KRONİK BÖBREK HASTALIĞINDA
MİNERAL VE KEMİK
BOZUKLUKLARI
16.01.2014
İnt.Dr.Sibel KOÇAK
Tanım
•
•
•
•
•
Kronik böbrek hastalığının (KBH) seyrinde mineral metabolizmasının bozuklukları
sıktır ve eğer tanınıp tedavi edilmezse şiddetli ve yıkıcı komplikasyonlara neden
olur.
serum kalsiyum,
fosfat
magnezyumun anormal konsantrasyonlarını,
paratiroid hormon (PTH) ve
vitamin D metabolizmasının bozukluklarını içerir.
• Bu anormallikler iskeleti etkilerler ve renal osteodistrofi olarak bilinen
kemik döngüsü, mineralizasyonu ve hacmindeki değişikliklerle karekterize
tabloya neden olur.
• Sistemik asidoz,
• Aliminyum retansiyonu ve
• ß2-mikroglobülinin kemik ve eklemlerde birikimi de diğer faktörlerdir.
•
Renal osteodistrofideki bu değişikliklerin oluşturduğu klinik tablolar:
•
Osteitis fibrosis cystica (osteoblast ve osteoklast sayısının ve döngüsünün artışı ve
kemik iliği fibrozisi),
•
Adinamik kemik hastalığı (düşük kemik döngüsü, normal mineralizasyon),
•
Osteomalasi (düşük kemik döngüsü, anormal mineralizasyon),
•
‘Mixed’ üremik osteodistrofidir. (yüksek kemik döngüsü, anormal mineralizasyon).
•
İskelet görünümleri ile birlikte diğer anormallikler (örneğin kronik asidoz, β 2mikroglobulin amiloidozis)
EPİDEMİYOLOJİ
Hemodiyaliz hastalarında adinamik kemik hastalığı ve osteitis fibroza eşit
sıklıkta görülür.
Periton diyaliz hastalarında adinamik kemik hastalığı daha ön plandadır.
Osteomalazi her iki gruptaki olguların yalnızca küçük bir kısmında
özellikle Hint-Asyalılar olmak üzere belli etnik gruplarda daha sık rastlanır.
PATOGENEZ
Renal kemik hastalığında
• PTH’nın aşırı sekresyonu sonucu yüksek döngülü lezyondan,
tam tersi PTH plazma seviyesinin normal ya da düşük olmasına kadar giden
geniş bir spektrum görülebilmektedir.
YÜKSEK DÖNGÜLÜ RENAL KEMİK HASTALIĞI
• Paratiroid bezlerinin hiperplazisi ve kanda artmış parathormon (PTH)
düzeyleri, KBH’nın erken evrelerinde görülür.
• KBH seyri sırasında kandaki serbest kalsiyum düzeyleri (PTH
sekresyonunun temel belirleyicisi) normalken birkaç metabolik bozukluk
da PTH sekresyonunun düzenlenmesini değiştirir.
•
•
•
•
•
Kalsiyum metabolizma bozuklukları
Fosfor metabolizma bozuklukları
Vitamin D metabolizması anormallikleri
Paratiroid bez fonksiyon anormallikleri
Parathormona isklete cevabı
Kalsiyum Metabolizmasının Anormallikleri
•
•
•
•
•
•
Hipokalsemi
1.25-dihidroksivitamin D yapımının bozulması,
PTH’nın kalsemik etkisine karşı iskelet sisteminde oluşan direnç,
Paratiroid bezde Vitamin D reseptörlerinde ve
Ca duyarlı reseptörlerin ekspresyonunda azalma ve
Fosfor atılımındaki azalmaya bağlı hiperfosfatemi yüksek döngülü kemik
hastalığının nedenidir.
Fosfor Metabolizmasının Anormallikleri
Fosfat retansiyonu, hiperparatiroidizme neden olur.
Kompensatuvar hiperparatiroidi ve dolaşan FGF-23’teki artışlar,
fosfatürinin artmasına neden olurlar.
• Günümüzdeki kanıtlar, FGF-23’ün de paratiroid bezini direk etkilediğini ve
PTH sekresyonu ve paratiroid büyümesi üzerine inhibe edici etkilere sahip
olduğunu göstermektedir.
• Fosfat retansiyonu hem direk olarak hem de FGF-23 düzeylerini arttırarak,
böbreklerde kalsitriol yapımının azalmasına neden olur.
