sonucu 5-HÎ2 re­
septörünün sürekli uyarılması, ilgili transmembran effektör sisteminin desensitizasyonuna yol açarken, aynı
z a m a n d a 5 -HT2 reseptörlerininde d e bir d u y­
arsızlaşmaya neden olmamaktadır (10).
Sertralinin, presinaptik ve postsinaptik reseptörler
üzesindeki etkisinin önemi, diğer monoaminler ve sekonder nörotransmiter sistemler üzesinde oluşan etkil­
er a rasındaki ilişkiler ve sinapsların ötesinde
gerçekleşen olaylar dizisi,henüz aydınlatılmayı bekle­
mektedir.
Her ne kadar akademik bir ilgi sonusu d a olsa, ser­
tralinin etki mekanizmasının, diğer antidepresanlarda
da olduğu gibi, tam anlamıyla bilinmediğini kabul et­
mek önemlidir. Ö te yandan bugün kesin olarak bil­
diğimiz noktalar, sertralinin güçlü etkiye sahip emniy­
etli ve iyi tolere edilebilen bir antidepresan olduğu,
trisiklik antidepresanların aksine, kilo artışı ya d a kardiyotoksisite gibi tehlikeli yan etkiler oluşturmadığı ve
sedasyon ğ ib i kapa siteyi azaltan ya n etkilere
eğilim inin düşük o ld u ğ u d u r. Sertralin, aşırı doz
yönünden bugün e ka da r çok iyi bir ta blo sergile­
miştir. bu özellikle, antidepresan tedavide önemli bir
terapötik ilerlemeyi göstermektedir (11,12).
24
b. Sertralinin kognitif ve psikomotor fonk­
siyonlara etkisi
Kognitif ve psikomotor bozukluklar, yalnızca d e ­
presyonun belirtileri olmayıp, trisiklikler gibi dah a gel­
eneksel antidepresanların kullanıldığı tedavilerde de
gözlenmiştir. Buna karşılık sertralinin, psikom otor ve
kognitif fonksiyonları bozma ihtimali çok düşük bulun­
muştur.
Sağlıklı bireylerden elde edilen elektroensefalografik (EEG) verilere göre sertralin, 100 m g veya daha
düşük dozlorda duygulanımı düzeltici, yani a n tid e ­
presan bir etki sergilerken, d a h a yüksek dozlarda
EEG'de anksiyolitik tipte bir etkinin hakimiyeti göze
çarpmıştır (13). Bunun dışında, diğer araştırmacıların
bildirdiğine göre, EEG kayıtlarında sertralinin normal
klinik dozlarının psikomotor performans üzerinde he­
rhangi bir depresan etkisi görülmemiştir. 100 mg'lık
tek doz sertralin uygulmasından sonra EEG’de izlenen
değişiklikler, klinik olarak dikkatte görülen düzelme
ile desteklenmiştir. Daha yüksek dozlarda, sedasyonu
yansıtan EEG bulgulan gözlenmiştir (14,15).
Çapraz bir çalışmada 25, 50, 75 veya 100 mg'lık
dozlarda sertralin veya plasebo uygulanan, sağlıklı
10 g e n ç kadında, merkezi sinir sisteminin genel
uyanıklık göstergesi sayılan "krtik o p tik titreşim
füzyonu’nun (Critical Flicker Fusion) doza bağlı olarak
yükseldiği kaydedilmiştir. Sensorimotor performans ve
uyarılma kapasitesinin bir ölçütü olan “seçm e refleks
süresi’nde (choice Reacion time) herhangi bir azal­
ma gözlenmemiş, ayrıca sertralinin "simülasyon araba
sürme" (Simulated Car tracking) ya d a "bilgi işlem"
(inform ation Processing) testlerini e tk ile m e d iğ i
görülmüştür. Plasebo alanlarla karşılaştırıldığında, 25,
50 ve 75 mg sertralin kullananlar iki kat, 100 m g kulla­
nanlarda ise üç kat sıklıkla hafif bir uyuklam a ifade
etmiş, a n ca k sedasyonu düşündürecek objiektif
ölçülere rastlanmamıştır (16,).
Diğer antidepresanlarla karşılaştırıldığında, sertral­
in alan hem genç hem e yaşlı hastalarda dikkatin g e ­
nelde daha iyi olduğu gösterilmiştir. Tek doz 100 mg
oral sertralin uygulması, 50 yaşın üzerindeki hastalar­
da, rakam-sembol değiştirme ya da araba sürme be ­
ceri testi gibi elle yapılan beceri testleri ve kognitif
testler üzerinde çok az bir etki oluşturmuştur. Buna
karşılık amitriptilinin 50 m g ’lık düşük dozu, yaşlı bir
popülasyonda psikomotor performansı, 100 mg'lık
sertralinden çok daha fazla bozmuştur (16,17).
21 sağlıklı, yaşlı birey üzerinde yapılan çift-kör,
çapraz bir çalışma, sertralinin (günde 200 m g), bu yaş
grubundaki birçok psikometrik test üzerinde dikkate
değer bir etki göstermediğini ortaya koymuştur (Şekil
2). Sertralinin son dozu uygulandıktan 6 saat sonra ve­
rilen alkol (0.5 g /kg vücut ağırlığı), sonuçlan etkileme­
miştir. Bireylerden on tanesi, mianserini tolere edem e­
diği için uygulamayı yarıda bırakmıştır (16).
Bu verilerden anlaşıldığı gibi, amitriptilin (klasik bir
trisiklik antidepresan)ve mianserinin (bir tetrasiklik an ­
tidepresan) aksine sertralin, 200 mg'lık dozlara kadar,
SERTRALİN/TARHAN
Şekil :2 Kritik optik titreşim füzyonunda başlangıç
değerine göre kaydedilen değişiklikler (Hindmarch
1990 dan yararlanarak)
ta rlrs H n d e tti
1. v . 2. gün lOOmg
»S
— ■ - aartraHn
- - - - plaaabo
F d a t i f t i (Ht)
......... miansarin
yT
"’ '‘ » s
) . » • 4. (û n ISOmg
9 * . f Onlar » O n *
1
m la n a a rla dozu
1. v * 2. «ön tOmg
>. v * 4. fü n 20mg
........................
S.-», f Onlar )0mg
-1 -
• Ik o l
O.Sg/kg vûeu» a jırt^ ı
-1 -
•
•
** ***•
Alkol
-1 *
*****
...
1
i
l
*•
1 "
1
1
i
i
l
)
Dozdan aonra façan tûra (taaQ
j.
T
*•
psikomotor fonksiyonlarda genel bir bozukluğa yol
açm am aktadır.
Trisiklik a n tid ep re sa nların verildiği hastalarla
karşılaştırıldığında, sertralinin klinik dozlarıyla tedavi
edilen hastalarda belirgin bir uyku hali ya da psiko­
m otor performans bozukluklarının pek muhtemel ol­
m adığını düşündüren bu bulgular, klinik önem
taşımaktadır. Bu yüzden sertralinle tedavi gören has­
talar, a raba kullanma ya d a işlerini yapm a gibi psiko­
m otor koordinasyonun iyi olmasını gerektiren normal
aktivitelerini sürdürebilirler. Öte yandan, araba ya da
bir m akina kullanma gibi,kaza tehlikesi olan işleri ya­
pa n hastalara, tüm antidepresanlarda olduğu gibi,
gerekli uyarılar yapılmalıdır. Amitriptilin gibi antidepresanlaıia yapılan tedavilerde sıklıkla rastlanan sedasyonun aksine, sertralini kullanan hastlar, bir­
kaçında uyku hali bildirilmesine karşın, genelde aktif
ve uyanık kalırlar. G enelde sedasyon oluşmaması,
kognitif ve psikom otor fonksiyon bozukluklarının,
g e n ç erişkinlerdekine o ra n la ç o k d a h a c id d i
sonuçlar doğurabildiği yaşlı depresyon hastalan için
özel önem taşımaktadır.
c. Sertralinin Kardiyovasküler etkileri:
Trisiklik antidepresanlar ve nonselektif monoamin
oksidaz inhibitörleri, çeşitli kardiyovasküler yan etkiler
oluşturma riski taşırlar. Bunların, ortostatik hipotansiyon
ile birlikte ortaya çıktığı görülmüştür ve bu da, zaten
düşmeye eğilimli olan yaşlı hastalarda özellikle kaygı
uyandırır. Trisiklik antidepresanların kullanımında, antikolinerjik ve kinidin benzeri etkilere bağlı olarak arit­
miler görülmüştür (18).
Am itriptilinle karşılaştırıldığında sertralinin, klinik
ö nem taşıyan kardiyovasküler etkileri yok g ib i
görünmektedir. Orta yaşlı, sağlıklı bireylerde, tek doz
uygulanan 100 mg sertralin. genel olarak kan basıncı
ve kalp atım hızı üzerinde hiçbir etki göstermemiştir
(17).
1048 major depresif epizodlu hasta üzerinde Ami­
triptilinle karşılaştırmalı, plasebo kontrollü bir klinik
çalışmada (1991) şu sonuçlar elde edilmiştir. EKG par­
ametreleri plasebo ve sertralin grubları arasında hiç
fark göstermemiştir, amitriptilin grubunda ise RR ve
QT kısalması, sinüs taşikardisi gibi anlamlı sapm alar
görülmüştür (19).
Aynı şekilde, sağlıklı biriylere bir h a fta süreyle
günde üç kez 50 m g sertralin uygulandığında, kan
basıncında kalp atım hızında 24 saatlik EKG monitörizasyonunda ya d a sistolik zam an aralıklarında kli­
nik olarak önemli herhangi bir değişikliğe rastlan­
mamıştır. Kan basıncında, postüre bağlı hiçbir
değişiklik ka ydedilm em iş ve kard iya k etkilerin
görülmemesi, sertralinin farmakolojik özelliklerini d e ­
steklemiştir (20).
