Solunum yolu allerjisinde (astma ve
allerjik rinit) yeni görüşler: iPAC özeti
ve gelecek yaklaşımlar
Pediatr Allergy Immunol 2008: 19 (Suppl. 19): 51-59
Giriş




Astma ve allerjik rinit en sık görülen allerjik
hastalıklardır.
Tek hastalık olarak görülmektedir
Alt ve üst solunum yollarının bazı önemli
farklılıklarını ihmal etmeden hastalara
bütüncül bir yaklaşım gerekmektedir.
Bu nedenle respiratuvar allerji terimi
kullanılmaktadır
Giriş


Günümüzdeki veya gelecekteki çalışmalardan
söz ederken bilinmelidir ki öncelikle çözüm
bekleyen majör problemler belirlenmelidir.
Pek çok bilimsel ve klinik sorular vardır.
Ayrıca bazı kavramsal konular var ihmal
edilmemesi gereken, çalışmaların dizaynını,
içeriğini ve yorumlamasını yönlendirecek olan
Giriş




Örneğin, çocukların küçük erişkin gibi görülmesi, bu
yaşda az çalışma yapılmasına yol açmıştır.
Bir diğer konu da çocukların özellikle infantların
bilimsel gelişmelerden en son yararlananan grup
olmasıdır.
Bu nedenle Avrupa parlemontosu bu yaş gurubunda
daha fazla çalışma yapılmasını desteklemektedir.
Bir diğer sorun erişkin çalışmalardan uyarlanan
kanıtlanmamış tedavi stratejilerinin kullanılıyor
olmasıdır.
Tanımlama



Astım tek bir hastalık değil, içiçe geçen ama
farklı patofizyolojileri kapsayan bir
sendromdur
Tanımlamalar değişken örneğin semptomları
içerebilir (wheeze vs.), mekanizmayı içerebilir
(havayolu obstrüksiyonu, inflamasyon),
ve/veya tetikleyicileri içerebilir.
Majör sorun bütün wheezerlar astım mı?
Tanımlama





GINA ve PRACTALL
Yaşın önemi vurgulanmış: infant, preschool yaş, ve büyük
çocuklar (ve adolesanlar) ayrı ayrı değerlendirilmeli
Tucson çalışmasında fenotipler belirlenmiş, azalmış havayolu
kalibresi nedeniyle erken dönemde wheezingi olan bir grup
çocuğu (erken geçici wheezerlar) ayırt etmeye yarıyor ancak bu
da bir takım karışıklıkları beraberinde getiriyor.
Yine de bu fenotipleirn tanınması çocukluk çağı astımına
yaklaşımı kolaylaştırmakta ve çalışmaları stimüle etmektedir.
PRACTALL trigger-based klinik fenotiplerin kullanımını
önermektedir.
Akut atakların tanımlanması


Ataklar kısmen tedaviye dirençli, kronik astımdan
farklı mekanizmalar söz konusu,
ATS/ERS ortak kararı + GALEN çalışma grubu optimal
fonksiyonel tanımlama için çalışmakta.
AR de tanımlama




ARİA göre ; semptomlara ek olarak IgE aracılı spesifik
patofizyolojik yol, ve spesifik trigger(allerjen) gerekli
Non-allerjik rinit dışarda bırakılmış
Rinit atakları diye bir tanımlama yok
Daha geniş bir tanımlama gerekli NAR içine alan
Epidemiyoloji






Şüphe yok ki çocukluk çağında AR ve astım sık
görülen hastalıklar
Tanımlamadaki zorluklar nedeniyle prevelans
değişken
ISAAC’da geniş ve güvenilir veriler var
Global trend artışdan yana ancak bazı ülkelerde
plato? Sebep genetik, çevresel, tedavide başarı?
Ülkeler içi ve arası değişkenlik belirgin
Biline risk faktörleri yetersiz
Epidemiyoloji



‘Western’ lifestyle majör risk faktörü olarak kabul
ediliyor, güney amerikadaki prrevelansı açıklamıyor
Yüksek sosyoekonomik düzey ve kentsel yaşam
sıklıkla ama kesin olarak değil, majör risk faktörüdür.
Erken dönemde çiftlik hayatı pek çok çalışmada ama
hepsinde değil, allerj ile ters ilişkili
Epidemiyoloji