• hiperfosfatemi kemikte PTH’nın etkilerine direnci başlatır.
Vitamin D metabolizmasının Anormallikleri
•
•
Kalsitriolün azalan düzeyleri hiperparatiroidi patogenezine katkı sağlar.
Kalsitriolün paratiroid hücrelerinin negatif bir büyüme düzenleyicisi
olduğu gösterilmiştir.
• Dolayısyla KBH’daki kalsitriol eksikliği paratiroid hücre
proliferasyonunu harekete geçirebilir.
• Kalsitriyol yapımının azalması ilerleyici olarak barsak kalsiyum
emiliminin azalmasına neden olabilir ve hiperparatiroidizme yol açar.
• Kalsitriyolün düşük düzeyleri PTH’nın kalsemik etkilerine iskelet
direncini içerir ki bu da hiperparatiroidizmin gelişimine katkı sağlayabilir.
Paratiroid bez anormallikleri
• Paratiroid bezi hiperplazisi (nodüler ya da diffüz)
• Vitamin D reseptör ekspresyonunda azalma
• Kalsiyum reseptör ekspresyonunda azalma
• Kalsiyumla düzenlenen PTH sekresyonunun set pointinin artması
Paratiroid Hormona İskelet Direnci
•
•
•
•
Kalsitriyol düzeyinde azalma
PTH reseptörünün downregülasyonu
Fosfat retansiyonu
Dolaşan PTH fragmanları (N-terminalinden kesilen parçalar)
DÜŞÜK DÖNGÜLÜ KEMİK HASTALIĞI
• Tedavi edilmeyen progresif renal yetmezliği olan hastalarda sekonder
hiperparatiroidi gelişmekteyken, düzenli diyalize giren hastaların küçük bir
bölümünde yüksek plazma PTH düzeyi saptanmaktadır.
• Kemik biopsi sonuçlarına göre hastaların çoğunluğunda kemik oluşumunda
ve döngüsünde azalmayla karakterize adinamik renal osteodistrofi
mevcuttur.
• Son dönem böbrek hastalığı olgularının %40’ından fazlasında adinamik
kemik hastalığı bulunabilir.
• Başlangıçta fosfat yüklenmesi ve PTH’ya artan iskelet direncine
karşılık uyuma dönük bir yanıtın aşırı baskılanmasıyla adinamik
kemik hastalığı gelişir.
• AKH, hem osteoklast ve hem de osteoblast aktivitelerini ortadan
kaldırılmasına ya da baskılanmasına neden olan uygun olmayan PTH
düzeyinin düşük olması sonucu meydana gelir ve bu kemik yapım
hızında bir azalmaya ve kemik kitlesinde düşüşe neden olur.
•
Hemodiyaliz hastalarının %40’ı, periton diyaliz hastalarının %50’den
fazlasının plazma PTH düzeyleri normale yakındır.
• Bu defektif kemik mineralizasyonu olmaksızın azalmış kemik oluşumu ve
kemik döngüsünü göstermektedir.
Günümüzde
•
•
•
•
•
diabet,
kortikosteroid,
ileri yaş adinamik kemik hastalığı için risk faktörleridir.
Periton diyaliz tedavisi
Adinamik kemik hastalığının uzun dönem sonuçları tam
aydınlatılamamıştır.
• Alüminyum
osteoblast çoğalmasını inhibe etmekte,
kollajen sentezini azaltmakta ve
PTH salınımını baskılamaktadır.
kemik mineralizasyonunu bozarak osteomalaziye neden olmaktadır.
Adinamik Kemik Hastalığının Tanısı
• Serum biyokimyası
• Kemik biyopsisi
• Kemik dansitesinin ölçümü ve radyoloji
• Serum biyokimyasında:
• PTH düzeyi (<100 pgr/ml)
• ALP (kemik spesifik ALP) (normal ya da düşük olması)
• Ca ve P düzeyleri
• Kemik biyopsisi, adinamik kemik hastalığının tanısında altın standart
yöntemdir.
• Biyopsi, kemik döngüsü (T), mineralizasyon (M) ve kemik volümüne
(V) [TMV] göre değerlendirilir.
• T↓
• M-N
• V↓
• Kemik dansite ölçümünün tanısal değeri yoktur.
• Radyolojik olarak ise adinamik kemik hastalığına spesifik bulgular yoktur.