Tablo l'd e görüldüğü gibi sıçan beyin sinaptozomlannda (in vitro) yapılan çalışm alarda sertralin
dğer SGI’lerine göre d a h a güçlü serotonin uptake'i
göstermiştir. Gönüllülerin trombositleri üzerinde yapı­
lan çalışmalarla bu sonuçlar doğrulanmıştır (12,21).
Tablo 1 : Sıçan beyinlerinde işaretlenmiş monoaminlerin gerialınımının inhibisyonu ile ilgili bazı antidepresanların karşılaştırılması (Koe 1990 dan uyarlanarak)
IC5Q (nmol/D
ftomntorin
S»rtralin« •
Fluvoxamin*
Flooxfttin*
Oomipcom in*
İmipramin*
Amtripfyln*
aou
0.54
027
0.099
0.81
1.2
taçicilik (1Cso ratio)
Afl Notadranaan (*H) Dopamm»
M
1.9
0.74
0.11
0.064
0.13
1.1
45.0
12i)
8.1
200
UO
Noro4renaftne
»fal anin
21.0
3.S
27
1.1
0.061
0.11
Dopamine
»etotoni
19
83
44
82
2
11
Açıklama : IC50 * %50 inhibisyon için g«r«kli kon*antra«yon
Daha ileri çalışm alarda p a raklor a m fe ta m in
(PCA) verilerek serotonin depolan boşatılan sıçan
beyinlerinde sertralin verilerek PCA'nın aktivitesi inhibe edilmiştir. PCA’nın etkisine yapılan bu inhibisyon
kloimipramine göre 6,5, am itriptiline göre 63 d e fa
daha güçlü bulunmuştur (9,22).
İnvitrro radyoligan d b a ğ la m a (1C 50) yoluyla
yapılan nörotransmitter reseptör afinite çalışmaları
sonuçları Tablo l'de görülüyor. Bu bilgilere göre ser­
tralin muskarinik, H ], 5HT1A, 5HT1B, 5-HT2 ve D2, NA
(a^ ve öç. S) reseptörlerle anlamılı afinite gösterme­
m ektedir. Am itriptilinle yapılan karşılaştırmalarda
muskarinik inhibisyon (antikolinerjik) 60 defa dah a az
bulunmuştur (5,9,23).
d. Yeme davranışına etkisi
Beyin serotonerjik sisteminin yem e davranışını inhibe edici etkisi bilinmektedir. Serotonerjik aktiviteyi
artıran 5HTP (Serotonin prekürsörü), Penfluramin (se­
rotonin salınımını arttıran m adde). Fluoxetine (SGI) gibi
25
Klinik Psikdfarmakoloji Bülteni 2 :3 ,1992
m addeler o ç bırakılmış sıçanlarda yeme davranışı inhibe etmektedirler (24). Keza sertralininde sıçanlarda
kilo ağırlığını ve yiyecek girişimi ve iradi etanal
tüketimini azalttığı gösterilmiştir (24,25,26). Fakat Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda çıkan sonuçlar ista­
tistiksel olarak anlamlı olmamıştır. Sertralinin hayvan­
lardaki antiobesite etkisi klinik çalışm alarda henüz
doğrulanmamıştır (12).
2. Farmakokinetik Özellikler
Sertralinin farm akokinetik profili hayvanlar ve
sağlıklı gönüllülerde çıkarılmıştır. Serum sertralin kon­
santrasyonları gaz krom otografisi yöntem leri ile
ölçülmüştür. Tablo ll'de bazı SGI'lerinin farmakolojik
özelliklerinin karşılaştırılması görülüyor.
c. Metabolizma ve Atılım
Sertralin em ilim den sonra yaygın olarak kara­
ciğerde m etabolize olur. A ktif m e ta b o liti yoktur.
Metabolitleri idrar ve safra ile itrah olunur.
Sertralinin yarı öm rü yaklaşık 25-26 saatir. bu
özellik tek doz kullanılmasına imkan sağlar (21).
Yaşlı gönüllülerde yapılan çalışmalarda yan ömür
36 saate kadar uzumakla beraber sonuçlar İstatistik­
sel olarak anlamlı bulunmamıştır. Bunun için yaşlılarda
doz indirimine ihtiyaç duyulmamaktadır (28).
Sertralin k a ra c iğ e rd e m e ta b o liz e olm asına
rağmen klinik dozlar uygulandığında oksidatif m eta­
bolizma ile ilgili karaciğer m ikrozom al enzimlerin
indüksiyonunu gösteren anlamlı hiçbir kanıt yoktur
(29).
3- İlaç etkileşimleri
a. Emilim
Sertralin ağız yoluyla yavaş emilir ve emilim oranı
dozdan etkilenmez. Doruk plasma knsantrasyonu
alındıktan 6-8 saat sonra belirir. Öte yandan ilacın berinlerle birlikte alınması plasma doruk konsantrasyo­
nunun yükselmesine ve enilm e miktarının %39
oranında artm asına sebep olur (Şekil 1) (De Vare
1984).
Tablo I I : Bazı SGI terinin klinik farmakolojik özellikleri
(Rickels, schweitzer 1990 dan uyarlanarak)
iloç
Zım nidir*
Fluvoxamin®
Van Smür
(saat)
Akflfnufaboa
M*)abo« yan
Smür üoaf)
Htpdlk «raim
MttMronu
«M ü» dot
(mg)
5
Var
15
v*nl*f
y*t«niz
100-300
15
Yok
15
V»ril*f
Y*t*f»iz
100-300
Fluoxetin»
70
Var
3 İ0
Var(J5)
20-80
S*rtralin*
25
Yok
*
Yok (25)
50-200
12,20
Yok
-
Var(36)
10-50
Panox*tin*
b. Dağılım
Sertraljinin sıçan beynindeki konsantrasyonu plasm aya göre 40 d e fa daha yüksek bulunmaktadır, in­
sanda %99 oranında plasma proteinine bağlı olarak
dağılır.
Şekil 3 : Sağlıklı bireylerde 100 mg oral tek doz uy­
gulamasından sonra elde edilen sertralin plazma
konsantrasyonları
Klasik antidepresanların kullanımında söz konusu
olan özel bir sorun da, bunların alkol ve aynı anda
alınan ilaçlarla etkileşme ihtimalidir. Sertralinin, klinik
açıdan önem taşıyan herhangi bir etkileşimine henüz
rastlanmamıştır.
Altı gün süreyle günde 150 m g sertralin veya plasebo almış oian sağlıklı bireylere 800 m g /kg alkol ve­
rildikten sonra, psikomotor performans testleri ya d a
duygulanım ve genel durum değerlendirm eleri
(uyanıklık, kendini iyi hissetme ve sakinlik) yapılmış ve
sertralin alanlarla plasebo alanlar arasında anlamlı
bir fark görülmemiştir (29).
Aynı şekilde yaşlı hastalarda d a , 9 gün süreyle
günde 200 m g'a varan dozlarda sertralin uygulanıp,
ard ın d a n 500 m g /k g alkol verilerek sonuçları
gözlenmiştir, alkolün ilaçla birlikte kullanımı, refleks
süresini, bilgi işlemi, kısa süreli hafızayı, sensorimotor
koordinasyonu veya çevresel dikkati etkilememiştir
(16).
Antidepresanlarla yapılan tedavinin uzun süreli ol­
ması nedeniyle bu ilaçların ideal olarak, birlikte uygu­
lanan diğer kronik ilaç tedavilerini engellemem esi
gerekir. Sertralinin klinik çalışma program ı sırasında
hastaların %71 'ine, aynı zam anda antihipertansif, anksiyolitik, sedatif ve anaijezik ilaçlar içeren te d a vi­
lerde uygulanmış ve herhangi bir etkileşim bildirilme­
miştir (28).
Sertralin, merkezi sistemik a k tifle y e n d iğ e r
ilaçlarla birlikte kullanılacaksa, o zam an dikkatli olun­
ması önerilir. Lityum ya d a triptofan ile birlikte kul­
lanım, 5-HT ile ilgili yan etkilerin görülm e sıklığını
arttırabilir. Sertralinin, lityum kan seviyeleri üzerinde
etkisi yoktur, a ncak bazı hastalarda hafif trem oıiara
rastlanabilir (30,31).
Tolbutamid ile bir a ra d a kullanıldığında sertralin,
tolbutam id klirensinde plasebo ile karşılaştırmalı ola­
rak, klinik bakımdan önem taşımayan (%16) bir düşüşe
yol açmıştır. Bu değişiklik, to lb u ta m id m etaboliz­
masında m eydana gelen hafif, a n ca k klinik açıdan
önemsiz bir azalm a ile ilişkili gibi görünm ektedir. Bu-
SERTRALİN/TARHAN
nun yanısıra, glibenklam id üzerinde herhangi bir e t­
kiye rastlanmamıştır. Sertralinin, sözü edilen bu ve
diğ e r ila çla rla etkileşim potansiyeli Tablo 3'de
gösterilmiştir (28).
Tablo III : Sertralinin etkileşim potansiyeli
Alkol
Alkolün etkilerini güçlendirmez
Lityum
Kandaki lityum seviyelerini etkil­
emez ; bazı olgularda hafif tremorlar gorulur.
Tolbutamid
Klirenste hafif azalma-klinik
açıdan önem taşımaz
Glibenklamid
Farmakokinetik özellikleri
değişmez
Warfarin
Protrombin zamanında hafif
artış olur
Digoksin
Farmakokinetik özellikleri
değişmez
Diazepam
Farmakokinetik özellikleri
değişmez
Atenolol
Önemli bir hemodinamik etki
görülmez.