Diyet
Hava kirliliği
Cinsiyet
Sigara
Atopi
Epidemiyoloji


Gebelikte ve erken infanside pasif sigara maruziyeti,
çocukluk çağında öksürük, balgam, wheeze, nefes
darılığı, astım ve solunum fonksiyonlarında düşme ile
ilşkili bulunuş.
Atopi astımda sıklıkla, AR’de (tanımı gereği) daima
mevcuttur. Allerjen maruziyetinin atopik duyarlanma
ve takibinde allerjik hastalık gelişimini artırması,
azaltması veya etkilememesi yatkınlığa, zamanlamaya
ve maruziyetin düzeyine bağlıdır.
Epidemiyoloji




Sonuç olarak astım ve AR populasyonun üçde birini
etkileyen prevelansı sık hastalıklardır.
Risk faktörleri belirlenmiştir, ancak bunlar kompleks
gen-çevre etkileşimiyle ilşkilidir.a
Environomic terimi multiple çevresel faktörlerin
fizyolojik etkilerini araştırma ve değerlendirmeye
yaklaşımı tanımlar
Kombine genomic ve environomicler gen-çevre
etkileşimini gösterir.
Doğal Seyir

Genel olarak astımın hayatın erken döneminde
başladığı kabul edilir.

AR ise daha geç dönemde belirir.

Hastalık başlaması hem genetik predispozisyona hem
de çevresel maruziyete bağlıdır.

Fenotipik esneklik, bir genin çevreye bağlı olarak bir
fenotipi oluşturması demektir.
Doğal Seyir



Gen-çevre etkileşimi AR ve astım
çalışmalarının bir sonraki önemli adımdır.
Hayatın erken dönemleri (hatta prenetal
dönem ) giderek önem kazanmaktadır.
Yakın çalışmalar astımda majör patolojinin,
yani remodellingin erken çocuklukta ( infantta
değil), henüz astım tanısı konmadan ve atopik
çocukta semptomlar ortaya çıkmadan
başladığını göstermektedir
Doğal Seyir


Oslo kohort çalışmasında doğumda akciğer
fonksiyonlarında düşüklüğün 10 yaşında astım
ve havayolu aşırı duyarlılığı riskini arttırdığı
gösterilmiştir.
Akciğer fonksiyonları ve havayolu aşırı
duyarlılığı hayatın ik yıllarında değişiyor, okul
çağında adolesana kadar sabit kalıyor.
Doğal Seyir


MAS çalışmasında 13 yaşında AC
fonksiyonu ve havayolu duyarlılığının,
erken allerjik duyarlanma ve allerjen
maruziyetinden etkilendiği ortaya
çıkarılmış.
Non-atopik wheezerlar okul çağında
düzelmiştir.
Doğal Seyir



Erken viral enfeksiyonların etkisi (astım persistansı ile
ilişkilidir) atopik bireylerde daha belirgindir.
Maalesef erken başlanan inhaler kortikosteroid
tedavisi vizingli hastalığın gidişini değiştirmemektedir.
Yine de koruyucu tedavi daima pediatrik
araştırmalarda yer alacaktır. Bu nedenle diğer tedavi
yaklaşımları, farmakolojik veya çevre modifikasyonu,
sürmektedir.
Doğal Seyir


Astımlı çocukların önemli bir bölümü erişkin
hayatda da vizing geliştirmektedir; risk
faktörleri kız cinsiyet, erken başlangıç, IgE
duyarlılığı ve yetersiz AC fonksiyonlarıdır.
Daha kesin belirleyicilere ihtiyaç vardır.
Astım ve Allerjik Rinitte Mekanizmalar





Hastalığı başlatan altta yatan mekanizmalar
konusunda bir takım gelişmeler sağlanmış
Her iki hastalıkda da akut ve kronik inflamasyonun
yanısıra herediter ve çevresel komponentler var
Respiratuvar viral enfeksiyonlar astımda vizing ile
ilişkili olduğu gibi hastalığın gelişiminden de sorumlu
Genetik çalışmalar astımda daha fazla AR göre,
genetik geçiş daha yüksek oranda
Bu çalışmalarda immünregulatör genlerde
polimorfizmin IgE veya eosinofilik inflamasyonu
regule ettiği gösterilmiş
Mekanizmalar