• Kardiyovasküler alanda belirgin kalsifikasyonların bulunması fikir verici
olabilir.
Adinamik Kemik Hastalığının Tedavisi
• Tedavinin iki temel hedefi:
• PTH’nın aşırı baskılanmasından kaçınmak
• Uygun PTH düzeylerinin sağlanması
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Vitamin D dozunun uygun şekilde azaltılması ya da kesilmesi
Diyalizat kalsiyum düzeyinin düşürülmesi (1.25 mmol/L)
Kalsiyum içerikli fosfat bağlayıcılarının optimum kullanımı
Herhangi bir şekilde alüminyum alımı varsa kesilmesi
Ayrıca
Diyabetin optimum kontrolü
Periton diyalizinden hemodiyalize geçiş
Rekombinan PTH verilmesi
Kalsilitik tedavi
KLİNİK
1)kemik ağrısı: başlangıç sinsidir, ağır kaldırmak ve postür değiştirmekle
artmaktadır. Sırt, kalça ve bacak ağrısı sıktır. Ağrı özellikle aliminyum
toksisitesinde daha sıktır.
2)kas güçsüzlüğü:proksimal miyopati izlenmektedir. Fizyolojik
mekanizması tam açıklanamamıştır. Ampirik olarak kalsitriol
önerilmektedir.
3)iskelet sistemi deformiteleri: Aluminyum ilişkili kemik hastalığı olan
hastalarda lumbar skolyoz, kifoz ve toraks kafesinde distorsiyonlara
daha sık rastlanmaktadır.
Ağır osteitis fibroza lezyonları olan hastalarda Kosta deformiteleri ve
yalancı çomak parmak görülebilmektedir.
4)Kaşıntı, gözlerde kanlanma, cilt ve yumuşak doku kalsifikasyonları:
özellikle uzun dönem hemodiyaliz uygulanan hastalarda daha sıktır.
Kalsifikasyonlar periartiküler, visseral ve vasküler olabilmektedir.
Visseral kalsifikasyonlar genellikle akciğerler, kalp, iskelet kası ve
böbreklerde görülmektedir.
TANI
1)Direkt Kemik Grafileri
Kırıkları, deformiteleri değerlendirmek amacıyla yapılır.
2) Kemik Mineral Yoğunluk Ölçümü
Kemik kırık riskini göstermede normal popülasyondaki kadar yeterli
olamaması ve renal osteodistrofi tipini gösterememesi nedeniyle rutin
yapılması önerilmez.
Laboratuvar bulgularının (fosfor yüksekliği, PTH yüksekliği gibi) olduğu
hastalarda yapılması önerilmektedir.
3) Kemik Biyopsisi
Renal osteodistrofi tipini, özellikle de ‘Adinamik Kemik Hastalığını’
tanımada altın standarttır.
Kemik döngüsü, mineralizasyonu ve volümü değerlendirilebilir.
Tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde yol gösterici olabilmektedir.
BİYOKİMYASAL BULGULAR
• Tedavi almayan hastalarda kalsiyum düşüktür.
• Düzenli diyalize giren hastalarda sekonder hiperparatiroidizme
bağlı hiperkalsemi gelişir.
• Adinamik kemik hastalığında kemiklerin kalsiyum alımı
sınırlıdır ve bu kan kalsiyumunun yükselmesine neden olur.
• GFR %15’in altına düştüğünde hiperfosfatemi,
• İlerlemiş renal yetmezlikte renal Mg ekskresyonunda azalma
nedeniyle hipermagnezemi görülebilir.
• Serum alkalen fosfataz düzeyi osteoblastlarca salgılanarak
artar.
TEDAVİ
Tedavinin anahtar noktaları
• Tanımlanmış riskleri kısıtlanması,
• Serum kalsiyum ve fosfor düzeylerinin normal sınırlarda tutulması ve
• Vit D, kalsimimetik ajanlar ve fosfat bağlayıcı ajanların uygun
kullanılmasıdır.
•
•
•
•
İskelet dışı kalsifikasyonun önlenmesi
Aliminyum ve demir gibi toksik maddelerden kaçınılması,
• 1)Diyet:
• sağlıklı insanlarda alınması gereken fosfor 1,0-1,3g/gündür. Diyaliz
hastalarında ise 400-800mg/gün olmalıdır.