SERTRALİNİN DEPRESYONDAKİ ETKİNLİĞİ
Depresif hastalığın tedavisinde Sertralinin etkin­
liğini çok iyi ortaya koyan çalışmalar bulunmaktadır.
1450'den fazla hastaya, 4 hafta ile 2 yıl arasında
değişen sürelerle uygulanan kontrollü klinik de p re ­
syon çalışm alarında, 50 m g'd an 400 m g'a kadar
değişen dozlarda sertalin verilmiştir. DSM-III kriterle­
rine göre depresyon primer tanısı konan hastalar plasebo
ve
a k t if
k o n tr o llü
ç a lış m a la rd a
değerlendirilmişlerdir; uzun süreli çalışmalar, Sertralin
tedavisi sırasında depresyonun tekrarlama/nüks etme
sıklığını değerlendirmiştir. Çalışmalara katılan hasta­
lar, gen ç erişkinlerden yaşlı (>65 yaş) hastalara kadar
çok geniş bir yaş grubu içindedir (29,32,33,34,40).
Sertralin tedavisine hastaların verdiği ce va b ı
ölçm ek için çeşitli etkinlik değerlendirmelerinden ya­
rarlanılmıştır. Çalışmaların tüm ünde primer etkinlik
d e ğ e rle n d irm e le ri o la ra k H am ilton Depresyon
Değerlendirm e Ö lçe ği (HAM-D) ve Klinik Genel
İzlenim Ö lç e ğ in d e k i (C G I) değişiklikler te m e l
alınmıştır. Bunun yanısıra duygudurum profilindeki
(POMS) depresyon/ejeksiyon faktörleri ve Semptom
Kontrol Listesi-56 daki (SCL-56) depresyon faktörleri
g ib i, hastanın k e n d i kendini d e ğ e rle n d ird iğ i
ölçeklerden, ayrıca Hastane Anksiyete ve Depre­
syon Ö lçeğinden de (HAD) yararlanılmıştır.
Tablo IV : Depresyonun primer etkinlik değerlen­
dirmeleri
Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği (HAM-D)
Hamilton tarafından 1960'da oluşturulan değerlendirm e
ölçeği, depresif ruh hallerinde bulunan hastaların sem p­
tomlarını değerlendirm ek için kullanılmaktadır. HAM-D'nin
toplam değeri, her biri 0 ("yok') ile 4 (" şiddetli") arasında
değerlendirilen, en sık 17 semptomun şidetini yansıtır.
Kinik Genel izlenim Ölçekleri (CGI)
Yedi puan üzerinden değerlendirilen bu ölçekler, (a) 1 (" nor­
mal, hiç hasta değil") ile 7 ("hastalığı en şiddietıi olanlar­
dan") arasında depresyonun CGI şiddet derecesini ve (b) 1
("çok iyileşmiş”) ile 7 ("çok kötüleşmiş") arasında CGI iy­
ileşme derecesini belirler.
Ayaktan tedavi edilen majör depresyon hastaları
üzerinde yapılmış çeşitli çalışmalarda sertralinin etkisi
gösterilmiştir. Sertralin sabit doz, hızlı doz artışı ya da
esnek doz artışı şeklinde uygulanmıştır (Tablo V). Ser­
tralin 17 m a d d e lik H AM -D 'deki ve C G I'deki
başlangıç değerlerine göre belirgin iyileşmeler kayd­
eden hastalarda, tutarlı bir b içim d e p lasebo dan
üstün e amtriptilin ile eşit etki göstermiştir.
Tablo V : Klinik çalışmalarda kullanılan doz uygu­
lamaları
Sabit doz:
Doz artışı yok.
Maksimum doz 400 mg.
Hızlı doz artışı
Toleransa bağlı olarak 2 haf­
talık bir süre içinde 50
m g'dan 200 m g'a çıkılır.
Esnek doz artışı
Etki ve yan etklere göre 2
haftalık aralarla 50 m g'dan
100 m g'a ve sonrada 200
m g'a çıkılır.
Akut epizod tedavisi:
Altı haftalık bir çalşm ada depresyon hastalarına
(HAM-D toplam değeri >17, DSM-IH'e göre majör d e ­
presif bozukluk tanısı) random ize olarak plasebo
(n=91) ya da günde 50,100 veya 200 mglık sabit doz­
lar şeklinde sertralin (n=278) verilmiştir. Psikotrop m edikasyonu elimine etmek am acıyla, çift-kör ilaç uygulamasınan önceki yedi günlük bir tek-kör plasebo
arındırma dönemi, plaseboya c e va b verenlerin belir­
lenmesine ve başlangıç değerlerinin oluşmasına ola­
nak sağlamıştır (20,29).
Doz ayarlaması yapılmasına izin verilmemiştir. Ve­
rilen dozu tolere e d em eyen hastalar çalışm adan
çıkartılmıştır. Başlangıçta sertralin verilen 278 hasta­
dan 213'ü ve plasebo verilen 81 hastadan d a 76'sı
değerlendirilebilmiştir.
Çalışma sonu analizlerinde, etki değerleri olarak
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2 :3 ,1992
HAM-D toplam değeri, HAM-D depresyon 1. maddesi
ve CGI şiddet derecesi esas alındığında sertralin gru­
bundaki tüm sonuçların, plaseboya göre belirgin
biçim de üstün olduğu ortaya çıkmıştır (Şekil 4).
Yatan hastalarda günde 400 m g'a varan sabit
dozlar kullanılarak yapılmış olan, araştırmaya yönelik
d a h a eski iki çalışm ada sertralin'in plaseboya göre
belirgin bir üstünlüğü gösterilememiştir. Bu sonuç
kısmen çalışma m odelinde n ve seçilen hastaların
türünden kaynaklanmıştır.
Hastalara g ünde 50, 100 veya 200 m g sertralin
(etki yönünden değerlendirilebilenler n= l 26), 50,100
veya 150 m g amitriptilin (etki yönünden değerlendi­
rilebilenler n=123) ya d a plasebonun (etki yönünden
değerlendirilebilen n=130) 8 h a fta süren bir proto­
kolde hızlı doz artışı ile verilmesi de sertralinin etkin­
liğini ortaya koymuştur. Son değerlendirm e olarak,
17-m addelik HAM-D'nin to p la m ın d a başlangıç
de ğerine göre belirlenen hem m utlak ortalam a
değişiklik hem de ortalam a yüzde değişikliği, ayrıca
HAM-D'nin depre syon m a d d esin d e (1-m a d d e )
başlangıç değerine göre kaydedilen değişiklikler,
plasebo grubuyla karşılaştırıldığında sertralin grubun­
da belirgin bir biçim de düzelmiştir (p<0.001).
Şekil 4 a -c : Son m uayenede majör etkinlik
değerlendirmelerinde görülen düzelmeler : Plase­
boya karşı sertralinin sabit dozları
HAM-D Depresyon Madde 1
(Depresif Ruh Hali)
-IV
- I .7 —
-I .5 ”
O* X
2 i
«j »
»
« >•o>
(D T>
5 0 m g (n « B 2 ) 1 0 0 m g (n - 7 2 ) 2 0 0 m g (n -5 fl) P la s e b o ( n « 7 8 )
• p»
(ta«
• p«
(i m
0.001 piaaatm ya
ta ra flı p 4aQarı)
0.01 p<««»Oo»« * • < .
i v i n , p daQan)
p » 0.001 plaaaboya k v ı ı
(la k ta ra flı p tfa ga n)
• • p < 0.01 pıasaboya kar».
( la * ta ra flı p da ga n)
* p < 0.05 p*M « bo y « k«r$ı
( te * ta r a lı p d # *# '-)
28
la.
HAM-D Toplam Değerleri
-45 S*
î!
*
0 01 ptolvtoor* kar»
mİ
5 0 m g (n « S 2 )
-sor
i0 0 m g ( n « 7 2 ) 2 0 0 m g ( n * S 6 ) P U s * û o ( n - 7 6 )
(U* İM«t* p «•CJM'J
• |*« «ı crs
f !«)•
|l«f* t m«Mı p
CGI şid d e t d e re c e s in d e ve CGI iyileşme
değerinde başlangıç değerine göre kaydedilen or­
ta la m a d e ğişiklik d e , p la s e b o g ru b u ile
karşılaştırıldığında sertralin g ru b u n u n b e lirg in
üstünlüğünü göstermiştir (p<0.001) (20,29).
Amitriptilinle karşılaştırma:
Bunun yanı sıra, 17 m addelik HAM-D'nin toplam
değerlerinde HAM-D depresyon m addesind e (1.
m adde), CGI şiddet derecelerinde ve CGI iyileşme
değerlerinde gözlenen değişiklikler sertralin grubun­
da, amitriptilin grubundakine göre belirgin bir farklılık
göstermemiştir (Şekil 5).
Şekil 5 a-c : Majör etkinlik değerlendirmelerinde
görülen düzelmeler: amitriptiline karşı sertralin
SERTRALİN/TARHAN
Şekil 7 : Sekiz haftalık açık tedavi sırasında Sertralin'e verilen cevab.
*CC| <31 m
CM I («ok ifritimi))
1 p< u 001 p iAi*t>oy« k*r$ı
»•rtrahn/amıtrıptılm
ci^n
Bunlara ek olarak, gerek sertralin gerekse amitriptiline verilen hasta c e v a b değerleri, plasebo alanlardakine oranla belirgin bir biçim de daha yüksek bu­
lunmuştur (41,42).