Signal transdüksiyonu, tolerans mekanizması ve
havayolu remodellingi ile ilişkili aday genler
gösterilmiş.
Astım ve AD de filaggrin geninde polimorfizm
gösterilmiş. Bu da allerjik maratonun iki
komponentinin arasındaki iyi bilinen klinik ilişkinin
genetik temelini gösterir.
Mekanizmalar


Epidemiyolojik çalışmalar kırsal kesimde yaşam ve
hayvanlarla kontaktın immün gelişimi direk
etkileyerek atopik hastalıkların riskini azalttığını
göstermektedir. Bu hijyen hipotezini destekler.
Hayatın erken döneminde doğal immün sistemin nasıl
bir stimülasyon ile allerjik sensitizasyon riski
değişmekte araştırılmaktadır.
Mekanizmalar



Astım ve allerjik duyarlanma riskini etkileyen pek çok
gen-çevre etkileşimi örneği var.
Örneğin CD14 geni çalışılmış ve görülmüşki bu genin
spesifik haplotipleri ortamdaki endotoksin miktarına
göre düşük ya da yüksek astım riski ile ilişkili
bulunmuş.
Genlerle ilişkili çevresel faktörler: dogal immün
stimulanlar, hava kirliliği, gündüz bakımevi, viral
enfeksiyonlar
Mekanizmalar



Çalışmalarda T hücre cevabının neden Th2 yönüne
kaydığı araştırılmakta.
Erken dönem maruziyetler, dentritik hücre gelişimini
ve sonuçta antijen sunan T hücre farklılaşmasını
sağlamakta. Dentritik hücrelerden salınan
proinflamatuvar sinyaller ve doğal immün sisitemin
elementleri bir denge içinde tutuluyor, FOXP3
salınımı, inflamsyonun regulasyonu ve tolerans
gelişimi sağlanıyor.
Proinflamatuvar ve tolerojenik immünregulatuvar
yolların arasındaki dengenin bozulmasıyla kronik
atopik hastalıklar ortaya çıkıyor.
Mekanizmalar




Astımda alerjenlere abartılı bir immün cevap
var, ayrıca solunum yolu virüslerine cevap da
anormal.
Mononükleer hücre interferon cevabında
düşüklük hem atopi hem virüs-inuced
wheexingde risk faktörüdür.
Astımda alt solunum yolları epitel hücrelerinin
interferon cevabı yetersizdir.
Bu bulgular hayatın erken döneminde astım
gelişimini ve atakların patogenezini
açıklayabilir.
Mekanizmalar


Suboptimal virüs defansı sonucu tekrarlayan solunum
yolu enfeksiyonları havayolu epitelinde hasarlanmaya
havayolu yapısında kalıcı değişikliklere ve astım gibi
kronik akciğer hastalığına neden olabilir.
Pek çok allerjenin enzimatik özelliği vardır. Bu
allerjenlerin mukoza harabiyetdeki rolü ve diğer
allerjenlere, baktrilere ve viruslara geçirgenliği
arttırması ve diğer n madddeler ileri ve geniş
kapsamlı araştırmalar gerektirmektedir.
Komorbiditeler




Astım ve AR sıklıkla komşu yapılarda
komorbid problemlerle birliktedir, örneğin
allerjik konjuntivit, sinüzit, otitis media gibi.
Astım ve AR arası bağlantı açıktır, bu
mekanik, nöral ve immünolojik
mekanizmalarla açıklanır.
Eşzamanlı AR varlığı astımı kötüleştirdiği
bilinmektedir
AR tedavi edilmesiyle astımın düzeldiği
bilinmektedir.
Komorbiditeler




Konjuntiva tutulumu AR tanısında spesifiteyi
arttırır.
Effüzyonlu otitis media, IgE sensitizasyonu,
nasal semptomlar ve vizingden bağımsız
olarak etkilenir.
Erişkinde sinüzit, ağır astımla ilişkili önemli bir
sorundur, çocuklarda da sinüs tutulumuna
daha fazla dikkat edilmeli
Tüm bunlar allerjinin sistemik hastalık olarak
görülmesini gerektirir ve entegre bir tanı ve
tedavi yaklaşımı gerekir.
Tanı