• Ancak hastaların buna uyumu düşük olduğundan GFR<%15 ise fosfor
bağlayıcı ajanlar da eklenmelidir.
• Diyet ile uyumlu olan hastaların kalsiyum alımları da azalmış olmaktadır.
• Günlük alınması gereken kalsiyum 1200mg olacak şekilde kalsiyum içeren
ajanlar eklenmelidir.
2) Fosfor bağlayıcılar:
• kalsiyum karbonat ve kalsiyum asetat
• Sevelamer hidroklorid, polilalilamin hidroklorid bağlı hidrojel
• Lanthanum karbonat
• Magnezyum karbonat
Kalsiyum karbonat ve kalsiyum asetat:
• İntestinal lümende fosfor emilimini azaltarak etki gösterirler.
• Geçmişte aliminyum preperatları kullanılmakta iken günümüzde toksisite
nedeniyle tercih edilmemektedir.
• Bu ajanlar etkinliklerinin artması için yemekle birlikte alınmalıdır.
Sevelamer hidroklorid, polilalilamin hidroklorid bağlı hidrojel:
• spesifik olarak fosfor bağlayıcı ajan olarak üretilmiştir.
• 5-6g/gün kullanıldığında serum fosforu 5,8-6,0mg/dl civarında tutabildiği
ve
• LDL düzeyini %30 azalttığı,HDL’yi artırdığı saptanmıştır.
Lanthanum karbonat:
• Klinikte kullanılan kalsiyum içermeyen diğer bir fosfor bağlayıcıdır.
• Uzun dönem diyaliz hastalarında çok etkili olduğu gösterilmiştir.
• Gİ lümende emilimi olmadığı düşünülse de 2 yıllık kullanımında kemikte
düşük düzeyde biriktiği gösterilmiştir.
• Ancak kemik minerilizasyonu ve hücre aktivitesi üzerine etkisi
gösterilmemiştir.
Magnezyum karbonat da magnezyumsuz diyalizat kullanıldığında etkin
fosfor bağlayıcı olarak kullanılmaktadır ancak diyare sık karşılaşılan yan
etkisidir.
3)D Vit sterolleri:
Tüm önlemlere rağmen diyalize giren hastalarda sekonder
hiperparatiroidi gelişmektedir.
Kalsitriol,
Parikalsitol ve
Dokserkalsiferol
Kalsitriol:
• 0,25mikrogram/gün şeklinde başlanır ve doz ayarlaması yapılarak devam
edilir.
• Tedavinin yan etkisi hiperkalsemidir.
• Düzenli hemodiyalize giren hastalarda çıkış seanslarında IV kalsitriol
tedavisi oral kalsitriol ihtiyacını azaltmaktadır.
• Periton diyalizi uygulayan hastalarda ise oral preperatlar tercih
edilmektedir.
4)Kalsimimetik ajanlar:
Cinecalcet hidroklorid:
• Paratiroid hücrelerinde hücre dışı kalsiyuma duyarlı reseptörlerin duyarlılık
eşiğini düşürerek PTH salgısını azaltırlar.
• Oral verildiğinde serum PTH’yı 1-2 saatte düşürdüğü gözlenmektedir.
• Klinikte hemodiyaliz ve periton diyalizi gören hastalarda cinecalcet
hidrokloridin serum kalsiyum ve fosforu artırmadan plazma PTH’yı
azalttığı gösterilmiştir
5) Paratiroidektomi endikasyonları:
1)yüksek plazma PTH ile birlikte persistan hiperkalsemi,
2)tedavilere cevap vermeyen dirençli kaşıntı
3)iskelet dışı kalsifikasyonlarda kötüleşme
4)diyet ve fosfor bağlayıcı ajan kullanımına rağmen hiperfosfatemi
5)ağır kemik ağrıları ve kırıkları
6)yüksek PTH düzeyinin biyokimyasal belirtileri
Ancak sarkoidoz, malignite, yüksek doz kalsiyum veya D Vit alımı gibi
diğer hiperkalsemi nedenleri dışlanmış olmalıdır.
Kaynaklar
• Nefroloji ve hipertansiyon tanı tedavi (lerma berns nissenson)
• Comprehensive Clinical Nephrology
•
(Chapter 81 sayfa 969-983)
•
Teşekkürler…
Download

kronik böbrek hastalığında mineral ve kemik bozuklukları