Şekil 6 : 8 haftalık tedavi sonrasında HAM-D
değerlerinde %50 veya daha fazla düşüş gösteren
hastaların yüzdesi
1009080-
sertralin(n=* 126) □
a m itrp tilin (n«*122) Q
İ i<Mdua<a
Depresyon semptomlarına e tk i:
Kontrollü çalışm alar sonucu to p la n a n verilerin
dah a ileri analizleri, Sertralinin hastalarda görülen
değişik şiddetlerdeki çok çeşitli primer depresyon
semptomlarında geniş bir etki alanına sahip olduğunu
da ortaya koymuştur (Şekil 8-11). CGI şiddet derece­
lerinin incelenmesi sonucunda, melankolisi ya d a anksiyetesi olan ve olm ayan hastalarda, ayrıca ilk kez
depresyona girmiş ya da depresyonu nüks etmiş has­
talarda sertralinin eşit etki gösterdiği belirlenmiştir.
p la s e b o (n * 128) Q
70 60-
Şekil 8 : Sertralinin melankolisi (DSM-IH'ün bir alt
sınıflandırması) olan
ve olm ayan hastalar
üzerindeki etkisi
50
40h
30-
20
10
0
Günlük kullanımda etkinlik:
Esnek doz artışı uygulanarak ayaktan tedavi edi­
len 467 depresif hastanın kullanıldığı büyük bir
çalışm ada sertralin'in, tipik bir antidepresan profili
kanıtlanmıştır. Başlangıçtaki sekiz haftalık açık fazda,
50 m g/gün olan başlangıç dozu, klinik cevab a göreklinik uygulam alarda genelde yapıldığı gibi, -iki haf­
talık aralıklarla 200 m g/gün'lük bir maksimum doza
kadar arttırılmıştır. Sonuç olarak, sertralin'in çalışma
sonundaki o rtalam a dozu (97 m g/gün), dozun hızlı
arttırıldığı çalışm alardakinden da h a düşük olmuştur.
Bu nedenle CGI değerini tem el alan yanıt dereceleri
(Şekil 7) sertalinin tavsiye edildiği gibi kullanıldığında,
yani klinik c e v a b a göre doz arttirimina gidildiğinde
beklenecek sonuçlan yansıtmaktadır(42).
Depresyonun hem ilk atağında hem de
nüksünde e tk i:
Şekil 9 : Depresyonun ilk atağında ve nüksünde
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2 :3 ,1992
Farklı şiddetlerdeki depresyonlarda e tk i:
Sertralinin hem orta d erecede hem de ağır d e ­
presyon g e ç ire n h a s ta la rd a etkil o ld u ğ u d a
gösterilmiştir (Şekil 10).
Şekil 13 : A nksiyete/som atizasyon faktörü
üzerindeki tedavi etkisi: Amitriptiline karşı sertralin
HAM-D toplam değeri
3 0 -ı
Orta şiddette depresyon (n *8 3 )
Şekil 10: Sertralinin orta derecede ve ağır depresif
hastalar üzerindeki etkisi
Şiddetli depresyon (n *4 6 )
Anksiyete/somatizasyon (HAM-D faktör 1) değeri
E
15 -
%
ıo-ı
O
5 -
■e
0-
i
r
Başlangıç I
değeri
t—
3
r
t—
i
r
4
Haftalar
IBaşlangıç
değeri
3
2
I
Şekil 14: Sertralinin, uyku bozukluğu ve depresif
duygudurum üzerindeki etkisi
4
Haftalar
Anksiyeteli depresyonda e tk i:
Sertralin HAM-D anksiyete faktörünün derecesinin
yüksek olduğu hastalarda amitriptilinle benzer etki
göstermiştir (Şekil 11).
Şekil 11: HAM-D anksiyete faktörünün derecesinin
yüksek olduğu hastalardaki tedavi etkisi: amitriptiline karşı sertralin
• »«AMO«*«•!•«•
İntihara eğilimine etki:
Söz konusu her iki ilaç, intihara eğilim derecelerini
ve HAM-D faktör 1 (anksiyete somatizasyon) dere­
celerini (Şekil 12 ve 13) düşürme yönünden de birbi­
rine benzer etki göstermiş ve depresyon hafiflerken,
uykusuzluğun düzeldiği gözlenmiştir (Şekil 11).
Şekil 12 : İntihara eğilim derecesi üzerindeki tedavi
etkisi: Amitriptiline karşı sertralin.
İntihar eğilimi (HAM-D madde 3) değeri
1.4—|
^
*ertralin(n-142)
a m itrip tilin (n -1 4 4 )
î 10g 0.8 —
ra 0.6 —
c
I,
02■0
t—
Başlangıç
değeri
|
i—
r
3
T------ 1
4
Haftalar
Koruyucu tedavide sertralinin etkinliği:
Depresyonun ilk atağınd an sonra yeni bir atağın
oluşmasına ya d a tanımlanan ilk atağın nüks etmesine
sıkça rastlanmaktadır. Bunun sonucu olarak Dünya
Sağlık Örgütü (WHO), hastanın aku t bir a ta ğ ı a t­
lattıktan sonra en az altı ay d a h a antidepresan teaviye devam etmesini önerm ektedir (43). Uzun süreli
çalışmalar ve akut çalışmalar sonrasında devam edi­
len tedaviler, sertralinin etkisini sürdürdüğün ve te d a ­
viye devam edilen süre içide depresif atakların tek­
rarlama ve nüks etm e oranlarının düşük olduğunu,
ayrıca aktif tedavi görm eyen hastalara göre de çok
daha az gözlendiğini ortaya koymuştur.
Çift kör bir çalışm ada d a h a ön ce 8 haftalık ser­
tralin tedavisi uygulanarak stabilize edilmiş hastalar,
çift kör koşullar altında gereksinime göre günde 50
ile 200 mg arasında ayarlanmış dozlarda ilacı (n:185)
ya d a plaseboyu (n:10) 44 ha fta daha, alm aya d e ­
vam etmiştir. Depresyonun tekrarını veya nüksünü
SERTRALİN/TARHAN
değerlendirmek için, CGI şiddet derecesindeki ve 17
m addelik HAM-D’nin toplam eğerindeki değişiklikler
göz önüne alınmıştır. Sertralin grubunda (%13), plase­
bo grubuna (%46) oranla çok daha az tekrar nüks (p
< 0.001) gözlenmiştir (Şekil 15). Buna ek olarak etki
görülmemesi nedeniyle tedavisi kesilen hasta sayısı,
plasebo grubunda %41 iken sertralin grubunda %8
olmuştur (p < 0.001).
Şekil 15 : Çift-kör çalışmada 44 hafta boyunca
görülen tekrar/nüks oranı
Şekil 16 : %95 güvenirlilik sınırları içinde
gerçekleştirilen çift-kör çalışmada 44 hafta boyun­
ca oluşan depresyon nüksleri : Plaseboya karşı ser­
tralin.
a hatta sertralin ladavisi ite stabüiza olm u* hastalar
Sertralinin dozu, gereksinime göre günde 50 ile
200 mg arasında ayarlanmıştır.
Nüks oranı. K apla n M eier yö n te m i ile de
değerlendirileblir. Bu analiz şekli, çalışmadaki hasta­
ların devam etm e oranını değerlendirirken, bir yan­
dan da d a h a ö nce tedavisi kesilmiş olanları kontrol
etm ektedir. Sonuç olarak elde edilen eğriler, uygun
c e v a b alam adığı için tedavisi kesilen hastaların,
değerlendirm e aşamasına kadar devam edenlere
göre oranını göstermektedir (Şekil 16). Buşekil, plase­
bo hastalarında yalnızca sertralin'den plaseboya
geçişin hem en ardından değil, aksine çalışmanın her
aşamasında hastalığın tekrarlandığını gösterirken, sertalin'deki tekrarlam a oranının tüm çalışma boyunca
ço k d a h a düşük olarak kaldığını ortaya koymak-
Bu sonuçlar sertralinin, gerek yeni bir depresyon
atağının oluşmasını gerekse tanımlaman ilk atağın tek­
rarlamasını önlem ede etkili olduğunu açıkça ortaya
koymaktadır.
Plasebo-kontrollü bir çalışm ada, ç ift kör koşullar
altında 6-12 y süreyle sertralin tedavisine d e va m
ede n h astalarda , destekleyici benzer sonuçlar
g ö z le n m iş tir.
S e rtra lin
v e rile re k
e tk is in in
değerlendirildiği 81 hastada, CGI, HAM-D ve POMS
d e p re s y o n /d e je k s iy o n fa k tö r d e ğ e rle rin d e k i
düzelme, plasebo tedavisi gören hastalardakinden
daha fazla olm uştur.: yetersiz yanıta bağlı olarak 23
plasebo hastasınan 6’sı (%26) tedaviyi bırakırken, 81
sertralin hastasından yalnızca 9'u (%11) çalışmayı sonlandıramamıştır.
Klinik çalışmaların sonuçlarına bakıldığında, d e ­
presif hastalığın uzun süreli tedavisinde sertraiin’in etki­
li olduğu açıktır. Sertralin ilk depresyon atağının tek­
rarlamasını ya d a d a h a başka d e p re sif a ta k
nükslerinin oluşmasını önlem ede endikedir (34).
Yaşlılarda etkinlik :
Depresif hastalıklar, büyük bir sıklıkla yaşlılarda or­
taya çıkmaktadır. Sertralinin bu tür hastaların tedavi­
sinde de etkili olduğu gösterilmiştir(29).
Sertralin ve amitriptilin, majör depresyonu bulunan
65 veya d a h a yukarı yaştaki hastanın katıldığı iki
çalışmada karşılaştınlmıştır (44).
Hastalara günde 50, 100 veya 200 m g sertralin
veya 50,100 veya 150 m g amitriptilin, 8 hafta süreyle
hızlı doz artışı şeklinde verilmiştir. Primer etkinlik, 17
maddelik HAM-D değerleri ve CGI şiddet-dereceleri
esas alınarak değerlendirilmiştir.