Astım, kompleks dinamik bir model olarak
tanımlanmıştır, klasik tanı yaklaşımı olan akciğer
fonksiyon testlerinin kullanımı hastalığın bu kompleks
yapısını yansıtmamaktadır.
Yine de klinik öykü tanıda temeldir
Son yıllarda hastalığın kontrolü ve yaşam kalitesi
önem kazanmıştır.
Hastanın ve anne-babanın hastalığı algısına verilen
hassasiyet , tedavide ve hasta memnuniyetini
arttırmada önemlidir.
Tanı




Astımda fonksiyonel testler ARe göre daha önemlidir.
ATS/ERS çocuklarda hatta küçüklerde bile solunum
fonksiyonlarının ölçümünün önemini vurgulamıştır.
Çocuklarda kooperasyon zordur
Forced ossilasyon, interrupter resistance, spesifik
havayolu resistansı ve gas dilüsyon yöntemi ile
ölçülebilen fonksiyonel residüel kapasite astımlı
çocuklarda yararlı olabilir.
Tanı



Allerjik hastalıkların inflamatuvar temeli üzerine
çalışmalar artmaktadır. Ancak çocuklarda non-invazif
tekniklere ihtiyaç vardır.
Exhale nitrik oksit analizi kullanışlı ve kolay
uygulanabilir olabilir.
Exhale nefesde diğer inflamatuvar mediatörlerin
çalışılması araştırma konusu
Tanı


Allerji tanısında gelişmeler, in vivo ve in vitro
kullanılan ekstratların kalitesi, yeni allerjenlerin keşfi,
daha geniş allerjen panelleri ,etyolojik tanıyı
aydınlatmakta.
Rekombinan allerjenlerin kullanıldığı allerji chipleri
gelecekte tanı aracı olarak kullanılması
Tedavi




Çocukluk çağı astımı tanı ve tedavi yaklaşımında
PRACTALL konsensus raporu yakın zamanda
yayınlanmıştır.
İnhale kortikosteroidler halen tedavide yapıtaşlarıdır.
Lökotrien reseptör antagonistleri hem rinitte hem de
astımda yararlı etkileri gösterilmiştir. Post-viral
vizingde kullanımıda dikkat çekicidir.
Çocuklarda uzun-etkili beta 2 agonistlerin etkinliği ve
güvenliği halen tartışmalıdır, erişkin astımda inhale
steroidler ile sinerjistik etkisi gösterilmişitir.
Tedavi



Virusa-yönelik tedaviler astımın önlenmesi ve
atakların tedavisinde önemli görünmektedir. Maalesef
antiviraller günümüzde ve yakın gelecekte kullanılır
görünmemekte.
Makrolid antibiotiklerin antibakteryel etkilerinin
yanısıra anti-inflamtuvar etkileri bilinmektedir.
Pediatrik astımda etkileri belli olmasada ketolide
telithromycinin akut atakta etkisi bu ajanlara ilgiyi
arttırmaktadır.
Tedavi



Klinik pratiğe geçmiş biyolojik tedavilerden anti-IgE
orta-ağır astımda ve AR birlikteliğinde semptomları
kontrol ettiği, hayat kalitesini arttırdığı ve atak
sayısını azalttığı gösterilmiştir.
Pediatrik hastalarda veriler azdır.
Çocuklarda less severe astımda kullanımlarıyla ağır
kronik forma gidişi önlemesi düşünülebilir.
Tedavi



İntranasal steroidlerin astım semptomlarına ve
egzersiz-induced astıma etkisi araştırılmaktadır.
İnhale steroidlerin vizingli hastalığın doğal gidişini
değiştirmediği söylense de bunu sağlayacak alternatif
tedaviler ileri araştırmaları gerektirmektedir.
İmmünoterapinin ARli çocuklarda erken kullanımı
astım gelişini önleyebileceği bilinmektedir.
Download

Solunum yolu allerjisinde (astma ve allerjik rinit) yeni görüşler: iPAC