Sertralin tedavisi gören 121 ve amitriptilin tedavisi
gören 64 hastanın etki yönünden değerlendirildiği ilk
çalışm ada, HAM-D to p la m değerlerin de ve CGI
şiddet derecelerinde kaydedilen düşüşler, bu hasta
popülasyonunda sertralin ve amitriptilinin benzer e t­
kiler gösterdiğini ortaya koymuştur (Şekil 17 ve 18).
31
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2 :3 ,1992
Şekil 17 : Yaşlı hastalarda HAM-D toplam değerinde
bunda benzer bir düşüş oranı göstermiştir.
Bu sonuçlardan anlaşıldığı gibi, gerek sertralin ge­
rekse amitriptilin, yaşlılarda uygulanan depresyon te­
davisinde son derece etkili ilaçlardır.
Sertralin yaşlılarda uygulanan uzun süreli tedavide
de etkilidir. Çift-körbir çalışm ada 24 ha fta boyunca
sertralin (n=23) ya da amitriptilin (n=29) ile tedavi edi­
len hastaların son muayenesinde, 17 m addelik HAMD değerlerinin ve CGI d e re ce le rin in düzelm e
gösterdiği kaydedilm iştir. Her iki te d a v i gru b u
arasında etki yönünden önemli herhangi bir fark bulu­
namamıştır (29,44).
TOLERE EDİLEBİLİRLİĞİ VE EMNİYET PROFİLİ
Şekil 18 : Yaşlı hastalarda CGI şiddet derecesinde
görülen düzelme : Amitriptiline karşı sertralin.
. CGI Şiddet Derecesi
Sertralin 50-200 m g/günlük dozlarda iyi tolere
edildiğine dair pekçok klinik çalışma vardır (9, 42,
45).
Sertralinin (n=2053), trisiklik a n tid e p re sa n la r
(n=443-başlıca am itriptilin) ve plasebo (n=445) ile
karşılaştırıldığı analizlerden elde edilen veriler, bu
ilacın e m n iye t profili hakkında önem li bilgiler
sağlamıştır. Sertralin tedavisi sırasında en sık gözlenen
yan etkiler Tablo V l'd a gösterilmiştir; b u n la rd a n
bazıları, mide bulantısı, baş ağrısı, ishal veya yumuşak
dışkılama ve ağız kuruluğudur; yan etkiler yüzüden te­
davinin kesilmesi, seyrek görülen bir durumdur. Bu ve­
rilerin büyük bir bölüm ü, sabit doz ya d a hızlı doz
artışı uygulanan çalışmalardan elde edilmiştir (29).
Tablo V I : Sertralinin en sık görülen yan etkleri
Hasta yüzdesi
görülme sıklığı Tedaviyi kesenler
(n=2053)
Yapılan son m u a ye n e d e , her iki grubun 17
m addelik HAM-D değerleri ve CGI derecelerinde
başlangıç de ğe rine göre kaydedile n değişiklikler
benzerlik göstermiştir. HAM-D to p la m d eğerinde
%50'lik bir azalma gözlenen hastalar esas alındığında
c e v a b oranı sertralin grubunda %69 ve amitriptilin
grubunda % 62 olarak bulunmuştur. CGI iyileşme der­
ecesi olarak 1 ya d a 2'nin kullanıldığı bu iki tedavi
grubundaki c e v a b oranlan , %80 (sertralin) ve %73
(amitriptilin) olmuştur.
Son m uayenede değerlendirm eye alınan hasta­
ların o rta lam a günlük dozu sertralin grubunda 116
mg, am itriptilin grubunda ise 88 m g olarak belirlen­
miştir.
Bu sonuçların onaylanması, 46 sertralin ve 22 am i­
triptilin hastasının değerlendirm eye sokulduğu ikinci
çalışmayla olmuştur. Bu çalışm ada HAM-D toplam
değerinin, başlangıç eğerine göre %50 oranında
gösterdiği düşüş esas alınarak, sertralin grubunda %46
ve amitriptilin grubunda d a %51'lik bir c e v a b oranı
hesaplanmıştır. CGI derecesi de,her iki tedavi gru­
32
(n=2053)
Mide bulantısı
21.7
4.5
Baş ağrısı
18.9
2.0
Ağız kuruluğu
16.4
0.9
ishal v e y a yumuşak dışkılama
15.6
2.0
Uykusuzluk
Baş dönmesi
14.7
1.8
14.2
2.7
Tremor
11.7
2.3
Yorgunluk
10.7
1.8
Somnolans
10.6
1.6
Ajitasyon
10.4
2.9
Klinik çalışmalarda kullanılan doz uygulamaları
Sabit doz
Doz artışı yok
Maksimum doz 400 mg
Hızlı doz artışı
Toleransa bağlı olarak 2 haftalık
bir süre içinde 50 mg'dan 200
mg’a çıkılır.
Esnek doz artışı
Etki ve yan etkilere göre 2 haftalık
aralarla 50 mg'dan 100 mg'a ve
sonra da 200 mg'a çıkılır.
Tablo VII hızlı doz artışının uygulandığı plasebokontrollü ve aktif kontrollü depresyon çalışmalarında
sertralin kaydedilen yan etki sıklığını vermektedir.
SERTRALİN/TARHAN
Tablo VII : Plasebo-kontrollü ve aktif-kontrollü de­
presyon çalışmalarında gözlenen yan etkiler (29)
Hasta yüzdesi
Sertralin
Plasebo
n=445
n=445
Aktif kontrol0
n=443
Ağız kuruluğu
Mide bulantısı
25.8**
24.4**
16.2
12.1
6 2 .5"*§ §
12.0§§
Baş ağrısı
20.9
21.8
18.1*
18 .1"
10.1
ve bunun, uzun süreli kullanım sırasında d a h a da
azaldığını ortaya koymuştur (34).
Şekil 19'da doz uygulam asının ya n etkiler
üzerindeki rolünü görüyoruz.
Şekil 19 : Doz uygulamalarının yan etkiler üzerindeki
rolü
İshal ve ya yumuşak
dışkılama
5.4*§§
Erkeklerde cinsel
disfonksiyon*3
15.9**
1.2
8 .0 " §
Somnolans
15 .4"
8.8
3 0 .2*"§ §
Uykusuzluk
15.2
14 .1"
12.1
Tremor.
Baş dönmesi
13.2
10.3
24.4***§§
7.9
22.8***§§
4.3
10.8* *§
14.9*"
Kabizlik
11.7
Yan etki görülen hastalar
8 4 .1 "
69.4
8 8 .3 " *
Yan etki nedeniyle
tedaviyi kesen hastalar
15 .2"
5.6
19.0*"
a 331 hasta amitriptilin. 65 hasta desipramin ve 47 hasta d a fluoksetin alınıştıt. ^ Yalnızca erkek hastalar Çizerinden alınan yüzdeler..
182 Sertralin 169 plasebo ve 162 aktif kontrol: primer etki,
ejekülasyonunun gecikmesidir. * p<0.05; ** p<0.01, *** p<0.001
plaseboya karşı; §p<0.05, §§ p<0.001 sertraline karşı.
Yan etkiler:
Plasebo ile tedavi edilen hastalara oranla sertralin
de d a h a sık yan etkiye rastlanmasına karşın, bunlar
genelde hafif ve ge çici nitelikte omuş, tedaviye de ­
vam edildikçe de sıklıklarında azalm a gözlenmiştir.
Ayaktan tedavi uygulanan plasebo-kontrollü ve trisiklik antidepresan-kontrollü hastaların kullanıldığı doz
a y a rla m a çalışm alarının tü m ü n d e yan etkiler
yüzünden tedaviyi kesme oranlan, sertralin (%15) ve
trisiklik antidepresan (%19) grupları ile plasebo ( %6,
p < 0.001) hastaları arasında belirgin bir istatistiksel
fark oluşturmaktadır ve bu d a sertralin lehinedir (29,
34,44).
Doz ayarlaması ile yan etkilerin azaltılması:
Sertrolin kullanımında görülen yan etkilerin sıklığı,
hem dozla hem de uygulam a şekli ile ilişkilidir. Sağlıklı
bireyler yapılan bir çalışmada, 50 mg'lık dozdan son­
ra %26, 100 m g ’İık dozdan sonra %34 ve 200 m g’lık
dozdan sonra d a %50 oranında yan etki oluşmuştur.
Yan etkilere bağlı olarak te d aviyi kesen hasta
oranının da doz yükseldikçe arttığı gösterilmiştir.
Hızlı doz artışının (21 gün içinde) esnek doz artışıyla
karşılaştırıldığında, çok d a h a yüksek bir yan etki ve
tedavi kesme oranına yol açtığını, dah a önceki ser­
tralin çalışmalan d a ortaya koymuştur (29,34).
Bu bulguların bir sonucuolarak, sertralin tedavisinin
en düşük dozda (günde tek doz 50 m g) başlatılması
ve eğer gerekirse, hastanın verdiği c e v a b a göre 2
h a fta lık a ra la rla a şam alı o la ra k arttırılm ası
önerilm ektedir. Bu uygulam ayı izleyen çalışmalar
başlangıçta düşük bir yan etki oranının kaydedildiğini
Yaşlılarda görülen yan etkiler:
Sertralinin yaşlı hastalardaki em niyet profili özel bir
önem taşımaktadır, çünkü trisiklikler gibi geleneksel
antidepresanların kullanımında görülen yan etkiler,
bu hastalar için özellikle rahatsız edici olmuşlardır.
Örneğin bulanık görm e, baş dönmesi ve ortostatik
hipotansiyon, yaşlı hastalar için özellikle tehlikeli ola­
bilecek düşmelere yol açabilm ektedir.
Sertralinin em niyet profili, 65 veya d a h a yukarı
yaştakilerde, g e n ç erişkin hastalardakilerle benzer
niteliktedir. Sertralin ile tedavi edilen 300'den fazla
yaşlı depresyon hastasının d e ğ e rle n d irild iğ i bir
ç a lış m a d a k a y d e d ile n y a n e tk ile r g e n ç
erişkinlerdekiyle benzerlik göstermiştir (Tablo VIII).
Kontrollü çalışm alarda yan etkiler ve tedaviyi
kesme yönünden daha düşük yüzdeler gösteren sentralin yaşlı hastalarda amitriptiline oranla dah a iyi tolere edilmiştir (Tablo IX).
33
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2 :3 ,1992
Tablo VIII : Sentralinin yaşlılarda ve genç
erişkinlerde en çok rastlanan yan etkilerinin sıklığı
Şekil 20 : Ayaktan tedavi gören majör depresyonlu hastalarda "aktive edici* yan etkiler.
Hasta yüzdesi
G enç
.....
"Yaşlı
(65 yaşın altında)
(65 yaş v e ya üstü)
n=407
n= 333
Ağız kuruluğu
Baş dönmesi
ishal veya yumuşak
Dışkılama
Mide bulantısı
Baş ağrısı
Yorgunluk
Tremor
Uykusuzluk
Kabızlık
Somnolans
oranla çok d a h a az somnolans m eydana getirdiği
gösterilmiştir.
23
19
26
13
18
19
14
12
12
11
9
8
17
25
19
9
14
16
12
15
Kontrollü çalışmalarda yan etkiler ve tedaviyi kesme
yönünden d a h a düşük yüzdeler gösteren sertralin
yaşlı hastalarda amitriptiline oranla daha iyi tolere
edilmiştir (Tablo IX) (29,44).
Tablo IX : Major depresyonu bulunan yaşlı (> 65
yaş) hastalarda tedaviye bağlı olarak en sık ortaya
çıkan yan etkilerin karşılaştırılması
Hasta yüzdesi
Trisiklik antide-
Sertralin
Plasebo
n=333
n=54
n=443
Ağız kuruluğu
22.8
22.2
57.7
Baş dönm esi
19.5
14.8
28.1
Mide bulantısı
19.2
16.7
9.2
presanlarrola
ishal ve ya yumuşak
dışkılama
18.3
7.4
5.1
Baş ağrısı
14.4
24.1
14.8
yorgunluk
12.3
9.3
11.7
Tremor
Uykusuzluk
12.3
10.5
0.0
9.3
10.7
9.7
Yan etki görülen hastalar
78.7
77.8
88.3
Yan etki nedeniyle
tedavisi kesilen hastalar
24.6
9.3
29.1
a 144 hasta amitriptilin, 52 hasta d a desipramin almıştır.
Psikomotor etkiler:
Bu m onografda daha ön cede belirtildiği gibi ser­
tralin genelde kognitif ya da psikomotor bozuklukla­
ra yol açm az. Gerek sağlıklı bireylerin katıldığı tekdoz sentralin çalışm alarında, gerekse depresyon
hastaları üzerinde yapılan kısa ve uzun süreli klinik
çalışmalarda herhangi bir psikomotor bozukluğa rast­
lanmamıştır.
Şekil 20'de görüldüğü gibi sertralin uyarıcı ya da
aktve edici etkiler oluşturmaz (29). ayrıca sentralinin
hem g e n ç erişkinlerde hem de yaşlılarda amitriptiline
34
Vücut ağırlığına etkisi:
Am itriptlin tedavisi sırasında kilo alındığı uzun
süredir bilinm ektedir. A ktif trisiklik kontrollerinin
yapıldığı kısa süreli bir çalışmada hastaların %7.4'ünde
ortalam a v ü c u t ağırlığının, klinik a ç ıd a n önem li
sayılacak (başlangıç vücut ağırlığından > %7) artışlar
kaydettiği gözlenirken, tedavi süresince kilo kaybed­
en hasta oranı yalnızca %1.3 omuştur (Şekil 21). Buna
karşılık, kontrollü klinik çalışm alarda senrtralin ile te ­
davi edilen depresif hastalar arasında orta la m a
v ü c u t ağırlığı klinik a ç ıd a n d ikkate d e ğ e r artış
gösterenlerin oranı %4.2 olarak bulunmuştur. Bu, vücut
ağırlığında artış kaydedile n plasebo hastalarının
oranı (%4.3) ile benzedik göstermektedir (29).
Uzun süreli kullanımda tolere edilebilirlik :
Hastalara açık koşullar altında 8 hafta süreyle ser­
tralin uygulandıktan sonra çift-kör olarak 44 ha fta
süreyle sertralin ya da plasebo verilen bir çalışmada
sertralinin iyi bir e m niyet profiline sahip o ld u ğ u
görülmüştür (34). Sertrolinin dozu, yalnızca tedaviye
cevabın yeterli görülm ediği durum da, yani prospektüste önerilen doz uygulamasına göre arttırılmıştır.
Bu şekilde, mümkün olan en düşük doz kullanılarak
optim al bir ce va b elde edilmiştir.
SERTRALİN/TARHAN
Şekil 21 : Antidepresan tedavinin vücut ağırlığı
üzerindeki etkisi
üzerinde gösterdiğinden, trisiklik antidepresanların
kolinerjik ve adrenerjik reseptörleri uyarm asıyla
oluşturduğu kardiyovasküler etkilere sahip değildir ve
selektif olması nedeniyle kardiyovasküler sistem
üzerindeki etkileri çok azdır (42,45).
Tablo Xl'de gösterildiği gibi 8 haftalık çift-kör bir
çalışmaya katılan depresyon hastalarının sistolik ve
diastolik kan basıncı ve d e kalp atım hızı üzerinde
önemli sayılacak hiçbir etki oluşturmamıştır. Öte yan­
dan amitriptilinle tedavi edilen hastalarda dikkate
değer ve karakteristik değişiklikler kaydedilmiştir.
Tablo XI : Sekiz haftalık tedaviden sonra ortalama
sistolik ve diastolik kan basınzlarında ve kalp atım
hızında görülen değişiklikler (29)
Sertralin
Çalışmanın açık fazında, 467 hastadan 175'inin
(%37.5) yan etki oluştuğunu bildirmesine karşılık ilaca
bağlı yan etkilerden dolayı tedaviyi kesenlerin oranı
sadece %6 olmuştur.
Çalışmanın çift-kör fazında ise, sertralin kullanan
185 hastadan 68'i (%36.8) tedavi sırasında bir yan etki
oluştuğunu bildirmiş ve bu oran, plasebo grubundaki
110 h astada ka ydedile n %29.1 oranına oldukça
yakın bulunmuştur. Sertralin alan hastalar arasında
yan etkiler nedeniyle tedaviyi yarıda kesme sıklığı
düşük (%4) olmuştur; bu oran, plasebo hastalarında
kaydedilenle (%2) karşılaştırılabilir niteliktedir (Tablo
X) (29,34,45).
Tablo X: Esnek doz artışı uygulandığında görülme
sıklığı %3 ün üzerinde olan yan etkiler
__________________________ n=136
Amitriptilin
Plasebo
n=139
n=138
Sistolik kan basıncı (m m Hg)
a y a k ta
-0.73
1.50
0.27
sırtüstü yatarak
-0.64
3.68***
-0.87
postür dğiştirerek
-0.09
-2.17**,*
1.20
3.12***
3.79***
-0.48
-0.72
Diastolik kan basıncı (m mHg)
a y a k ta
-1.23
sırtüstü yatarak
-0.78
postür değiştirerek
-0.45
-0.67
0.36
Nabız sayısı (D akikada)
a y a k ta
-0.36
7.41***
0.99
sırtüstü yatarak
-0.15
7.55***
0.34
0.04
0.57
postür değiştirerek
0.04
*** p<0.001 plasebo v e sertraline kıyasla,
** p<0.01 plaseboya kıyasla
* p< 0.05 sertraline kıyasla
Açık faz_____
1-8 haftalar
Çift-kör fazı
9-52 haftalar
Sertralin
Sertrolin
Plasebo
n=467
n=185
n=l 10
Baş ağrısı
%8.4
%5.9
%7.3
Mide bulantısı
%7.5
%3.8
<%1.0
Uykusuzluk
Dispepsi
%4.9
%4.3
%3.8
%4.5
%3.8
<%1.0
Somnolans
%4.1
%2.2
<3,1.0
Tremor
%3.6
%3.8
<%1.0
Karın ağrısı
%3.2
%2.7
<%1.0
baş dönmesi
%3.2
%4.9
%5.5
Ağız kuruluğu
%3.0
%7.0
%5.5
%6.2
%4.3
%2.7
EKG üzerinde etkisi :
Çift-kör koşullarda sertralin uygulanan hastaların
EKG'leri analiz edildiğinde, intervaller, ritim, eksen, ile­
tim, morfoloji veyakalp atım hızı yönünden klinik ya
da istatistiksel önem taşıyan anlamlı değişikliğe rast­
lanmamıştır (19,42,45,46).
S ertralin g ru b u n d a k a y d e d ile n a n o rm a l
d e ğ e rle rin hepsi d e ,p la s e b o h a s ta la rın d a
gözlenenlerle benzer sıklıkta oluşmuştur (Tablo XII)
(29).
Yan etkiler nedeniyle
tedavisi kesilen hasta
yüzdesi
S ertralinin etkisi d a h a başka uzun süreli
çalışmalarda d a değerlendirilmiştir. Bu çalışmalardan
elde e dile n veriler, uzun süreli sertralin tedavisi
sırasında görülen yan etki sıklığının, amitriptilin kullanımındakinden d ah a düşük olduğunu ve plasebo
düzeylerine yaklaştığını göstermektedir (44, 45).
Kardiyovasküler etkiler:
Farmakolojik aktivitesini esas olarak 5-HT sistemi
Tablo XII: EKG'de intervallerin ve kalp atım hızının,
başlangıç değerine göre gösterdiği değişiklikler
P*
s=597
Amitriptilin
$=206
-0.5
+ 10.7
<0.001
RR (m.san)
+4.4
-110.2
<0.001
PR (m.san)
-2.9
-0.7
QRS (m.san)
-0.3
QR (m.san)
+ 1.3
+0.2
-17.3
Sertralin
Kalp atım hızı
(d akikada vuruş sayısı)
önemsiz
önemsiz
<0.001
* iki taraflı p-değeri
35
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2 :3 ,1992
Sertralin yaşlı hastalarda tıpkı gen ç hastalardakine benzer bir em niyet profili göstermiş, EKG'de
veya nabız sayısında klinik açıdan dikkate değer he­
rhangi bir değişikliğe ya d a ortostatik hipotansiyona
yol açmıştır. Buna karşılık amitriptilin, kalp atım hızını
arttırmış, ayrıca RR ve QT intervallerini kısaltmıştır (29,
42).
Laboratuvar testlerinin değerlendirilmesi:
Uzun süreli sertralin tedavisinde, önerilen doz
sınırlan (50-200 m g/gün) içinde kalındığı sürece, labo­
ratuvar testlerinin sonuçlarında dikkate de ğ e r he­
rhangi bir istenmeyen etki oluştuğu gözlenmemiştir.
Sertralin renal ve hem atolojik değerlerde önemli
değişikliklere yol açmamıştır.
Laboratuvar sonuçlarındaki anormallikler nede­
niyle klinik çalışmayı bırakan depresyonlu hasta oranı
şöyledir. Sertralin hastalarının %0.7'si, amitriptilin hasta­
larının %1.0'ı ve plasebo hastalarının %0.2'si laboratu­
var sonuçlarındaki anormallikler yüzünden tedavinin
kesilmesinde başlıca neden, serum karaciğer enzim­
lerinin (SGOT/SGPT) asem ptom atik olarak yükselmesi
olmuştur (9).
Multipl dozlarda sertralin kullanan hastaların %0.5
inde transaminazların belirgin bir biçim de yükseldiği
kaydedilmiştir; bu, trisiklik antidepresan grubunda
elde edilen %0.6'lık oranla benzerlik göstermektedir,
bu transminaz artışı, d a h a çok 100 mg'ın üzerindeki
dozlarda (hastaların yaklaşık %1.3'ü) ortaya çıkmış ve
te d a viye son verilmesiyle birlikte tekrar norm ale
dönmüştür (9).
Aşırı dozla a lım ı:
Her antidepresan ilaçta olduğu gibi sertralin inti­
har girişiminde bulunm a eğilimi olan depresyon has­
talarına d a verilmek istenebilir. Bazı hastalar, reçete
ile aldıkları bu tip ilaçlaını intihar için kullanabilirler ve
eski a n tid e p re s a n la rın ç o ğ u aşırı d o z d a
alındığındaya öldürücü olur ya d a cidd i komplikas­
yonlara yol açar.
Klinik çalışma programı sırasında yedi hasta, 2.6
g'a kadar varan (52 tane 50 mg'lık tablete karşılık ge­
lir) aşırı dozlar almış olmasına rağm en, yaşam belirti­
lerde ya d a kardiyovasküler fonksiyonlarda önemli
hiçbir değişiklik olmamış, yalnızca bilinç düzeyinde
geçici bir değişiklik m eydana gelmiştir. Bunların hepsi,
sekelsiz olarak eski haline dönmüştür (29).
Aşırı doz alımından sonra herhangi bir spesifik te ­
davi önerilm em ektedir. Sertralinin spesifik antidotu
yoktur. Yüksek d o z d a sertralin y u ttu ğ u n d a n
kuşkulanılan hastaya 12 saat içinde gastrik lavaj
yapılması düşünülmelidir. İlacın proteine bağlanm a
oranı yüksek olduğu için, forse diürez ve hemadializ
uygulanması önerilmemektedir.
36
TEDAVİ UYGULAMALARIYLA İLGİLİ BİLGİLER
Önerilen doz uygulaması:
Sertralin tabletleri , günlük tek doz olarak yem e­
kle birlikte verilmelidir. Başlangıç dozu günde 50 mg,
genel tedavi dozu ise günde 50 veya 100 mg'dır.
Tam c e v a b verm eyen, a n ca k düşük dozlarda iyi
tolerans gösteren hastalarda, 50 mg'lık artışlarla ve
haftalar içinde 100 m g'dan 200 mg'lık maksimum
doza kadar çıkarak, bir doz ayarlamasının yapılması
düşünülebilir. Tedaviye optim al c e v a b alındığında,
dozu etkili olacak en düşük seviyeye düşürmek gere­
kir. 100 mg'ı aşan dozlar, 8 haftadan uzun süreyle kul­
lanılmamalıdır. Uzun süreli idam e tedavi sırasında doz,
hasta yanıtına göre gerekli ayarlam a yapılarak, etkili
olacak en düşük seviyede tutulmalıdır. Karaciğer ve
böbrek yetersizliği olan hastalarda dikkatle kul­
lanılmalıdır.
Yaşlı hastalar için herhangi bir özel doz önerilmez.
İlaç kullanımının yarıda kesilmesine karşı özel bir
önlem söz konusu değildir.
Çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.
Etki başlangıcı:
Diğer antidepresan tedavilerinde de olduğu gibi
sertraline cevabın başlaması yedi gün içinde olmakla
birlikte, belirgin bir antidepresan etkinin oluşması için
genelde 2-4 hafta geçmesi beklenir.
Sertralin trisiklik antidepresanlar gibi sedatif bir
ilaç olmadığı için, uyku üzerindeki etkisi depresyonun
düzelmesi ile birlikte ortaya çıkar. Bu d a , gündüzleri
sedasyona yol a ç m a d a n norm al uyku düzenine
dönülmesini sağlar.
TabloXIII: Tedavi uygulamalarının özeti
Her yaşta erişkin hasta
için başlangıç dozu
gü nd e bir kez 1X50 m g ta b let
yem elkle birlikte
Gerektiğinde ya p ıla cak
60 mg'lik artışlar şeklinde aşam alı
doz ayarlaması
olarak (2 haftalık aralarla)
Maksimum doz
200 m g/gün. 100 mg'ın üzerindeki
dozlar 8 h a fta d a n uzun kullanılmamalı
G enel id am e dozu
50 v e ya 100 m g /g ü n
İrreversibl MAO inhibitörleri almayı bıraktıktan 14
gün sonra sertralin verilebilir. Sertralin tedavisinin kesil­
mesinden 7 gün sonra MAO inhibitörü verilebilir.
Gebelik ve emzirmede kullanımı:
Sıçanlar üzerinde maksimum insan dozunun yak­
laşık 20 katı dozlar kullanılarak yapılan çalışm alarda
sertralinin, fertilite yönünten hiçbir istenm eyen etki
göstermediği görülmüştür. Bununla birlikte, maksimum
insan dozunun yaklaşık 5-6 katı dozlardaki-sertralinin
SERTRALİN/TARHAN
maternal kullanımı sonrasında neonatal survi (hayatta
kalm a oranı) düşmüştür. N eonatal survi üzerinde
benzer etkiler d iğ e r antidep resan ilaçlar içinde
tanımlanmıştır. Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde yapılan
üremeyle ilgili çalışmalarda günlük maksimum insan
dozunun 20 katına varan dozlar kullanılmıştır. Hiçbir
doz seviyesinde teratojenik ya da e m b r iy o to k s ik etki­
lere rastlanmamıştır. Ancak, günlük maksimum insan
dozunun 5-6 katina karşılık gelen doz seviyesinde ser­
tralin, m aternal toksisiteye yol açarak, fetusta kemi­
kleşme sürecinin gecikmesine neden olmuştur.
G ebe kadınlar üzerinde yeterli düzeyde ve iyi
kontrol edilmiş çalışma bulunmamaktadır. Üremeyle
ilgili hayvan deneyleri, insanlarda oluşacak cevabı
her zaman kesin olarak göstermeyebileceği için ser­
tralin gebelik sırasında ancak çok gerekli olduğunda
kullanılmalıdır. G ebe kalm a ihtim aliolan kadınların
senrtalin kullanımı sırasında uygunbir kontrasepsiyon
yöntemine başvurması önerilmektedir.
Sertralinin anne sütündeki s e v ile r iy le ilgili he­
rhangi bir bilgi yoktur. Bu noaenle sertralinin emziren
annelerde k u lla n ^ nası önerilmemektedir.
ElokîroKonvülsif tedavi (ECT) : Bu konudakideney/mlerin henüz yetersiz olması nedeniyle, ECT uyg u ln a n h a s ta la rd a se rtra lin k u lla n ım ın d a n
kaçınılmalıdır (29).
tetrhydro-l-naphthylmine, new uptake inhibitor with
selectivity for serotonin. Journal o f Pharm acology
and Experimental Therapeutics 226 : 686-700 1983.
6. Vetulani J, Sulser F. Nature : 257:495,1975.
7. Koe BK, Koch SW, Lebel LA, Minor KW, Page MG.
Sertraline, a selective inhibitor of serotonin uptake, in­
duces substensivitiy of B adenoreceptor system of rat
brain. European Journal o f Pharm acology 141 : 187194,1987.
8. Byerley WF, Me Connel EJ, Me Cobe RT, Dawson
TM, Grosser Bl ve ark. Decreased B-adrenergic re­
ceptor is rat brain after chronic administration o f the
selective receptors inhibitor Fluoxetine. Psychopharm ocology94 : 141-143,1988.
9. Koe BK. Preclinical pharm acology of sertraline :
a,p o te n t and specefic inhibitor o f serotonin reup­
take. Journal of Clinical Psychiatry 51 (Supp. B ): 13-17.
1990.
10. Sanders-Bush E, Breeding M, Knoth K ,e ta l. Sertraline-induced desensitization o f the serotonin 5HÎ2
receptor transmembrane signaling system. Psycho­
pharm acology 99 : 64-69,1989.
11. D oogan DP and Gun - ' } < r - Sertraline a novel
antidepressant
1992i/.. M urdoch D and McTavish D: Sertraline A re­
view its pharm acod ynam ic a nd pharm acokinetic
properties, and therapeotic potential in depression
c r ; ı* r *;
.
and obsessive-compulsive disorder. Drugs 44 (4) 604Nonstabl epilepsisi bulanan hastalarda diğer anti624. 1992.
13. İtil TM ve ark. A dose finding study with sertra­
depresanlar gibi sertralin kullanılmasında kaçınılması
line. A new-5-HT re-uptake blocking antidepressant
önerilmektedir (29).
using qu a n tita tive pharm aco-EEG a n d dyn a m ic
Sonuç olarak, sertralinin serotonin gerialımı inhibbrain m apping. Presented at. XVIth CINP Congres,
itörü olan antidepresanlar içinde önemli bir tedavi ve
profilaksi değeri taşıdığı söylenebilir. Tedavi etkinliği
Munich. Aug 15-19,1988.
14. Saletu B, Grünberg S., Lincmaya L : On central
açısından Amitriptiline eşdeğer, imipraminden kısmen
effects of serotonin re-uptake inhibitors: Quantitative
daha etkin bulunması emniyet profilinin genişliği iyi to ­
EEG an psychom etric studies with sertraline and zilere edilebilirliği antidepresif ilaç tedvisinde önümüze
melidine. Journal o f Neural Transmission 67 : 241-266.
önemli bir seçenek sunmaktadır.
1986.
15. Saletu B, Grünberger J. : Drug profilling by
KAYNAKLAR
CE'rG and brain maps, with special consideration o f
1.
Koe BK, Weisman A, Welch WM, Browne RG. Ser­ sertraline and its psychom etric effects. Journal of
Clinical psychiatry 49 (Supp B ): 59-71.1988.
traline : A new selective inhibitor of serotonin uptake.
16. Hındmarch I, Shillingford J., Shillingford C : The
Psycho pharm acology Bulletin 19 :687-691,1983.
effects of sertraline on psychom otor perform ance in
2- Sulser F a nd Gislespic DD e t al. Desensitization
elderly volunteeris. Journal of Clinical Psychiatry 51.
by antidepressants o f central norepinephric recep­
(Supp. B): 34-36,1990.
tor systems cou p le d to adenylate cyclase. Annal of
17. Mattila MJ, Saaridhe-kere-U, Mattila M : Acute
the New York A c a d e m y o f Science, 430. 91-101.
effects of sertraline, am itriptyline, and p la c e b o on
1984.
psychomotor perform ance of healty subjects over
3. Leonard BE : Pharm acological effects of Serot­
50 years of age. Journal o f Clinical Psychiatry 49
onin reuptake inhibitors. Journal o f clinical psychia­
(Suppl.): 52-58,1988.
try, 48, (suppl) 12-17. 1988.
18. Baldessarini RJ : Tricyclic antidepressants. In :
4. Butler J, Leonard BE : The acute and chronic effGilman AG, G oodm an LS. Gilman A. The pharm aco­
fects of the novel antidepressant sertraline on plate­
logical Basis o f theraeutics (8th ed). NewYork. Perlet and spnaptosom al uptake o f H-5HT in rat brain.
gamon Press. 409-410. 1990.
Abstract. Pharmaco psychiatry 21 : 58,1988.
19. Fisch C and Kr.oebel SB : Electrocardiographic
5. Koe BK, Weisman A,Welch WM, Browne RG. Ser­
Findings in Sertraline Depression Trials. Drug invest 4(4)
traline, IS, 45-N-Methy-4-(3,4-dichlorophenyl)-l ,2,3,437
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2 :3 ,1992
: 305-312,1992.
20. Doogan PP and Gunn KP in : Antidepressants 30
years on . Eds : Leonard B and Spencer P : Neurosci­
ence Publishers London, PP : 372-382,1990.
21. Doogan DP, Caillard V : Sertraline . A new anti­
depressants. Journal of Clinical Psychiatry 49 (Suppl):
46-51. 1988.
22. Heym J, Koe BK : Pharmacology o f Sertraline a
review. Journal of Chinical Psychiatry. 49 (Suppl). 4045.1988.
23. D echant KL. Clissold SP.: Paroxetine : a review
o f its p h a rm a c o d y n a m ic a n d p h a rm acokin etic
properties, a n d therapeutic potential in depressive
illness. Drugs 41 (2): 225-253,1991.
24. Lucki I, Kreider MS, Simansky KJ : Reduction of
feeding behavior by the SRI sertraline, Psychophar­
m acology 96:289-295,1988.
^0. C^lll l\, nm^i ı V, Arrıll 7L . A f<_ırH-ıor 'svomİnCtİOn Of
the effects o f sertraline on voluntary ethanol con­
sumption. Alcohol 5 :355-358,1988.
2<f>. Nielsen JA. Chapin DS, Johnson JL, Torgersen LK
• Çertraiir.©, ^ serotonin-uptke inhibitor, reduces food
intake and bo dy
in |ean rats anc| genetically
obese mice. Am erican Joumai ur
Nutrition 55
: 185-166, 1992.
27. De Vane PJ and Hills WS e t a l : A double-blind
the cardiotoxicity o f sertralin with mianserin and pla­
cebo. Presented a t 14th Congress o f CINP, Florence,
Italy 1984.
28. W arrington SS. Clinical im plications o f the
p h a rm a co lo g y o f sertraline. International Clinical
Psychopharmacology 6 (suppl. 2) 11-12,1991.
29. Yayınlanmamış veriler, on file (study 202, 005,
200, 007,208,203A, 011,223, 101,310,104-C, 103-C,
3 2 5 ,105-C, 103,104), Invicta pharm aceutical, Sand­
wich, Kent.
30. Wilner KD, Lazar JD, vonDeutsch DA etal: The
effects o f sertraline on steady state lithium levels and
renal c le a ra nce o f lithium. Abstract. Biological Psy­
chiatry 29 : 3545 :1991 a
31 .Wilner KD, Lazer JD,Gerber N, e t a l : The effect
of sertraline on the pharm acodynam ics of warfarin in
healty volunteeres. Abst. Biologcal Psychiatry 29 :
3545, 1991b.
32. La pierre YD : controlling A cute Episodes of
Depression, Depression A once in a life time Event ?
Ed : GW. Ashcroft, Clinical Neuroscience Publishers,
Oxford, 23-35, 1991.
■33. M ontgomery SA. Doogan DP and Burngside R:
The Influence o f Different Relapce Criteria an the As­
sessment o f Long-term Efficacy of Sertraline. Interna­
tional Clinical Psychoharmacology 6 ( Supp. 2 ): 3744,1991.
34. D oogan DP, Caillard V : sertraline in the Pre­
vention o f Depression, British Juournal of Pscychiatry
160,217-222, 1992.
35. Ciraulo DA Shader Rl. J. Clin Psychopharm 10
(1): 48. 1990.
38
36. Kaye GN : e t al : A c ta Psychiatr. scand 80
(supp : 350) : 60-75,1989.
37. Me. Nair DM, Corr M e t all Profile o f m ood
states (manuel) Educational and Industrial Testing Ser­
vices. S. Diego (1971)
38. Zigmond AS and Snaith RP. A c ta Pscyiatry
Scandinavia. 67 :361-370,1983.
39. Snaith RP Taylor CM : Britisch Journal Clinical
Pharmacology 18 :175-205,1985.
40 Amin M. MD, Lehman H, Mırmıran J : A doubdeblihd, Placebo controlled Dose-Finding Study w ith
sertraline, v o l: 24 . No :l 100-205.1988.
41. Reimherr FW, Byeriey WF, Ward F, e t a l : Sertra­
line, a selective inhibitor o f serotonin uptake, for the
treatm ent of outpatients with major depressive disor­
der. Psychopharmacology Bulletin 24 : 200-205,1988.
42. Reimherr FW, Chouinard G, Cohn CK e t a l : Antideprressant efficacy o f sertraline : a double-blind,
p i^ ^ b o and am itriptyline-controlled, m ulticenter
comparison siud»/ jn outpatients w ith m ajor depres­
sion. Journal of Clinical Psychiatry 51 (Supp. B): 18-27,
1990.
43. WHO Mental Health C ollaborating Centers.
Pharmacothrapy of Depressive disorders : A consen- statement J. Affect Dis 17 : 197-198,1989.
44.
c k , Shrivastava R, Mendels J e t al: Double-blind, m<-ii«r^nter com parison o f sertraline and
amitriptyline in elderly depressea punenii. jw u i
v/r
Clinical Psychiatry 51 (supp. B) : 28-33,1990.
45. Doogan DP: Toleration and safety o f sertraline
: experience world wide. International Clinical Psy­
chopharm acology 6 (suppl) 47-56 :1991.
46. Guy S., Silke B. The ele ctro ca rd io g ra m as a
tool for therapeutic m onitoring. A critical analysis.
Journal of Clinical Psychiatry 51 (supp B ): 37-39,1990.
47. Byeriey WF, McConnel EG, M c.C abe RT e t a l :
Chronic administration o f sertraline, a selective serot­
onin uptake inhibitor, Decreased the density of B adrenerjik receptors in rat frontoparietal cortex. Brain
Res. 421 :1-2,1987.
48. Doogan DP, Caillard V : Sertraline in the pre­
vention of relapse in major deppession. Abstract. Psy­
chopharm acology 96 (Suppl): 271 :1988.
Download

SERTRALİN - Klinik Psikofarmakoloji Bülteni